Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 2 (52) 2017

Back to issue

The place of beta-blockers in the treatment of arterial hypertension in 2017: is all so bad?

Authors: Радченко А.Д.
ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, г. Киев, Украина

Categories: Cardiology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Дана стаття є оглядом даних літератури щодо ефективності та безпечності застосування бета-адреноблокаторів у лікуванні артеріальної гіпертензії (АГ). Розглядаються питання впливу препаратів даної групи на частоту виникнення кардіоваскулярних ускладнень, на центральний артеріальний тиск та жорсткість артерій, на вуглеводний та ліпідний метаболізм, ураження органів-мішеней та якість життя пацієнтів з АГ. Роб­ляться висновки, що частота більшості побічних явищ бета-адреноблокаторів невисока в клінічних дослідженнях та дуже перебільшується практичними лікарями. У пацієнтів з АГ та наявністю показань лікування даними препаратами є більш корисним, ніж їх непризначення, у тому числі у хворих із цукровим діабетом, метаболічним синдромом, обструктивними захворюваннями легень, похилого віку. При існуванні високого ризику виникнення побічних явищ переваги мають бета-адреноблокатори з вазодилатуючими властивостями. Особливий наголос робиться на позитивних властивостях карведилолу.

Эта статья является обзором данных литературы об эффективности и безопасности применения бета-адреноблокаторов в лечении артериальной гипертензии (АГ). Рассматриваются вопросы влияния препаратов данной группы на частоту развития кардиоваскулярных событий, центральное артериальное давление и жесткость артерий, углеводный и липидный метаболизм, поражение органов-мишеней и на качество жизни пациентов с АГ. Делаются выводы, что частота большинства побочных эффектов бета-адреноблокаторов невысока в клинических исследованиях и сильно преувеличивается практическими врачами. У пациентов с АГ и наличием показаний лечение данными препаратами оказывается более полезным, чем их неназначение, в том числе у больных с сахарным диабетом, метаболическим синдромом, обструктивными заболеваниями легких, лиц пожилого возраста. При существующем высоком риске возникновения побочных явлений преимущество имеют бета-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами. Особый акцент делается на положительных свойствах карведилола.

This article is the review of the literature data about the effectiveness and safety of beta-blockers in arterial hypertension treatment. There were analyzed the influence of beta-blockers on cardiovascular events, central blood pressure and arterial stiffness, glucose and lipid metabolism, target organ damage and quality of life in patients with arterial hypertension. There was concluded that adverse effect rate of beta-blockers is not high in clinical trials and is exaggerated by general practitioners. In patients with arterial hypertension and indications, the beta-blocker treatment is more useful than no treatment, including in patients with diabetes mellitus, metabolic syndrome, the elderly, persons with chronic obstructive pulmonary diseases. If there is a high risk of adverse reactions, the beta-blockers with vasodilation are more benefit. Special stress was done on positive influence of carvedilol.


Keywords

артеріальна гіпертензія; антигіпертензивна терапія; бета-адреноблокатори; карведилол; огляд

артериальная гипертензия; антигипертензивная терапия; бета-адреноблокаторы; карведилол; обзор

arterial hypertension; antihypertensive therapy; beta-blockers; carvedilol; review

До недавнего времени назначение бета-адреноблокаторов (БАБ) пациентам с артериальной гипертензией (АГ) не вызывало никаких критических замечаний. Они входили в пятерку классов антигипертензивных препаратов (АГП), рекомендованных как препараты первой линии. С течением времени их, наряду с диуретиками, стали относить к так называемым старым, или традиционным, средствам, с которыми сравнивали так называемые новые АГП (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты кальция, блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) II) [1–4]. В 2011 году вышли британские рекомендации Национального института клинического совершенствования (NICE, 2011), в которых БАБ исключили из препаратов первого ряда для лечения АГ, что вызвало многочисленные дискуссии [5]. Согласно этим рекомендациям, лечение пациентов с АГ следует начинать или с иАПФ, или с антагонистов кальция, затем их комбинировать и добавлять диуретики, и только после этого могут назначаться БАБ. При этом приводится много аргументов против БАБ, использование которых не всегда является оправданным и мешает обычному практическому врачу правильно ориентироваться в выборе антигипертензивного лечения. В то же время в рекомендациях Украинской ассоциации кардиологов, Европейских рекомендациях 2013 г. БАБ оставлены как препараты первого ряда в лечении АГ [6].
Эта статья посвящена обзору и анализу данных об эффективности и неэффективности БАБ в лечении больных АГ, в том числе и с сопутствующей патологией. Основные положения этой статьи уже публиковались ранее [7]. Сейчас они дополнены новыми данными.

Показания к назначению бета-адреноблокаторов

В кардиологии основными показаниями к назначению БАБ являются: АГ, в том числе вторичная (ренопаренхиматозная, гипертиреоидизм, у беременных и др.), сердечная недостаточность (СН), ишемическая болезнь сердца (ИБС), аритмии (экстрасистолия, фибрилляция предсердий и др.), синдром удлиненного интервала QT [8–10]. Кроме того, возможно применение БАБ при вегетативных кризах, пролапсе митрального клапана, абстинентном синдроме, гипертрофической кардиомиопатии, мигрени, аневризме аорты, синдроме Марфана. 
Cогласно рекомендациям Европейского общества кардиологов/Европейского общества артериальной гипертензии (ESC/ESH) 2013 года, при АГ бета-блокаторы должны входить в схему лечения пациентов, которые уже перенесли следующие клинические события: инсульт, инфаркт миокарда (ИМ), стенокардия, сердечная недостаточность, аневризма аорты, фибрилляция предсердий, беременность (табл. 1). 
Появились также недавно и результаты исследований, в которых указывалось, что у женщин с раком молочной железы, принимавших БАБ, реже возникают метастазы, чем у женщин, не принимавших БАБ [11]. Так, в американском исследовании, включавшем 1400 женщин, прооперированных и прошедших курс химиотерапии по поводу рака молочной железы, 3-летняя выживаемость без раковых событий составила 87 % в группе принимавших БАБ (в основном атенолол или метопролол) по поводу сердечно-сосудистых проблем по сравнению с 77 % в группе не принимавших БАБ. При этом разница сохранялась и после стандартизации пациентов по возрасту, полу, наличию сахарного диабета. Подобные же результаты были получены и в британском исследовании. Авторы далеки от того, чтобы делать какие-то фундаментальные выводы, но дальнейшие исследования в этом направлении продолжаются, и, если положительное влияние БАБ подтвердится, это будет новый недорогой и безопасный путь повышения эффективности лечения рака молочной железы. Частичное подтверждение было получено в 2016 году, когда группа исследователей под руководством M.L. Halls обнаружила, что раковые клетки молочной железы на своей поверхности имеют много бета-адренорецепторов, которые активируются под воздействием стрессорных гормонов и приводят к запуску систем, ускоряющих метастазирование [12]. Поэтому возможно, что БАБ, блокируя эти рецепторы, могут уменьшать вероятность метастазирования.

Причины, ограничивающие использование бета-адреноблокаторов

Выделяют следующие причины, по которым врачи могут ограниченно использовать БАБ: 
— появились данные метаанализов, в которых демонстрируется, что БАБ хуже, чем другие АГП, снижают частоту возникновения сердечно-сосудистых осложнений;
— считается, что БАБ не снижают центральное артериальное давление (АД) и не влияют на жесткость артерий; 
— под влиянием БАБ нарушается липидный и углеводный обмен;
— БАБ не защищают органы-мишени;
— БАБ вызывают побочные явления, которые могут влиять на качество жизни пациентов с АГ. 
Рассмотрим все эти причины более подробно.
 
Бета-адреноблокаторы не влияют на частоту развития сердечно-сосудистых событий?
В 1998 году публикуется метаанализ F. Messerli с соавторами, в котором указывается, что БАБ неэффективны у пожилых пациентов в предупреждении кардиоваскулярных событий и положительное влияние на прогноз возможно лишь при сочетании с диуретиками [13]. Результаты этого метаанализа основывались в основном на данных исследования MRC (рис. 1) [14]. После этого метаанализа F. Messerli с соавторами опубликовали несколько статей и комментариев в поддержку своего заключения, что БАБ не должны назначаться по крайней мере пожилым пациентам [16–18]. А в 2009 году появляется очередной метаанализ [19], свидетельствующий об увеличении риска возникновения сахарного диабета на фоне терапии диуретиками и БАБ. Cогласно этому метаанализу, БАБ увеличивают риск сахарного диабета на 44 % по сравнению с плацебо и на 31 % — по сравнению с другими АГП, что подтвердило данные предшествовавшего ему метаанализа W. Elliott и P. Meyer, в котором авторы показали достоверное увеличение на 25 % риска сахарного диабета на фоне приема БАБ [20]. В этом же метаанализе F. Messerli была проведена оценка влияния БАБ на частоту возникновения кардиоваскулярных осложнений. Оказалось, что БАБ достоверно не влияли ни на общую смертность, ни на кардиоваскулярную смертность, ни на частоту развития инфаркта мио–карда, инсульта по сравнению как с плацебо, так и с другими АГП. Авторы сделали вывод, что БАБ отрицательно влияют на метаболизм и бесполезны в предупреждении кардиоваскулярных осложнений. 
В октябре 2012 г. в журнале Американской медицинской ассоциации S. Bangalore с соавторами публикуют результаты исследования Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH), в котором ставится под сомнение использование БАБ даже у пациентов с ИБС без сердечной недостаточности [21]. Данное исследование представляет собой реестр 44 708 пациентов, из которых 14 043 (31 %) имели в прошлом инфаркт миокарда, 12 012 (27 %) — документированную ИБС, но без инфаркта в анамнезе, и 18 653 (42 %) имели только факторы риска. Оказалось, что в частоте развития событий не было разницы между группами принимавших и не принимавших БАБ в подгруппах с ИБС, а у пациентов с наличием только факторов риска частота осложнений была даже выше на фоне БАБ. Исследователи заключили: возможно, не нужно длительно принимать БАБ после инфаркта миокарда и требуются дальнейшие исследования по выяснению длительности приема; вероятно, нет необходимости назначать БАБ пациентам с хронической ИБС без инфаркта в анамнезе, если они получили хорошее лечение инвазивно (аортокоронарное шунтирование или перкутанная транслюминальная ангиопластика). Для подтверждения или опровержения данного утверждения нужно проведение рандомизированного исследования, которого на настоящий момент нет.
В 2013 году появляется анализ группы экспертов по оценке влияния БАБ на частоту развития кардиоваскулярных событий у пациентов с фибрилляцией предсердий [22]. Согласно данному метаанализу, применение БАБ не ассоциировалось с лучшей выживаемостью пациентов с фибрилляцией предсердий и сердечной недостаточностью (рис. 2), а только пациентов с синусовым ритмом. Это вы–звало бурное обсуждение: как же тогда контролировать частоту сердечных сокращений (ЧСС) у данной группы пациентов?
В дальнейшем появилось объяснение этого феномена. Так, в своей статье Yu. Mareev и J. Cleland [23] приводят данные поданализа, в котором проведена оценка выживаемости пациентов с сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий в зависимости от ЧСС исходной и достигнутой на фоне лечения БАБ (рис. 3). Кроме того, они представляют анализ данных литературы. Оказалось, что лучшая выживаемость зарегистрирована у пациентов, у которых исходно ЧСС была выше 98 уд. в 1 мин, и у тех, у которых она во время лечения составляла 73–82 уд. в 1 мин. Исходная ЧСС выше 98 уд. в 1 мин и сниженная на фоне лечения (меньше 62 уд. в 1 мин) ассоциировалась с наихудшей выживаемостью. Авторы на основании этого анализа и данных литературы сделали выводы, что, возможно, замедление ЧСС на фоне БАБ у пациентов с фибрилляцией предсердий приводит к ухудшению функции левого желудочка и создает предпосылки для возникновения жизнеугрожающих брадиаритмий. Поэтому они советуют не снижать сильно ЧСС у пациентов с фибрилляцией предсердий, у которых большая ЧСС является компенсаторным механизмом для обеспечения минутного объема крови на фоне сниженного ударного объема и нарушенной из-за фибрилляции систолы предсердий. 
В 2016 году V. Parikh с соавторами вернулись к вопросу о необходимости назначения БАБ пациентам после ангиопластики, которые не имели других показаний к применению данной группы препаратов — сердечной недостаточности или стенокардии [24]. Согласно их данным, потребление БАБ такими пациентами не приводило к улучшению выживания, снижению частоты госпитализаций или частоты возникновения стенокардии, но сопровождалось ухудшением качества жизни, худшим контролем уровня холестерина и глюкозы крови.
Наряду с отрицательными публикуется ряд положительных метаанализов в поддержку БАБ. Так, в 2004 году J.M. Edelman с соавторами в своем открытом письме отмечают, что по сравнению с плацебо БАБ снижают риск развития инсульта на 34 % [25]. Иными словами, лучше лечить АГ БАБ, чем не лечить вообще [26]. 
Значительно уменьшилось количество высказываний против БАБ после публикации метаанализа BPLTT 2000 г. и крупнейшего метаанализа 2009 г. по сравнению различных АГП, включавшего 147 исследований и 958 000 пациентов [27, 28]. В последнем указывалось, что все классы одинаково снижают риск развития осложнений при одинаковом снижении АД [28]. БАБ имеют преимущества в предупреждении коронарных событий у пациентов с ИБС — снижение риска на 29 против 15 % на фоне других АГП. Положительный эффект БАБ был –ограничен несколькими годами после инфаркта миокарда: на 31 % снижался риск у лиц, недавно перенесших инфаркт, по сравнению с 13 % у лиц с ИБС, но без недавнего инфаркта (рис. 4). При исключении исследований, в которых изучали эффективность БАБ у пациентов с ИБС, оказалось, что снижение систолического/диастолического АД (САД/ДАД) на 10/5 мм рт.ст. на фоне всех АГП приводит к снижению риска коронарных событий на 22 % и инсульта — на 41 %, что было сопоставимо с расчетным ожидаемым уменьшением риска — 25 и 36 % соответственно для коронарных событий и инсульта — и свидетельствовало о важной роли снижения АД в предупреждении осложнений. При этом БАБ сохраняли достоверное влияние на снижение частоты развития инсульта (рис. 5). Антагонисты кальция оказались более эффективными в предупреждении инсульта и менее эффективными в предупреждении сердечной недостаточности [28].
Одними из основных выводов данного метаанализа были следующие:
— действительно, БАБ оказывают специфическое положительное влияние на пациентов с ИБС, недавно перенесших инфаркт миокарда;
— снижение относительного риска осложнений одинаково у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями и без, но абсолютный риск больше у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями;
— именно фактом снижения АД объясняется превентивный эффект АГП, за исключением специфического влияния БАБ при ИБС.
Таким образом, этот метаанализ подтвердил то, что от БАБ отказываться не надо, они обладают сердечно-сосудистым защитным действием и имеют дополнительные преимущества при назначении пациентам с ИБС после инфаркта миокарда.
Положительными для БАБ результатами закончились еще два недавних исследования, в которых подтвердилась эффективность БАБ в снижении общей смертности у пациентов как со сниженной, так и с сохраненной фракцией выброса [29, 30]. Так, в первом исследовании 5-летняя общая смертность достоверно снизилась при применении БАБ на 7 %, во втором — 4-летняя на 19 %.
Согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца 2015 года, БАБ остаются препаратами первой линии в лечении пациентов с ИБС и АГ. Они рекомендованы при любой форме ИБС [31]. 
В пятилетнем наблюдении больных после аортокоронарного шунтирования было показано, что у пациентов, которые не принимали БАБ или принимали их нерегулярно, общая сердечно-сосудистая смертность и частота всех событий увеличивалась соответственно в 1,74 и 1,5; 2,01 и 1,44; 1,22 и 1,25 раза [32].
В 2012 году был опубликован метаанализ экспертов Cochrane collaboration (табл. 2), согласно которому по сравнению с плацебо БАБ достоверно снижают на 20 % риск инсульта и на 12 % — сердечно-сосудистую заболеваемость [33]. При назначении атенолола или пропранолола достоверно увеличивается частота отмен из-за побочных реакций. Однако при этом по сравнению с диуретиками существенных достоверных различий не было, только у пациентов в возрасте старше 65 лет наблюдалась на 63 % большая частота коронарных событий, и при приеме неселективных БАБ в 2,28 раза выше была частота инсультов. По сравнению с антагонистами кальция при назначении БАБ достоверно были выше: на 7 % — общая смертность, на 24 % — частота инсульта и на 18 % — сердечно-сосудистая заболеваемость. В сравнении с блокаторами ренин-ангиотензиновой системы частота инсульта была на 30 % выше, а частота отмен — на 41 %. При этом по сравнению с блокаторами рецепторов ангиотензина II сердечно-сосудистая заболеваемость была на 16 % достоверно выше, а по сравнению с иАПФ она была недостоверно, но все же ниже на 19 %.
Авторы данного метаанализа сделали заключение, что БАБ обладают умеренным положительным эффектом в плане снижения частоты инсульта, но не общей смертности или коронарных событий, и по влиянию на некоторые события уступают антагонистам кальция и блокаторам ренин-ангиотензиновой системы. Очень мало данных об эффективности БАБ с вазодилатирующими свойствами, благодаря которым влияние на прогноз может отличаться от других БАБ. В дальнейшем нужны рандомизированные клинические исследования у пациентов с АГ (без ИБС) по оценке влияния БАБ на все конечные точки по сравнению с другими классами АГП, по сравнению БАБ между собой (с вазодилатирующим эффектом и без) и по оценке у пожилых и молодых. 
То, что еще рано списывать со счетов БАБ, подтвердил последний метаанализ 2015 г. (табл. 3) [34]. Хотя БАБ достоверно уступали в предупреждении инсульта (но не других событий) диуретикам, антагонистам кальция и сартанам, но они были достоверно эффективнее, чем плацебо. А это означает, что лучше лечить АГ БАБ, чем не лечить вообще.
Еще одним интересным аспектом споров о влиянии БАБ на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений стала теория о том, что, возможно, недостаточная эффективность характерна лишь для одного представителя этой группы — атенолола, который наиболее часто изучали в клинических исследованиях [35]. Так, В. Carlberg с соавторами провели метаанализ, который включал пациентов в возрасте 52–70 лет со средним сроком наблюдения 4,6 года [36]. При сравнении атенолола с плацебо (4 исследования, 6825 пациентов) не было различий по общей смертности (относительный риск 1,01, доверительный интервал 0,89–1,15), кардиоваскулярной смертности (относительный риск 0,99, доверительный интервал 0,83–1,18), инфаркту мио–карда (относительный риск 0,99, доверительный интервал 0,83–1,19) и инсульту (относительный риск 0,85, доверительный интервал 0,72–1,01). При сравнении с другой антигипертензивной терапией (АГТ) (5 исследований, 17 671 пациент), несмотря на эквивалентное снижение АД, лечение атенололом ассоциировалось с более высокой общей смертностью (относительный риск 1,13, доверительный интервал 1,02–1,25), кардиоваскулярной смертностью (относительный риск 1,16, доверительный интервал 1,00–1,34) и большей частотой инсульта (относительный риск 1,30, доверительный интервал 1,12–1,50). В дальнейшем L. Lindholm с соавторами провели более обширный метаанализ, включавший данные обследования 105 951 пациента [37]. В целом БАБ уступали другим АГП в предупреждении инсульта (относительный риск 1,16, доверительный интервал 1,04–1,30), но результаты были различными для атенолола и других БАБ. При приеме атенолола отмечалась достоверно, по сравнению с другими АГП, большая общая смертность и частота развития инсульта, а при использовании других БАБ достоверных различий с другими АГП не было. Иными словами, если БАБ не является атенололом, то разницы в его превентивном действии по сравнению с другими классами АГП нет. 
Суммируя вышесказанное о влиянии БАБ на частоту возникновения сердечно-сосудистых осложнений, следует отметить, что большинство рассуждений об отрицательном эффекте БАБ основывается на данных метаанализов или ретроспективных исследований. В большинстве прямых сравнительных исследований БАБ не уступали по влиянию на частоту осложнений другим АГП, за исключением исследований LIFE и ASCOT, в которых лечение на основе атенолола (в виде монотерапии или в комбинации с диуретиком) уступало по влиянию на частоту развития кардиоваскулярных событий препаратам сравнения. При этом наряду с отрицательным метаболическим эффектом при одинаковом снижении офисного АД отмечалось меньшее влияние атенолола на пульсовое и центральное АД, т.е. в основе разницы лежал все тот же гемодинамический фактор: если препараты меньше снижают АД (не имеет значения какое — офисное, центральное, пульсовое, среднесуточное), то при их применении будет отмечаться меньшее влияние на прогноз. Поэтому, вероятнее всего, нужно не отказываться от БАБ, а более широко использовать дополнительные критерии оценки антигипертензивного эффекта — контроль центрального, среднесуточного АД и снижение его вариабельности. И если этот эффект недостаточен, искать пути его усиления. Кроме того, как будет показано ниже, существуют БАБ с дополнительным вазодилатирующим эффектом, которые отличаются от атенолола по влиянию на центральное АД и по метаболическим эффектам. Если же у пациента АГ сочетается с ИБС, сердечной недостаточностью, систолической дисфункцией, нарушениями ритма, то нет ни единого метаанализа или исследования, которые бы показали, что БАБ назначать в этой ситуации не следует.
 
Бета-адреноблокаторы не влияют на центральное артериальное давление и жесткость артерий?
В последнее время появилось много исследований и рассуждений о существовании разницы между АД на плечевой артерии и в аорте. В популяционном исследовании STRONG было показано, что именно центральное АД имеет большее прогностическое значение: увеличение центрального пульсового АД на 10 мм рт.ст. приводит к достоверному повышению риска осложнений на 23 %, в то время как увеличение пульсового АД на плечевой артерии на те же 10 мм рт.ст. недостоверно ассоциируется с увеличением осложнений на 12 % [38]. В исследовании ASCOT было продемонстрировано, что разные препараты при одинаковом снижении АД на плечевой артерии по-разному снижают центральное АД [39]. Рассмотрим подробнее, почему это так.
На рис. 6 представлена схема распространения пульсовой волны от сердца на периферию и обратно. Когда сердце выбрасывает кровь в аорту, она растягивается, появляется прямая пульсовая волна, которая распространяется по направлению от сердца (на рис. 6 она представляет график изменения АД в виде черной пунктирной линии). В определенном месте (место изгиба артерий, сужения, спазма, артериолы) эта пульсовая волна отражается и начинает идти в обратном направлении. Появляется так называемая отраженная пульсовая волна (серая пунктирная линия). В каком бы месте мы ни стали регистрировать изменение АД, оно бы представляло собой суммацию АД прямой и отраженной пульсовой волны (сплошная черная линия). Встреча пульсовых волн может происходить в диастолу (левая сторона рис. 6) или в систолу (правая сторона). Если говорить об аорте, то в норме у молодых лиц пульсовые волны встречаются в диастолу и САД определяется лишь сердечным выбросом. За счет вклада отраженной пульсовой волны увеличивается ДАД, что способствует поддержанию коронарного кровотока. Однако бывают ситуации, когда пульсовые волны встречаются в систолу. Это возможно при более проксимальном отражении пульсовой волны, увеличении скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) и удлинении систолы. При этом происходит суммация пульсовых волн в систолу и систолическое давление повышается на величину, которую вносит отраженная пульсовая волна и которая носит название «давление прироста» (рис. 6). Кроме того, на сердце будет приходиться дополнительная нагрузка вследствие такого повышения уровня САД. Если давление прироста соотнести с пульсовым АД и выразить в процентах, то этот показатель будет носить название «индекс прироста» (рис. 7). Диастолическое АД при этом снижается. Чем дальше от сердца расположена точка регистрации, тем раньше встречаются пульсовые волны и тем выше САД и ниже ДАД. Поэтому на плечевой артерии, в отличие от аорты, САД и пульсовое АД выше, а ДАД ниже. Центральное (аортальное) САД (цСАД) может отличаться от САД, которое было измерено на плечевой артерии, на величину от 1 до 33 мм рт.ст. [40, 41]. При этом из-за суммации (в литературе она имеет название амплификации) у молодых и высоких людей уровень периферического САД может быть выше нормы, тогда как центральное САД может быть нормальным [42]. 
Это может привести к гипердиагностике АГ и повлиять на выбор профессии или дальнейшую карьеру молодых людей. У людей преклонного возраста, наоборот, степень снижения АД на плечевой артерии под влиянием терапии может не совпадать со снижением центрального АД. При одинаковом достигнутом уровне АД на плечевой артерии цСАД может значительно отличаться, что приводит к недооценке кардиоваскулярного риска при сохранении цСАД высоким. Cкорость распространения пульсовой волны в основном связана со структурой стенок артерий и средним АД (давление растягивания).
Как видно из рис. 7, индекс прироста зависит от трех факторов: интенсивности (амплитуды) отраженной волны, времени отражения пульсовой волны, длительности изгнания крови из желудочков. Амплитуда отраженной волны связана с тонусом периферических артерий: чем он больше, тем амплитуда выше. Поэтому препараты, которые вызывают периферический спазм артерий, способствуют увеличению амплитуды отраженной волны и увеличивают давление прироста. Время отражения пульсовой волны зависит, с одной стороны, от СРПВ, с другой — от места отражения. СРПВ зависит от среднего АД и от свойств стенки артерий. Чем выше АД, тем меньше способность стенок к растягиванию, тем выше СРПВ. Чем жестче сосудистая стенка, тем СРПВ выше. Поэтому у пожилых людей и лиц с заболеваниями, которые приводят к изменению свойств сосудистой стенки (сахарный диабет, атеросклероз, АГ, почечная недостаточность и др.), как правило, индекс прироста высокий и центральное САД выше. Кроме того, как указывалось выше, время отражения зависит от места отражения — чем оно ближе к сердцу, тем быстрее встречаются пульсовые волны. Место отражения может также изменяться при наличии периферического спазма. БАБ с вазодилатирующим эффектом, наоборот, смещают точку отражения дистальнее, тем самым увеличивая время отражения, и пульсовые волны встречаются позже, индекс прироста уменьшается.
Важным фактором, который играет роль в увеличении индекса прироста, является длительность изгнания крови из желудочков. При удлинении систолы, даже при малоизмененных свойствах артерий, пульсовые волны успевают встретиться раньше (в систолу), что приводит к увеличению центрального АД. Систола может удлиняться под влиянием препаратов, которые замедляют ЧСС. Это и стало одним из главных объяснений, почему БАБ меньше снижают цСАД. Уменьшение ЧСС, согласно исследованию ASCOT, на 10 уд/мин обеспечивает повышение цСАД на 3 мм рт.ст. и АIх на 2,5 % [39, 43]. 
Таким образом, причинами негативного влияния БАБ на центральное АД являются: уменьшение ЧСС, которое приводит к удлинению систолы, а отраженная пульсовая волна возвращается в систолу, суммируется с прямой волной и увеличивает цСАД; периферический вазоспазм и смещение точки отражения пульсовой волны более проксимально, что способствует более раннему возвращению пульсовой волны, и, кроме того, повышение резистивности сосудов увеличивает амплитуду отраженной пульсовой волны. При этом необходимо учитывать и то, что, согласно закону Пуазеля, АД определяется как:
 
АД = сердечный выброс × периферическое сопротивление,
 
где сердечный выброс = ударный объем × ЧСС. 
Когда ЧСС снижается под влиянием терапии, среднее АД поддерживается за счет увеличения ударного объема. Этот феномен часто наблюдается у пациентов с полной атриовентрикулярной блокадой. У более молодых пациентов с эластичными емкостными сосудами повышение ударного объема не вызывает существенного увеличения АД, ведь емкостные сосуды (аорта) способны значительно растягиваться, и, кроме того, периферические сосуды дилатируются, уменьшая сопротивление и снижая АД. У людей старшего возраста и страдающих от АГ или атеросклероза уменьшение ЧСС также приводит к увеличению ударного объема, но оно не компенсируется растягиванием емкостных сосудов (из-за возрастных и патологических изменений в стенках), что приводит к увеличению центрального САД и пульсового АД. Подтверждением отрицательного влияния БАБ на давление прироста являются результаты метаанализа Н. Charlotte с соавторами, в котором продемонстрировано, что БАБ — единственный класс АГП, использование которых ассоциируется с увеличением индекса прироста по сравнению с плацебо [44].
То, что именно замедление ЧСС играет ведущую роль в недостаточном снижении центрального АД на фоне терапии БАБ, было показано в исследовании ASCOT, в котором четко были продемонстрированы связь между ЧСС и центральным АД и исчезновение разницы по уровню центрального АД между группами лечения на основе атенолола и амлодипина и после стандартизации по ЧСС: 125,5 (124,7–126,3) и 121,2 (120,5–121,9) мм рт.ст. (P < 0,001) соответственно при использовании атенолола и амлодипина до стандартизации и 123,9 (123,1–124,6) и 122,8 (122,1–123,6) мм рт.ст. (Р = НД) после стандартизации [39]. 
В недавних проспективных рандомизированных исследованиях у пациентов с ИБС были получены результаты, которые не показали пользы от применения ивабрадина — препарата, который селективно замедляет ЧСС, несмотря на существующую четкую связь между ЧСС и смертностью при ИБС [45, 46]. Одним из объяснений этих результатов стали данные изучения изменения центрального АД на фоне ивабрадина [47]. Оказалось, что при приеме ивабрадина наблюдалось увеличение центрального систолического АД в среднем на 11 мм рт.ст., которое коррелировало со снижением ЧСС. Авторы заключили, что, возможно, положительное влияние ивабрадина (повышение ударного объема) нивелируется его свойством увеличивать центральное АД у пациентов с ИБС. 
Существуют данные, что не все препараты, замедляющие ЧСС, негативно влияют на индекс прироста. Так, в исследовании Y. Matsui и соавторов под влиянием лечения комбинацией олмесартана с азелнидипином наблюдалось более выраженное снижение центрального САД при большем снижении ЧСС сравнительно с комбинацией олмесартана и гидрохлортиазида [48]. Авторы объясняли это более выраженным положительным влиянием первой комбинации на периферическое сопротивление и СРПВ. То есть, возможно, существуют дополнительные положительные эффекты антигипертензивных препаратов (влияние на эластические свойства емкостных сосудов и функцию эндотелия, уменьшение периферического вазоспазма), которые нивелируют эффект уменьшения ЧСС. 
Такие дополнительные положительные эффекты могут иметь БАБ с вазодилатирующими свойствами. Некоторые исследования свидетельствуют о том, что небиволол и карведилол более эффективны в снижении центрального САД, чем представители данной группы, но без таких свойств [49]. Так, в исследовании СОМЕТ карведилол способствовал снижению центрального АД в среднем на 8,82 мм рт.ст., в то время как метопролола тартрат его увеличивал на 15,37 мм рт.ст. у больных с сердечной недостаточностью. При изучении атенола, небиволола или карведилола и блокаторов рецепторов ангиотензина II было установлено положительное влияние сартанов и БАБ с вазодилатирующими свойствами, но не атенолола, на индекс прироста и центральное АД [50]. При этом отмечалось достоверно меньшее влияние БАБ с вазодилатирующими свойствами на ЧСС по сравнению с атенололом. Такие же данные о положительном влиянии карведилола (рис. 8) были получены и в исследовании К. Niren с соавторами, в котором атенолол увеличивал индекс прироста, а карведилол его снижал достоверно [51]. При этом после стандартизации к ЧСС 75 уд. в 1 мин оказалось, что карведилол достоверно превосходил атенолол в уменьшении индекса прироста, но и атенолол не увеличивал его величину. Авторы в своей статье указывали, что снижение ЧСС на каждые 10 уд. в 1 мин от 75 приводит к увеличению индекса прироста на 3,2 %. Поэтому чем меньше замедление ЧСС, тем больше снижается центральное АД, и наоборот. Недостаточно изученным остается вопрос о влиянии комбинации БАБ с вазодилатирующими АГП, например антагонистами кальция. Возможно, эта комбинация, так же как и БАБ с вазодилатирующими свойствами, будет в большей степени способствовать снижению центрального АД.
Очень часто центральное давление путают с понятием жесткости артерий, что не совсем правильно. Золотым стандартом для оценки степени жесткости артерий является определение СРПВ. Центральное АД может зависеть от СРПВ: при большей СРПВ пульсовая волна возвращается с периферии к сердцу скорее, в систолу, что обусловливает увеличение цСАД и нагрузки на сердце. Поэтому уменьшение СРПВ должно ассоциироваться с уменьшением цСАД. Согласно данным последнего метаанализа, все АГП практически одинаково снижают СРПВ при длительном эффективном лечении [52]. БАБ по степени уменьшения СПРВ достоверно не уступают ни антагонистам кальция, ни диуретикам, ни ингибиторам АПФ. Поэтому если БАБ значительно снижает АД (достигается целевой уровень), то они положительно влияют и на жесткость артерий.
Таким образом, БАБ с вазодилатирующими свойствами оказывают более благоприятное воздействие на давление прироста и в большей мере уменьшают центральное АД, чем БАБ, не обладающие данными свойствами. Данный эффект связан прежде всего с меньшим снижением ЧСС, со снижением периферического сопротивления и СРПВ. Все БАБ при эффективном уменьшении АД улучшают эластические свойства артерий.
 
БАБ нарушают липидный и углеводный обмен?
О негативном метаболическом действии БАБ врачей учат еще на лекциях по фармакологии в медицинском институте. С тех времен обычно остается в памяти, что БАБ нельзя назначать пациентам с сахарным диабетом, и это в дальнейшем отражается и на практической деятельности врачей. Рассмотрим, так ли это. Основные механизмы влияния БАБ на метаболизм глюкозы и липидов представлены в табл. 4 [53, 54]. 
Наиболее часто негативное влияние БАБ опосредуется их гемодинамическими эффектами. В норме скелетные мышцы являются основными потребителями глюкозы, и если нарушено их кровоснабжение (а это возможно, если БАБ вызывает периферический вазоспазм), то они глюкозу не усваивают и уровень ее в крови повышается. Кроме того, обычно инсулин вызывает вазодилатацию и увеличивает кровоток в скелетных мышцах, что тесно сопряжено с утилизацией глюкозы. При сахарном диабете эндотелийзависимая инсулинопосредованная вазодилатация нарушена, и это считается основной причиной снижения индуцированного инсулином захвата глюкозы в периферических тканях. В норме острая стимуляция симпатической нервной системы снижает стимулированный инсулином захват глюкозы в мышцах посредством вазоконстрикции и снижения кровотока. Этот эффект опосредован альфа-1-адренорецепторами. Лечение типичными неселективными БАБ может вызывать вазоконстрикцию и снижение кровотока, что приводит к уменьшению индуцированного инсулином захвата глюкозы, другими словами — к инсулинорезистентности. Исключение составляют БАБ, блокирующие дополнительно альфа-1-адренорецепторы (карведилол, лабеталол) или стимулирующие высвобождение оксида азота (небиволол) и, таким образом, вызывающие периферическую вазодилатацию. Стимуляция бета-2-рецепторов вызывает вазодилатацию. Если заблокировать при неселективной бета-блокаде бета-2-адренорецепторы, то предотвращается бета-2-стимулированное увеличение кровотока. Назначение селективных БАБ в обычных дозах мало влияет на этот процесс. Кроме того, лечение БАБ может также влиять на секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. БАБ способны подавлять первую фазу секреции инсулина, возможно, посредством угнетения бета-2-–опосредованного высвобождения инсулина.
Чувствительность к инсулину при использовании бета-1-селективных адреноблокаторов ухудшается в меньшей степени, чем под влиянием неселективных бета-блокаторов. Если же БАБ обладают еще и вазодилатирующими свойствами, то они, как правило, в умеренных дозах не ухудшают чувствительность тканей к инсулину, т.к. периферический кровоток не страдает. Так, согласно исследованию GEMINI, индекс НОМА достоверно снижался на фоне приема карведилола (т.е. увеличивалась чувствительность тканей к инсулину), в то время как при использовании метопролола достоверных изменений индекса НОМА не было отмечено [55]. Аналогичные изменения происходили и с уровнем гликозилированного гемоглобина. При сравнении четырех БАБ — атенолола, карведилола, бисопролола и небиволола в исследовании, проведенном в отделе симптоматических гипертензий ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» НАМНУ, у пациентов с метаболическим синдромом и инсулинрезистентностью (индекс НОМА > 3) не имело значения, какой БАБ применялся, кроме атенолола [56]. При лечении с использованием всех БАБ происходило достоверное снижение индекса НОМА. У пациентов же с клиническими проявлениями метаболического синдрома, но без инсулинрезистентности (индекс НОМА < 3), ни карведилол, ни бисопролол достоверно не изменяли величину индекса НОМА, а атенолол ее достоверно увеличивал. В исследовании В. Kveiborg с соавторами было показано, что карведилол не уменьшал сосудистую чувствительность к инсулину, в то время как метопролол ухудшал [57].
Увеличение массы тела — еще один предполагаемый механизм снижения чувствительности к инсулину под влиянием БАБ. Увеличение веса пациентов, принимающих БАБ, отмечено во многих исследованиях. Объясняется это снижением уровня метаболизма, изменением процессов обеспечения температурного баланса и потребления кислорода тканями организма, снижением термического эффекта пищи, ингибированием липолиза. Однако для БАБ с вазодилатирующими свойствами характерно менее выраженное влияние на вес. Так, в вышеупомянутом исследовании GEMINI прием карведилола не ассоциировался с достоверным увеличением веса в отличие от приема метопролола тартрата (рис. 9) [55]. Не отмечено такого значимого эффекта и у небиволола и лабеталола.
При инсулинзависимом сахарном диабете БАБ могут маскировать некоторые адренергические симптомы гипогликемии (тремор, тахикардия) при сохранении сильного потоотделения. Выход из гипогликемического состояния у больных, получающих БАБ, также затруднен. Это связано с тем, что основные механизмы повышения сахара в крови в ответ на гипогликемию (секреция глюкагона, гликогенолиз и глюконеогенез) заблокированы. Поэтому у инсулинзависимых пациентов высокоселективная бета-1-адреноблокада наиболее предпочтительна. При сахарном диабете 2-го типа проблема гипогликемии и бета-адреноблокады минимальна, особенно при использовании метформина или глитазонов.
Аналогично влиянию на метаболизм глюкозы, обмен липидов также в большей мере нарушается при использовании неселективных БАБ, а БАБ с вазодилатирующими свойствами или не влияют на липидный спектр, или даже оказывают положительное воздействие. Так, в исследовании U. Hauf-Zachariou с соавторами карведилол был столь же эффективен в снижении уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и повышении уровня холестерина липопротеидов высокой плотности, как и каптоприл [58]. В исследовании Г.В. Дзяка и А.А. Ханюкова не было обнаружено негативного влияния карведилола на обмен глюкозы и липидов у больных с сердечной недостаточностью [59].
Следует отметить, что в ряде рандомизированных исследований (LIFE, ASCOT, INVEST) было обнаружено, что атенолол по сравнению с другими препаратами все же увеличивал риск развития сахарного диабета. При этом в большинстве случаев БАБ использовались в комбинации с диуретиками. Сахарный диабет на фоне диуретиков в настоящее время является предметом споров: одни говорят, что это не истинный диабет, а повышение глюкозы является побочным явлением, которое проходит после прекращения назначения диуретиков, и прогноз у таких пациентов благоприятный [60, 61]; другие говорят, что риск развития осложнений у этих пациентов такой же, как и у лиц с истинным сахарным диабетом [62]. Однако, согласно современным рекомендациям, считается, что лицам с предрасположенностью к сахарному диабету (чаще — с клиническими проявлениями метаболического синдрома) не рекомендуют принимать БАБ, особенно в комбинации с диуретиками. Эти данные не относятся к БАБ с вазодилатирующими свойствами. Их негативное влияние не доказано. 
У больных с уже возникшим ранее сахарным диабетом в большинстве рандомизированных долго–срочных исследований БАБ были столь же эффективны в предупреждении кардиоваскулярных событий, как и препараты сравнения. Так, в наблюдениях UKPDS и САРР атенолол при достоверном и значимом снижении АД приводил к такому же снижению частоты конечных точек, как и каптоприл, а по влиянию на частоту возникновения инсульта имел даже небольшие преимущества [2, 63]. У пациентов с сердечной недостаточностью, по данным метаанализа S.J. Haas с соавторами, назначение БАБ приводило к достоверному снижению общей смертности на 28 % у пациентов без сахарного диабета и на 16 % — с сахарным диабетом [64]. Согласно рекомендациям диабетических ассоциаций, при наличии показаний (перенесенный инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмии) применение БАБ возможно у пациентов с сахарным диабетом [65]. Предпочтение следует отдавать БАБ с доказательной базой эффективности, а именно метопролола сукцинату, бисопрололу, карведилолу, небивололу.
После инфаркта миокарда назначение БАБ было более эффективно у пациентов с сахарным диабетом как в снижении смертности в острый период, так и при длительном наблюдении (табл. 5).
Таким образом, данные о негативном влиянии БАБ на обмен глюкозы и липидов сильно преувеличены. У пациентов с сахарным диабетом данный класс АГП назначать можно, если есть необходимость. При повышенном риске развития сахарного диабета следует избегать назначения неселективных БАБ и их комбинации с диуретиками. В случае необходимости предпочтительным является назначение БАБ с вазодилатирующими свойствами.
 
БАБ не оказывают положительного влияния на поражение органов-мишеней?
В большинстве сообщений о возникновении или регрессе поражения органов-мишеней при АГ БАБ, как правило, относят к препаратам с наименьшей эффективностью. Почти во всех метаанализах, посвященных гипертрофии левого желудочка [66, 67], лечение на основе БАБ уступало по степени регресса другим классам АГП. Так, в метаанализе А. Klingbeil с соавторами сообщается, что антагонисты рецепторов ангиотензина II в среднем приводят к регрессу гипертрофии левого желудочка на 13 %, антагонисты кальция — на 11 %, ингибиторы АПФ — на 10 %, диуретики — на 8 % и БАБ — на 6 % [67]. Но при этом не учитывали, какие БАБ назначались. Известно, что БАБ с вазодилатирующими свойствами в большей степени снижают индекс массы миокарда левого желудочка, чем БАБ без таких свойств. Как видно из рис. 10, карведилол в исследовании М. Verza с соавторами был в такой же степени эффективен, как и антагонисты кальция у пожилых пациентов [68]. Существуют также данные, что карведилол обладает способностью увеличивать коронарный кровоток [69–71].
У пациентов с диабетической нефропатией или почечной недостаточностью, по аналогии с гипертрофией левого желудочка, препаратами первого ряда считаются блокаторы ренин-ангиотензиновой системы — или сартаны, или ингибиторы АПФ. Однако если у пациента наблюдается недиабетическое поражение почек и нет признаков почечной недостаточности или пациент перенес трансплантацию почек, то, согласно рекомендациям Европейского общества гипертензии 2003 г., могут назначаться любые АГП, в том числе БАБ [72]. БАБ способны блокировать секрецию ренина, которая, как правило, повышена у пациентов с поражением почек [73].
Согласно данным метаанализа [74], БАБ уступали ингибиторам АПФ в снижении протеинурии, но, по данным другого метаанализа [75], были идентичны ингибиторам АПФ в замедлении снижения скорости клубочковой фильтрации. Некоторые исследователи считают, что ингибиторы АПФ способны уменьшать альбуминурию за счет влияния на внутриклубочковую мембрану, но они могут не влиять на скорость клубочковой фильтрации [76]. В исследовании S. Rudberg c соавторами метопролол имел одинаковые с эналаприлом нефропротективные свойства, определяемые гистологически (утолщение мембраны, матриксный объем, гистологический диабетический гломерулярный индекс) [77]. Существует немного методологически правильно построенных длительных исследований, в которых бы сравнивали влияние БАБ и ингибиторов АПФ на скорость клубочковой фильтрации при диабетической нефропатии. В исследовании S. Bjorck с соавторами в группе эналаприла скорость снижения клубочковой фильтрации была 2 мл/мин/год, а в группе метопролола — 6 мл/мин/год [78]. Но в группе ингибитора АПФ был лучше контроль АД, и пациенты с повышенным уровнем креатинина исключались из исследования. В наблюдении L. Elving с соавторами каптоприл и атенолол одинаково снижали уровень АД, и скорость снижения клубочковой фильтрации была тоже одинаковой — 5 мл/мин/год при приеме каптоприла, 4 мл/мин/год — атенолола [79]. В исследовании P. Sawicki рамиприл приводил к увеличению скорости клубочковой фильтрации на 1 мл/мин/год, а метопролол не изменял ее вообще при одинаковом контроле АД, что можно расценивать как положительный эффект [80]. В исследовании R. Agarwal с соавторами атенолол превосходил лизиноприл в положительном влиянии на частоту кардиоваскулярных событий у пациентов на гемодиализе с гипертрофией левого желудочка [81].
В одном из последних метаанализов, включавшем 8 исследований и 5972 пациента, было показано, что терапия БАБ снижает общую смертность у пациентов с хроническим поражением почек и систолической дисфункцией левого желудочка [82], что поддерживает мнение экспертов о необходимости применения данной группы препаратов при заболеваниях почек [83]. В небольших исследованиях было показано благоприятное воздействие карведилола на почечную гемодинамику, проявляющееся в снижении периферического сопротивления у пациентов с сердечной недостаточностью, несмотря на системное снижение АД [84], и у больных с АГ [85]. Карведилол значительно лучше влиял на скорость клубочковой фильтрации и клинические исходы, чем метопролол, у пациентов с сердечной недостаточностью и нарушением функции почек [86]. Карведилол при сравнении с другими БАБ увеличивал почечный кровоток и снижал микроальбуминурию [87–90]. В исследовании GEMINI у меньшего количества пациентов, получавших карведилол, в отличие от принимавших метопролола тартрат наблюдалось прогрессирование от нормо- до микроальбуминурии — 6,4 против 10,3 % соответственно [55].
Cуществует также точка зрения, что карведилол способен расширять эфферентную артериолу, что объясняет его более выраженный нефропротективный эффект, чем у других БАБ. Но эта точка зрения пока не подтверждена [91]. 
Одним из показателей, характеризующих поражение сосудов как органа-мишени, наряду со скоростью распространения пульсовой волны, является увеличение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий. Данная величина является маркером как атеросклеротического, так и гипертензивного поражения. С возрастом происходит утолщение внутренней и средней оболочек. Этот процесс значительно ускоряется при АГ и может замедляться или даже регрессировать под влиянием АГП. В исследовании ELSA было показано, что атенолол уступал лацидипину в уменьшении величины ТИМ [92]. Аналогично в исследовании LIFE атенолол уменьшал ТИМ на 1,7 %, а лозартан — на 7,9 % (Р < 0,05) [93]. В последнем метаанализе ингибиторы АПФ, сартаны и особенно антагонисты кальция имели преимущества перед БАБ и диуретиками по влиянию на данный показатель [94]. 
Следует отметить, что, с одной стороны, в исследовании ELSA уменьшение величины ТИМ не ассоциировалось с улучшением прогноза, и это не было доказано ни в одном из исследований. Поэтому то, что атенолол слабо влияет на величину ТИМ, еще не значит, что он плохой. Главное, что он не увеличивает этот показатель. С другой стороны, существуют БАБ с вазодилатирующими свойствами, в небольших исследованиях показано их положительное влияние на ТИМ. Так, известно, что величина ТИМ ассоциирована с изменениями утреннего АД. В рандомизированном исследовании, включавшем 128 пациентов с АГ, лечение карведилолом на протяжении 12 месяцев приводило к значительному снижению утреннего увеличения АД [95]. Регресс ТИМ наблюдался у 49 % пациентов, получавших карведилол, и только у 18 %, леченных метопрололом (Р = 0,01). Кроме того, матриксная металлопротеиназа, играющая роль в сосудистом повреждении и прогрессировании атеросклероза, может блокироваться карведилолом как препаратом с антиоксидантными и противовоспалительными свойствами [96]. Считается также, что, возможно, благодаря антиоксидантному и противовоспалительному действию карведилол способен влиять на апоптоз гладкомышечных клеток и стабилизировать атеросклеротические бляшки [97]. Существуют указания, что карведилол снижает активность туморнекротического фактора альфа, который принимает участие в атерогенезе. 
Таким образом, благодаря своему гемодинамическому действию БАБ оказывают также благоприятное влияние при поражении органов-мишеней. БАБ с вазодилатирующими свойствами имеют дополнительное положительное воздействие на органы-мишени, ставящее их в один ряд с ингибиторами АПФ и антагонистами кальция.
 
БАБ вызывают побочные явления, которые могут влиять на качество жизни пациентов с АГ? 
На практике очень мало пациентов с АГ или ИБС при отсутствии у них абсолютных противопоказаний (бронхиальная астма, АВ-блокада IІ степени и выше, индивидуальная непереносимость) не способны принимать БАБ — 3–5 %. Наиболее часто встречаемыми побочными явлениями БАБ являются следующие: кардиальные (синусовая брадикардия, остановка синусового узла, АВ-блокады, снижение систолической функции левого желудочка); неврологические (депрессия, кошмарные сновидения, бессонница, дисфория); желудочно-кишечные (тошнота, рвота, метеоризм, запор, диарея); бронхообструкция (у лиц с бронхиальной астмой, хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ)); кожные реакции; слабость, утомляемость, сонливость; сексуальная дисфункция; увеличение риска развития инсулининдуцированной гипогликемии, маскировка симптомов гипогликемии; похолодание конечностей, синдром Рейно; выраженная гипотензия; гипертриглицеридемия, снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности; гепатотоксичность. 
Кардиальные побочные эффекты, как правило, хорошо мониторируются по замедлению ЧСС и изменениям на ЭКГ. Однако очень часто в клинической практике снижение ЧСС менее 60 уд/мин является причиной отмены БАБ. Согласно же существующим рекомендациям [98], если ЧСС 50–60 уд. в 1 мин и пациент стабилен (нет ухудшения симптоматики сердечной недостаточности, ортостатических реакций), то лечение не меняется. Если же есть дополнительная симптоматика, то дозу БАБ нужно уменьшить на половину, и только при сохранении симптоматики — отменить вообще. 
Среди других побочных явлений наиболее часто врачи обращают внимание на возможную бронхообструкцию, нарушение периферического кровотока или сексуальной функции. Рассмотрим их. 
Наличие хронических обструктивных заболеваний легких в настоящее время не является противопоказанием к назначению БАБ. И более того, согласно последним рекомендациям ESC-2016 по лечению cердечной недостаточности, бронхиальная астма, которая ранее считалась абсолютным противопоказанием для БАБ, расценивается как относительное противопоказание [99], которое не исключает применения БАБ, но требует их назначения под пристальным контролем специалиста, который осознает риски. 
Сердечная недостаточность и ИБС часто сопровождаются ХОЗЛ. 37 % больных с ХОЗЛ умирают от кардиоваскулярных событий и 34 % — собственно от ХОЗЛ [100, 101]. Существуют данные о том, что нарушение функции дыхания является предиктором кардиальной смерти [102]. Согласно данным исследований, пациенты получают дополнительные преимущества при назначении БАБ — смертность снижается на 15–43 % [103]. Так, в ретроспективном исследовании P. Short с соавторами назначение БАБ приводило к улучшению выживаемости на 22 % и снижению доз потребляемых глюкокортикостероидов и числа госпитализаций по поводу обострения ХОЗЛ [104]. Данные Cooperative Cardiovascular Project по выживанию пациентов (n = 200 000) после инфаркта миокарда свидетельствуют также об эффективности БАБ у пациентов как с ХОЗЛ, так и без него [105]. 
Ингаляционные бета-агонисты должны назначаться пациентам с ХОЗЛ [106]. Желательно проводить тщательный мониториг функции легких. Как правило, высокоселективные БАБ и БАБ с вазодилатирующими свойствами мало влияют на показатели внешнего дыхания [107]. В исследовании В. Евдокимова c соавторами было обследовано 77 пациентов с ИБС и сердечной недостаточностью II–III функционального класса, фракция выброса — < 45 %, и ХОЗЛ (умеренная и тяжелая степени). На протяжении 6 месяцев им назначали или стандартную терапию сердечной недостаточности без БАБ, или стандарт + небиволол, или стандарт + карведилол. Для лечения ХОЗЛ они получали бета-адреномиметики или глюкокортикостероиды ингаляционно. В результате оказалось, что фракция выброса увеличилась на 12,2; 22,9 и 23,8 % соответственно. Легочная гипертензия уменьшилась на 5,7; 18,2 и 18,9 % соответственно. Все это сопровождалось уменьшением приступов стенокардии на 18, 43 и 44 % и увеличением объема форсированного выдоха на 5,4; 8,3 и 6,7 % соответственно [108]. То есть функция легких не ухудшалась, а, наоборот, улучшалась на фоне терапии БАБ. В наблюдении N. Hawkins с соавторами назначение селективного бисопролола на протяжении 4 месяцев приводило к достоверному снижению объема форсированного выдоха, но не изменялась доза ингаляционных бета-адреностимуляторов, а качество жизни улучшалось [109].
Пациенты с ХОЗЛ (n = 1621) были включены в исследование Rotterdam Study [110]. Они наблюдались до момента обострения ХОЗЛ, анализировались данные по использованию различных БАБ и наличию симптомов СН. Оказалось, что применение БАБ для лечения сердечной патологии снижает риск обострения ХОЗЛ на 21 %. Польза от употребления БАБ значительно больше у пациентов с СН — отмечается снижение риска обострения ХОЗЛ на 55 %. 
В рекомендациях по лечению сердечной недостаточности сказано о том, что большинство пациентов с сердечной недостаточностью и ХОЗЛ хорошо переносят терапию БАБ [111]. Рекомендованы начальное назначение малых доз и постепенное титрование БАБ. Небольшое ухудшение функции легких не должно приводить к отмене БАБ. Если же симптомы продолжают ухудшаться, то доза БАБ может быть уменьшена или возможна полная их отмена. Предпочтение отдают селективным БАБ. 
При бронхиальной астме существуют доказательства того, что селективные БАБ не вызывают ухудшения ее течения. Так, в исследование D. Morales с соавторами было включено 35 502 пациента с активной бронхиальной астмой и кардиоваскулярными заболеваниями, которым или назначали, или не назначали селективные или неселективные БАБ [112]. Оказалось, что применение селективных БАБ достоверно не ассоциировалось с увеличением частоты ухудшения бронхиальной астмы. В то же время на фоне неселективных БАБ наблюдалось достоверное увеличение частоты умеренного ухудшения заболевания при использовании низких/умеренных доз (относительный риск — 5,16, P  = 0,002) и умеренного и тяжелого ухудшения, когда назначали хронически высокие дозы (относительный риск — 2,68, P  =  0,033 и 12,11, P  =  0,048 соответственно). 
В метаанализе S. Salpeter с соавторами были проанализированы данные 29 исследований с 381 участником, которые имели или астму, или ХОЗЛ и которым назначали БАБ на протяжении от 3 дней до 4 недель [107]. Анализ показал, что назначение одной дозы кардиоселективного БАБ приводило к снижению на 7 % объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), но при этом не наблюдалось ухудшения клинических симптомов, а ответ на назначение бета-2-агонистов (ОФВ1) увеличился на 5 %. После продолжения приема на протяжении от нескольких дней до нескольких недель ОФВ1 достоверно не отличался от такового в группе плацебо. 9% увеличение ответа на использование бета-2-агонистов по сравнению с плацебо подтвердило концепцию о повышении чувствительности бета-адренорецепторов и увеличении их количества. Сходные результаты были обнаружены и у тех участников, которые страдали АГ. 
 
Нарушение периферического кровотока
Синдром Рейно достаточно редко встречается при использовании высокоселективных БАБ и чаще у лиц с уже существующими заболеваниями периферических артерий на фоне высоких стартовых доз. При медленном титровании БАБ хорошо переносятся пациентами с нарушенным периферическим кровотоком [113]. Согласно метаанализу 11 исследований c применением БАБ, у пациентов с перемежающейся хромотой не наблюдалось существенного ухудшения симптоматики [114]. В другом метаанализе исследований по применению атенолола, пропранолола, пиндолола и метопролола также не обнаружено данных о том, что БАБ негативно влияют на величину дистанции, которую может пройти пациент с перемежающейся хромотой, на симптомы перемежающейся хромоты, кровоток, сосудистое сопротивление и температуру кожи. Однако БАБ должны осторожно использоваться у пациентов с критической ишемией, когда любое резкое снижение АД противопоказано [115]. Назначение БАБ у пациентов с заболеваниями периферических артерий, так же как и при ХОЗЛ, ассоциируется с улучшением прогноза [116]. 
Считается, что использование БАБ с вазодилатирующими свойствами более безопасно в плане снижения периферического кровотока, чем других БАБ. Так, при сравнении влияния пропранолола и карведилола (рис. 11) при остром введении на кровоток в нижних конечностях было продемонстрировано его снижение после использования пропранолола и увеличение на фоне карведилола [117]. Такое положительное влияние карведилола, вероятнее всего, связано с его альфа-блокирующим эффектом. При этом необходимо учитывать, что данные препараты назначались однократно. При медленном, постепенном их назначении, возможно, существенных различий не было бы. В исследование Е. Espinola-Klein с соавторами было включено 128 пациентов с перемежающейся хромотой и АГ [118]. Им был назначен или небиволол 5 мг, или метопролол (средняя доза 95 мг). Изучали изменения лодыжечно-плечевого индекса, расстояния, которое мог пройти пациент, эндотелиальной функции по способности плечевой артерии к дилатации, АД, качества жизни после 48 недель лечения. Оказалось, что лодыжечно-плечевой индекс и расстояние, которое мог пройти пациент, увеличились достоверно в обеих группах (достоверной разницы между группами не было). Качество жизни и способность плечевой артерии к вазодилатации достоверно не изменились в группах лечения. АД достоверно и одинаково снизилось в обеих группах. Авторы сделали вывод, что у пациентов с перемежающейся хромотой БАБ хорошо переносятся и нет существенных отличий между назначением небиволола и метопролола. 
 
Эректильная дисфункция
Эректильная дисфункция (ЭД) — это то заболевание, в возникновении которого чаще всего «обвиняют» БАБ. Распространенность ЭД у пациентов с АГ значительно выше, чем среди нормотензивных [119]. Существуют наблюдения, показывающие, что чем дольше существует АГ и чем больше степень повышения АД [120, 121], тем чаще и в большей степени обнаруживается ЭД. Кроме того, оказывается, что даже у лиц с предгипертензией ЭД встречается чаще, чем у нормотензивных [121]. 
Повышение давления приводит к более быстрому развитию атеросклероза артерий, гипертрофии гладкомышечных клеток кавернозных тел и повышению содержания коллагена типа III b в экстрацеллюлярном матриксе (гиалинизация точно так же, как в стенках артериол) и уменьшению притока крови к половому члену [122, 123]. В дополнение надо сказать, что системное повышение АД отрицательно влияет на нейрогенное и гладкомышечное индуцированное расслабление в ответ на NO, что играет существенную роль в возникновении и поддержании эрекции [124]. Кроме того, ангиотензин через стимуляцию АТ1-рецепторов способствует сокращению гладкой мускулатуры кавернозных тел, принимая участие в прекращении эрекции. Интракавернозное введение ангиотензина II прекращает спонтанные эрекции у собак, а введение блокаторов рецепторов ангиотензина II, наоборот, увеличивает интракавернозное давление. АГ часто сопровождается увеличением активности химаз, снижением содержания тестостерона и уровня брадикинина, повышением уровня эндотелина-1, которые играют роль в патогенезе ЭД.
Помимо структурных изменений артерий, метаболизма и гормонального фона при АГ, существуют и другие причины, объясняющие большую распространенность ЭД у данной категории пациентов. Так, АГ чаще диагностируется в более позднем возрасте, то есть тогда, когда чаще встречается и ЭД, и сопутствующие заболевания (например, сахарный диабет), приводящие к возникновению ЭД. Назначение терапии может ухудшать эректильную функцию. Считается, что БАБ и диуретики чаще всего вызывают появление такого побочного эффекта, как ЭД. Однако ряд плацебо-контролируемых исследований это не подтверждают, в частности исследование TOMHS [125]. В этом исследовании контроль АД (уровень систолического АД < 140 мм рт.ст.) ассоциировался с в 2,17 раза меньшей вероятностью выявления ЭД в начале наблюдения. 
Когда говорят о влиянии препаратов на сексуальную функцию, необходимо учитывать несколько факторов. Во-первых, регулярный прием терапии чаще начинается в возрасте 50 лет и старше, то есть в то же время, когда начинает появляться ЭД. И эти два события могут идти параллельно, независимо друг от друга. Во-вторых, у людей старше 60 лет любое значительное уменьшение АД может приводить к снижению притока крови к половому члену. Поэтому любая АГТ способна ухудшить эректильную функцию в данном возрасте. Как правило, это ухудшение кратковременное и при стабильном контроле АД ситуация может улучшиться, что необходимо объяснять пациенту, чтобы он не отказался от терапии вообще. В-третьих, действительно, прием некоторых препаратов может ассоциироваться с ЭД точно так же, как и с увеличением сексуальной активности. В-четвертых, очень часто после того, как пациент узнает о наличии у него кардиоваскулярного заболевания, он сам или по совету не совсем компетентных врачей начинает ограничивать свою половою активность, в то время когда существуют четкие рекомендации о том, что низкий и умеренный (при хорошей переносимости физической нагрузки) риск осложнений не является противопоказанием для сексуальной активности у таких пациентов. В-пятых, существуют пероральные препараты для лечения ЭД, которые могут широко применяться у пациентов с низким и умеренным риском кардиоваскулярных осложнений. В-шестых, как правило, причиной ЭД являются не препараты, поэтому замена одного препарата другими не всегда приводит к восстановлению эректильной функции. Восстановление возможно лишь при психогенной причине или действительно негативном влиянии самого препарата.
Как видно из табл. 6, наиболее часто ЭД встречается на фоне приема тиазидных диуретиков и спиронолактона. На втором месте стоят препараты, влияющие на центральную нервную систему (клонидин, альфа-метилдопа, резерпин, гуанетидин, бретилий). На третьем — бета-адреноблокаторы.
В целом определение влияния препарата на эректильную функцию очень сложно и должно быть стандартизированным. Очень часто проводятся исследования, в которых задается один вопрос: имеете ли вы проблемы с эректильной функцией? Потом полученный ответ соотносят с препаратом без учета сопутствующих состояний и факторов. В результате получают противоречивые данные. Так, общепринятым является мнение экспертов, которое подтверждено рядом экспериментальных и рандомизированных клинических наблюдений, что блокаторы рецепторов ангиотензина II и альфа-адреноблокаторы улучшают эректильную функцию, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция не влияют на нее, а БАБ и диуретики ухудшают ее [126]. Однако в исследовании Shiri с соавторами [127] опрос 2837 мужчин показал, что на протяжении 5 лет приема различных АГП наиболее часто ЭД ассоциировалась с приемом БРА, неселективных БАБ и антагонистов кальция. В другом наблюдении монотерапия и БАБ, и тиазидным диуретиком гидрохлортиазидом вызывала меньше случаев ЭД, чем плацебо, антагонисты кальция и ингибитор АПФ [128]. 
Негативное влияние тиазидных диуретиков связано с общим снижением кровотока на фоне уменьшения АД, повышением активности ренин-ангиотензиновой системы (ангиотензин II играет ведущую роль в прекращении эрекции), метаболическими нарушениями (гипокалиемия — мышечная слабость, гипергликемия — снижение активности центра возбуждения). БАБ, особенно неселективные, вероятнее всего, снижают периферический кровоток и способствуют альфа-адреностимуляции. Кроме того, вмешиваясь в липидный обмен, возможно, они влияют на выработку половых гормонов [129]. 
У БАБ с вазодилатирующим эффектом побочное явление в виде ЭД отмечается редко, и даже существуют работы, показывающие улучшение эректильной функции на фоне приема небиволола. Стимуляция альфа-адренорецепторов лежит в основе прекращения эрекции. Поэтому на фоне приема альфа-адреноблокаторов, как правило, наблюдается улучшение эрекции. Карведилол, обладая альфа-адреноблокирующим эффектом, также редко вызывает ЭД. Согласно данным FDA, на 25.03.2017 г. у 36 044 лиц зарегистрированы побочные явления на фоне приема карведилола. Среди них только у 55 больных (0,15 %) была ЭД (63,41 % — мужчины в возрасте старше 60 лет) [130]. При сравнении влияния бисопролола, карведилола и небиволола на сексуальную функцию, гемодинамику полового члена у мужчин с АГ оказалось, что ни один из изучаемых препаратов не ухудшал эректильную функцию и все они способствовали улучшению кровотока полового члена при эффективном снижении системного АД [131].
В 2003 году было проведено оригинальное исследование (рис. 12) частоты возникновения ЭД на фоне БАБ в зависимости от информированности пациента о возможных побочных явлениях [132]. Пациенты были рандомизированы в три группы. Одна группа не знала, что принимает лекарство, другая — знала, что принимает, третья — знала, что принимает препарат, который может вызвать ЭД. Оказалось, что наибольшей частота ЭД была в третьей группе — 30 %. В то же время у тех мужчин, которые не знали о приеме препарата ничего, встречаемость ЭД была достоверно меньше, чем во второй и третьей группах. Когда же всем мужчинам дали таблетку и сказали, что это улучшит их потенцию, то улучшение наступило почти у всех, несмотря на то, что только половина получила силденафил, другой половине досталось плацебо. Это еще раз доказывает ключевую роль психогенного фактора в развитии ЭД и значительно меньшую — самой АГТ.
Результаты данного исследования говорят о том, что для увеличения приверженности к лечению очень важна психологическая подготовка пациента, которому препараты назначаются практически пожизненно. То, что наши пациенты читают инструкцию, которая написана в основном для врача, не является правильным. Они могут и не спросить врача о возможных сексуальных изменениях, а просто нерегулярно принимать лекарства или искать так называемые «натуральные» препараты без побочных эффектов. Во многих странах существуют инструкции отдельно для врача и пациента, в последней указывается не то, что препарат может быть причиной каких-то нарушений, а то, что если у вас возникли перечисленные симптомы, то следует обратиться к врачу.
Таким образом, уменьшение системного АД на фоне любого класса антигипертензивных препаратов может приводить к снижению притока крови к половому члену, особенно у мужчин 60 лет и старше, и, следовательно, обусловливать появление ЭД. БАБ чаще вызывают ЭД психогенного характера. Препараты, имеющие периферическое вазодилатирующее действие, в меньшей степени влияют на эректильную функцию. 
 
Возможно ли назначение БАБ у пожилых пациентов? 
Как правило, вероятность назначения БАБ значительно снижается с возрастом: пациентам 70 лет и старше данные препараты назначаются в 2 раза реже, несмотря на то, что со временем увеличивается частота возникновения сердечной недостаточности, которая является показанием к применению БАБ [106, 133]. Врачи предубеждены против БАБ из-за большого количества сопутствующих заболеваний у пожилых. Это несколько противоречит действующим рекомендациям, которые включают БАБ в обязательную программу лечения пациентов с сердечной недостаточностью, и результатам исследований. Так, в исследованиях CIBIS II и MERIT-HF бисопролол и метопролола сукцинат одинаково снижали смертность и у молодых, и у пожилых пациентов [134, 135]. Исследование SENIORS вообще было спланировано для пациентов старшего возраста (в среднем 76 лет) [136]. Исследование с применением карведилола (COLA II) у 1030 пациентов с сердечной недостаточностью старше 70 лет подтвердило хорошую переносимость БАБ у данной категории больных [137]. Единственное условие, которое необходимо соблюдать при лечении БАБ пожилых, — начинать с малых доз и титровать медленно. 
В исследовании CIBIS-ELD проводилось сравнение переносимости карведилола и бисопролола у пожилых пациентов с сердечной недостаточностью [138]. Не обнаружено отличий в достижении целевой дозы и переносимости у данной группы пациентов. Кроме того, было установлено, что больным с исходной низкой ЧСС лучше назначать карведилол, а пациентам с ХОЗЛ — возможно, бисопролол.
Согласно данным метаанализа 2016 года [139], прием БАБ ассоциировался с ухудшением функцио–нальных способностей (слабость, психотические нарушения, нарушения сна) пожилых пациентов. При этом для того чтобы возник один случай ухудшения функциональных способностей, необходимо, чтобы БАБ принимали 52 пациента. Однако для того чтобы предупредить один случай смерти пожилого пациента после перенесенного инфаркта миокарда, достаточно пролечить 26 человек.
В октябре 2016 года были опубликованы данные интересного исследования, в котором определяли выраженность и частоту болевого синдрома при деформирующем остеоартрозе (заболевание, которым часто страдают пожилые пациенты) в зависимости от приема БАБ [140]. Оказалось, что пациенты, принимающие БАБ, на 32 % реже сообщают о болях в суставах, каждый год приема БАБ ассоциируется с 4% снижением риска болей в суставах, и, кроме того, БАБ снижают частоту назначения опиоидов на 27 %. 
В рекомендациях Американской ассоциации сердца 2011 г. по лечению АГ у пожилых пациентов указывается, что БАБ не являются препаратами для монотерапии пациентов с АГ без сопутствующих заболеваний, однако они должны включаться в схему лечения при наличии сопутствующих состояний (ИБС, аритмия, сердечная недостаточность) и в состав комбинации при тяжелой или рефрактерной АГ [141].
Таким образом, БАБ при наличии показаний могут и должны назначаться пожилым пациентам согласно принятым рекомендациям.

Когда мы должны использовать БАБ и какие?

Исходя из вышесказанного, можно сделать вывод, что БАБ должны применяться в лечении пациентов с АГ и ИБС (стенокардия напряжения, перенесенный инфаркт миокарда), нарушениями ритма сердца (тахикардия, экстрасистолия, мерцательная аритмия), сердечной недостаточностью и систолической дисфункцией левого желудочка, при глаукоме, мигрени и беременности. У пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, требующих оперативного лечения, БАБ снижают вероятность кардиоваскулярных событий [142, 143]. Данные о побочных явлениях БАБ сильно преувеличены, и при наличии показаний вред от назначения БАБ гораздо меньше, чем от их неназначения. Существуют определенные формы АГ, при которых БАБ особенно эффективны: острое нарушение мозгового кровообращения, синдром обструктивного апноэ, пароксизмальная АГ, алкоголизм, АГ, рефрактерная к препаратам, влияющим на ренин-ангиотензиновую систему, отсутствие данных о задержке жидкости, лабильная АГ, необъяснимая тяжелая АГ, АГ с синусовой тахикардией.
Если имеются только АГ, без сопутствующих состояний, или сомнения в отношении возможных побочных реакций, то предпочтение следует отдавать назначению БАБ с вазодилатирующими свойствами, которые столь же эффективны в предупреждении кардиоваскулярных событий и поражения органов-мишеней, как и другие антигипертензивные препараты, они сильнее, чем другие БАБ, снижают давление прироста и центральное АД, практически не приводят к метаболическим нарушениям и хорошо переносятся пациентами, в том числе и пожилого возраста. БАБ без вазодилатирующих свойств, но селективные, могут назначаться пациентам с АГ без сопутствующих состояний в составе комбинированной терапии, при ИБС, СН, аритмиях и ХОЗЛ.
Какому БАБ отдать предпочтение — карведилолу или небивололу — это личное дело самого врача. По моему личному мнению, карведилол является более проверенным препаратом, с большим количеством доказательств эффективности в больших исследованиях [144]. Положительные вазопротекторные свойства небиволола часто имеют лишь теоретическое обоснование. Нет данных о влиянии небиволола на частоту развития осложнений у пациентов с ИБС, после инфаркта миокарда. В США небиволол зарегистрирован только для лечения АГ. Карведилол же заканчивает список ТОП-10 самых назначаемых антигипертензивных препаратов [145]. 
По данным экспериментальных исследований, карведилол обладает выраженными вазопротекторными способностями, обусловленными его антиоксидантной активностью, которая значительно превышает таковые у небиволола, влияющего в большей степени на уровень NO [144, 146] 
Начавший дискуссию о бесполезности БАБ при АГ у пожилых пациентов профессор F. Messerli неоднократно публиковал данные, показывающие, что карведилол стоит в стороне от других БАБ и может быть полезным в лечении как молодых пациентов, так и пожилых [147]. И дело тут не только в его благоприятном влиянии на метаболизм и органы-мишени, как указывалось выше. Как подтверждает метаанализ по сравнению влияния различных БАБ на смертность [148], если сравнить карведилол, с одной стороны, и другие БАБ (атенолол, бисопролол, небиволол, метопролол) — с другой, то общая смертность при сердечной недостаточности и остром инфаркте миокарда оказывается на 15 и 45 % ниже при приеме карведилола. 
При сравнении нефропротекторного влияния БАБ в новом метаанализе 2016 года карведилол достоверно в большей степени уменьшал альбуминурию по сравнению как с плацебо, так и с другими БАБ [149]. В исследовании G. Cice с соавторами карведилол достоверно увеличивал 2-летнюю выживаемость пациентов на гемодиализе с дилатационной кардиомиопатией [150].
В 2016 году также были опубликованы результаты исследования Kayo Tanaka с соавторами, в котором сравнивалось действие различных БАБ на исходы у беременных с АГ [151]. Оказалось, что при одинаковом влиянии на состояние здоровья матери карведилол не влиял достоверно на развитие плода в отличие от других БАБ (пропранолол, метопролол, бисопролол, атенолол), которые вызывали его задержку. И хотя карведилол пока не является общерекомендованным для применения у беременных (однако он упоминается в рекомендациях ADA 2017 г. по лечению сахарного диабета у беременных [152]), данное исследование подчеркивает особенность карведилола. 
Уникальность карведилола подтверждается и его так называемыми некардиологическими свойствами. Так, в экспериментальном исследовании J. Wang с соавторами было продемонстрировано, что карведилол обладает способностью уменьшать содержание олигометрического бета-амилоида, который играет основную роль в прогрессировании когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера [153]. Назначение карведилола способствовало большему снижению портальной гипертензии при циррозе печени, чем назначение пропранолола, который считается признанным в лечении данной патологии [154]. 
Такая многогранность действия карведилола способствует его более широкому использованию для лечения по крайней мере основной кардиологической патологии (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия). И отказываться от использования бета-блокаторов, тем более карведилола, еще рано. 
 
Конфликт интересов. Не заявлен.

Bibliography

1. Ощепкова Е.В. Роль β-блокаторов в лечении артериальной гипертензии // Атмосфера. Кардиология. — 2005. — № 3. — С. 39-42. 
2. Adler A.I., Stratton I.M., Neil H. et al; on behalf of the UK Prospective Study group. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study // BMJ. — 2000. — Vol. 321. — P. 412-419.
3. Bradley H., Wiysonge C., Volmink J. et al. How strong is the evidence for use of beta-blockers as first-line therapy for hypertension? Systematic review and meta-analysis // J. Hypertens. — 2006. — Vol. 24. — P. 2131-2141. 
4. Hansson L., Hender T., Lund-Johansen P. et al. Randomised trial of effects of calcium antagonistscompared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study // Lancet. — 2000. — Vol. 356. — P. 359-365.
5. Krause T., Lovibond K., Caulfield M. et al. Management of hypertension: summary of NICE guildelines // BMJ. — 2011. — Vol. 343. — doi: 10.1136/bmj.d4891.
6. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Journal of Hypertension. — 2013. — № 31. — Р. 1281-1357. — doi: 10.1097/01.hjh.0000431740.32696.cc.
7. Радченко А.Д. Бета-блокаторы в лечении артериальной гипертензии: за и против // Артериальная гипертензия. — 2012. — № 6(26). — С. 91-117.
8. Leinck J.R. In introduction to cardiovascular physio–logy. — London: Butterworth, 1991. — 279 p. 
9. Menghini F. The role of beta-blocker therapy in the treatment of arterial hypertension. First International Symposium Hypertension 1996: One Medicine, Two Cultures. 
10. Жарінов О. Фармакологічні відмінності та критерії вибору β-адреноблокаторів // Ліки України. — 2004. — № 9. — С. 93-97.
11. http://www.reuters.com/article/2011/05/31/us-beta-blockers-idUSTRE74U6OD20110531.
12. Pon C.K., Lane J.R., Sloan E.K., Halls M.L. The 2-adrenoceptor activates a positive cAMP-calcium feedforward loop to drive breast cancer cell invasion // The FASEB Journal. — 2015. — № 30(3). — 1144. — DOI: 10.1096/fj.15-277798.
13. Messerli F., Grossman E., Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the Elderly? // JAMA. — 1998. — Vol. 279. — P. 1903-1907.
14. Lever A., Brennan P. MRC trial of treatment in elderly hypertensives // High Blood Press. — 1992. — Vol. 1. — P. 132-137.
15. Bangalore S., Messerli F.H., Kostis J.B., Pepine C.J. Cardiovascular protection using beta blockers: a critical review of the evidence // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 50. — P. 563-572F.
16. Messerli F., Bangalore S., Julius S. Risk/Benefit assessment of beta-blockers and diuretics precludes their use for first line therapy in hypertension // Circulation. — 2008. — Vol. 117. — P. 2706-2715.
17. Messerli F., Grossman E. Beta-blocker therapy and depression // JAMA. — 2002. — Vol. 288. — P. 1845-1846.
18. Messerli F.H., Beevers D.G., Franklin S.S., Picke–ring T.G. β-Blockers in hypertension — the emperator has no clothes: an open letter to present and prospective drafters of new guidelines for the treatment of hypertension // Am. J. Hypertens. — 2003. — Vol. 16. — P. 870-873.
19. Messerli F.H., Bangalore S., Yao S.S., Steinberg J.S. Cardioprotection with beta-blockers: myths, facts and Pascal’s wager // J. Intern. Med. — 2009 Sep. — № 266(3). — Р. 232-41. — doi: 10.1111/j.1365-2796.2009.02140.x.
20. Elliott W., Meyer P. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: network meta-analysis // Lancet. — 2007. — Vol. 369. — P. 201-207.
21. Bangalore S., Steg G., Deedwania P., Crowley K., –Eagle K., Goto S., Ohman M., Cannon C., Smith S. Jr, Zeymer U., Hoffman E., Messerli F., Bhatt D.; for the REACH Registry Investigators. Blocker Use and Clinical Outcomes in Stable Outpatients With and Without Coronary Artery Disease // JAMA. — 2012. — № 308(13). — Р. 1340-1349.
22. Kotecha D., Krum H., Manzano L., Cleland J., Lip G., Coats A., Andersson B., Kirchhof P., Lueder T., Wedel H., Rosano G., Shibata M., Rigby A., Flather M. Оn behalf of the Beta-Blockers in Heart Failure Collaborative Group Efficacy of β-blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual-patient data meta-analysis // JAMA. — 2013. — № 310(17). — Р. 1851-1852. — doi: 10.1001/jama.2013.277510.
23. Mareev Yu., Cleland J. Should β-Blockers Be Used in Patients With Heart Failureand Atrial Fibrillation? // Clin. Ther. — 2015. — № 37. — Р. 2215-2224. — http://dx.doi.org/10.1016/j.clinthera.2015.08.017.
24. Parikh V., Bhatt D., King S., M.D. Do Angioplasty Patients Really Need beta-blocker drug? // JACC: Cardiovascular Interventions. — 2016 Aug. — № 16. 
25. Edelman J.M., Lyle P.A., ZhAng Z. Letter to the editor // Ann. Intern. Med. — 2004. — Vol. 140. — P. 29.
26. Staeson J.A., Wang J.G., Thigs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction // J. Hypertens. — 2003. — Vol. 21. — P. 1055.
27. Neal B., MacMahon S., Chapman N. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ collaboration // Lancet. — 2000. — Vol. 356. — P. 1955. 
28. Law M., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the p context of expectations from prospective revention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the epidemiological studies // BMJ. — 2009. — Vol. 338. — P. 1665.
29. Lund L., Benson L., Dahlström U., Edner M., Friberg L. Association between use of β-blockers and outcomes in patients with heart failure and preserved ejection fraction // JAMA. — 2014. — № 312(19). — Р. 2008-2018. — doi: 10.1001/jama.2014.15241. 
30. Bhatia V., Bajaj N.S., Sanam K. et al. Beta-blocker use and 30-day all-cause readmission in Medicare beneficiaries with systolic heart failure // Am. J. Med. — 2015. — DOI: 10.1016/j.amjmed.2014.11.036.
31. Rosendorff C., Lackland D., Allison M., Aronow W., Black H., Blumenthal R., Cannon C., de Lemos J., Elliott W., Fin–deiss L., Gersh B., Gore J., Levy D., Long J., O’Connor C., O’Gara P., Ogedegbe G., Oparil S.,White W. and on behalf of the American Heart Association, American College of Cardiology, and American Society of Hypertension. Treatment of Hypertension in Patients With Coronary Artery Disease A Scientific Statement from the American Heart Association, American College of Cardiology, and American Society of Hypertension // Circulation. — 2015. — № 131. — Р. e435-e470. — https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000207.
32. Zhang H., Yuan X., Zhang H., Chen S., Zhao Y., Hua K., Rao C.,Wang W., Sun H., Hu S., Zheng Z. Efficacy of Chronic β-Blocker Therapy for Secondary Prevention on Long-Term Outcomes After Coronary Artery Bypass Grafting Surgery // Circulation. — 2015. — https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.114.014209.
33. Wiysonge C.S., Bradley H.A., Volmink J. et al. Beta-blockers for hypertension (Review). — John Wiley & Sons, Ltd., 2012. — 77 p.
34. Thomopoulos C., Parati G., Zanchetti A. Effects of blood pressure-lowering on outcome incidence in hypertension: 5. Head-to-head comparisons of various classes of antihypertensive drugs overview and meta-analyses // Journal of Hypertension. — July 2015. — Vol. 33, Is. 7. — Р. 1321-1341. — doi: 10.1097/HJH.0000000000000614.
35. Ong H. Beta-blockers in hypertension and cardiovascular disease // BMJ. — 2007. — Vol. 334. — P. 946-949.
36. Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L.H. Atenolol in hypertension: is it a wise hoice? // Lancet. — 2004 Nov 6–12. — № 364(9446). — Р. 1684-9.
37. Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. Should beta-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis // Lancet. — 2005. — Vol. 366. — P. 1545-1553.
38. Roman M.J., Devereux R.B., Kizer J.R. et al. High central pulse pressure is independently associated with adverse cardiovascular outcome the strong heart study // J. Am. Coll. Cardiol. — 2009. — Vol. 54. — P. 1730-1734.
39. Williams B., Lacy P. for the CAFE and the ASCOT –(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) Investigators Impact of Heart Rate on Central Aortic Pressures and Hemodynamics Analysis From the CAFE (Conduit Artery Function Evaluation) Study: CAFE-Heart Rate // J. Am. Coll. Cardiol. — 2009. — Vol. 54. — P. 705-713.
40. Nakamura M., Sato K., Nagano M. Estimation of aortic systolic blood pressure in community-based screening: the relationship between clinical characteristics and peripheral to central blood pressure differences // J. Hum. Hypertens. — 2005. — Vol. 19. — P. 251-253.
41. Sharman J.E., Stowasser M., Fassett R.G., Marwick T.H., Franklin S.S. Central blood pressure measurement may improve risk stratification // J. Hum. Hypertens. — 2008. — Vol. 22. — P. 838-844.
42. Wilkinson I., Franklin S., Hall I. et al. Pressure Amplification Explains Why Pulse Pressure is unrelated to risk in young subjects // Hypertens. — 2001. — Vol. 38. — P. 1461-1466.
43. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study // Circulation. — 2006. — Vol. 113. — P. 1213-1225.
44. Charlotte H., Manisty & Alun D. Hughes. Meta-analysis of the comparative effects of different classes of antihypertensive agents on brachial and central systolic blood pressure, and augmentation index. — DOI: 10.1111/j.1365-2125.2012.04342.x.
45. Fox K., Ford I., Steg P.G., Tardif J.C., Tendera M., Ferrari R.; SIGNIFY Investigators. Ivabradine in stable coronary artery disease without clinical heart failure // N. Engl. J. Med. — 2014. — № 371. — Р. 1091-1099. — doi: 10.1056/ NEJMoa1406430. 
46. Fox K., Ford I., Steg P.G., Tendera M., Ferrari R.; BEAUTIFUL Investigators. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and leftventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial // Lancet. — 2008. — № 372. — Р. 807-816. — doi: 10.1016/ S0140-6736(08)61170-8. 
47. Rimoldi S.F., Messerli F.H., Cerny D., Gloekler S., Traupe T., Laurent S., Seiler C. Selective Heart Rate Reduction With Ivabradine Increases Central Blood Pressure in Stable Coronary Artery Disease // Hypertension. — 2016 Jun. — № 67(6). — Р. 1205-10. — doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07250.
48. Matsui Y., Eguchi K., O’Rourke M. et al. Differential Effects Between a Calcium Channel Blocker and a Diuretic When Used in Combination With Angiotensin II Receptor Blocker on Central Aortic Pressure in Hypertensive Patients // Hypertension. — 2009. — Vol. 54. — P. 716-723.
49. Poole-Wilson P.A., Swedberg K., Cleland J.G.F.; for the COMET investigators. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial // Lancet. — 2003. — Vol. 362. — P. 7-13.
50. Polуnia J., Barbosa L., Silva J., Bertoquini S. Different patterns of peripheral versus central blood pressure in hypertensive patients treated with [beta]-blockers either with or without vasodilator properties or with angiotensin receptor blockers // Blood Pressure Monitoring. — 2010. — Vol. 15. — P. 235-239.
51. Niren K. Shah, Steven M. Smith, Wilmer W. Carvedilol Reduces Aortic Wave Reflection and Improves Left Ventricular/Vascular Coupling: A Comparison With Atenolol (CENTRAL Study) // The Journal of Clinical Hypertension. — 2011. — Vol. 13. — P. 917-924.
52. Ong K., Delerme S., Pannier B. et al.; on behalf of the investigators. Аоtic stiffness is reduced beyond blood pressure lowering by short-term and long-term antihypertensive treatment: a meta-analysis of individual data in 294 patients // Journal of Hypertension. — 2011. — Vol. 29. — P. 1034-1042.
53. Катеринчук І., Катеринчук В. Артеріальна гіпертензія у хворих на цукровий діабет. — К., 2005. — 169 с. 
54. Sharma A.M., Pischon T., Hardt S. et al. Hypothesis: beta-adrenergic receptor blockers and weight gain. A systematic analysis // Hypertension. — 2001. — Vol. 37, № 2. — P. 250-254.
55. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E., McGill J.B., Messerli F.H., Phillips R.A., Raskin P., Wright J.T. Jr, Oakes R., Lukas M.A., Anderson K.M., Bell D.S.; GEMINI Investigators. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial // JAMA. — 2004 Nov 10. — № 292(18). — Р. 2227-36.
56. Радченко Г.Д. Критерії, детермінуючі фактори та резерви ефективного лікування хворих з артеріальною гіпертензією за даними проспективного та ретроспективного спостереження: Автореф. док. дисертації // Науковий світ. — К., 2008. — 43 с.
57. Kveiborg В., Hermann T., Atheline Major-Pedersen A. et al. Metoprolol compared to carvedilol deteriorates insulin-sti–mulated endothelial function in patients with type 2 diabetes — a randomized study // Cardiovascular Diabetology. — 2010. — Vol. 9. — P. 21-30.
58. Hauf-Zachariou U., Widmann L., Zilsdorf B., Hennig M., Lang P.D. A double-blind comparison of the effects of carvedilol and captopril on serum lipid concentrations in patients with mild to moderate essential hypertension and dyslipidaemia // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1993. — Vol. 45. — P. 95-100.
59. Дзяк Г.В., Ханюков А.А. Современные представления о роли бета-адреноблокаторов в лечении хронической сердечной недостаточности: особенности клинического применения карведилола // Укр. мед. часопис. — 2009. — № 4(72). — С. 17-23.
60. Barzilay J.I. et al.; ALLHAT Collaborative Research Group. Fasting glucose levels and incident diabetes mellitus in older nondiabetic adults randomized to receive 3 different classes of antihypertensive treatment // Arch. Intern. Med. — 2006. — Vol. 166. — P. 2191-2201. 
61. Kostis J.B. et al. Long-term effect of diuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hypertension with and without diabetes // Am. J. Cardiol. — 2005. — Vol. 95. — P. 29-35.
62. Verdecchia P., Reboldi G., Angeli F. et al. Adverse Prognostic Significance of New Diabetes in Treated Hypertensive Subjects // Hypertension. — 2004. — Vol. 43. — P. 963-969.
63. Hansson L., Lindholm L., Niskanen L. et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity in hypertension: the Captopril Preventional Project (CAPP) randomised trial // Lancet. — 1999. — Vol. 353. — P. 611-616. 
64. Haas S.J., Vos T., Gilbert R.E., Krum H. Are beta-blockers as efficacious in patients with diabetes mellitus as in patients without diabetes mellitus who have chronic heart failure? A meta-analysis of large-scale clinical trials // Am. Heart J. — 2003. — Vol. 146. — P. 848-853.
65. Ryden L., Standl E., Bartnik M. еt al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular disease: executive summary: the Task Force on Diabetes and Cardiovascular Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes // Eur. Heart J. — 2007. — Vol. 28. — P. 88-136.
66. Schmieder R.E., Martus P., Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A meta-ana–lysis of randomized double-blind studies // JAMA. — 1996. — № 275. — Р. 1507-13.
67. Klingbeil A., Schneider M., Martus P. et al. A meta-ana–lysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension // The American Journal of Medicine. — 2003. — Vol. 115. — P. 41-46.
68. Verza M., Ammendola S., Cambardella A., Scoti G., Vescio S., Tortoriello R., Amato L., Cerqua G., Varricchio G. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive elderly patients with carvedilol // Arch. Gerontol. Geriatr. — 1996. — № 22(Suppl. 1). — Р. 143-7. — DOI: 10.1016/0167-4943(96)86927-5.
69. Neglia D., De Maria R., Masi S. et al. Effects of long-term treatment with carvedilol on myocardial blood fow in idiopathic dilated cardiomyopathy // Heart. — 2007. — Vol. 93. — P. 808-813. 
70. Sugioka K., Hozumi T., Takemoto Y. et al. Early reco–very of impaired coronary fow reserve by carvedilol therapy in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy: a serial transthoracic Doppler echocardiographic study // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — Vol. 45. — P. 318-319. 
71. Sugioka K., Hozumi T., Takemoto Y. et al. Relation of early improvement in coronary flow reserve to late recovery of left ventricular function after beta-blocker therapy in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Am. Heart J. — 2007. — Vol. 153. — P. 1080.
72. 2003 Eropean Society of Hypertention — Eropean Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension // J. Hypertention. — 2003. — Vol. 21. — P. 1011-1053.
73. National Kidney Foundation. Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: evaluation, classification and stratification. Executive summary. — New York: K/DOQI Lear–ning System (KLS)TM, 2002. — 94 p.
74. Weidmann P., Boehlen M., de Courten M. Effects of different antihypertensive drugs on human proteinuria // Nephrol. Dial. Transplant. — 1993. — Vol. 8. — P. 582-584.
75. Parving H.H., Rossing P. The use of antihypertensive agents in prevention and treatment of diabetic nephropathy // Curr. Opin Nephrol. Hypertens. — 1994. — Vol. 3. — P. 292-300.
76. Morelli E., Loon N., Meyer T., Peters W., Myers B.D. Effects of convertingenzyme inhibition on barrier function in diabetic glomerulopathy // Diabetes. — 1990. — Vol. 39. — P. 76-82.
77. Rudberg S., Østerby R., Bangstad H.J., Dahlquist G., Persson B. Effect of angiotensin converting enzyme inhibitor or beta blocker on glomerular structural changes in young microalbuminuric patients with type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus // Diabetologia. — 1999. — Vol. 42. — P. 589-595.
78. Bjorck S., Mulec H., Johnsen S.A., Norden G., Aurell M. Renal protective effect of enalapril in diabetic nephropathy // BMJ. — 1992. — Vol. 304. — P. 339-342.
79. Elving L.D., Wetzels J.M.F., van Lier H.J.J. et al. Captopril and atenolol are equally effective in retarding progression of diabetic neph-ropathy // Diabetologia. — 1994. — Vol. 37. — P. 604-609.
80. Sawicki P.T.; for the Diabetes Teaching and Treatment Programmes Working Group. Stabilisation of glomerular filtration rate over 2 years in patients with diabetic nephropathy under intensified therapy regimens // Nephrol. Dial. Transplant. — 1997. — Vol. 12. — P. 1890-1909.
81. Agarwal R., Sinha A.D., Pappas M.K., Abraham T.N., Tegegne G.G. Hypertension in hemodialysis patients treated with atenolol or lisinopril: a randomized controlled trial // Nephrol. Dial. Transplant. — 2014. — № 29. — Р. 672-681.
82. Badve S.V., Roberts M.A., Hawley C.M. et al. Effects of beta-adrenergic antagonists in рatients with chronic kidney di–sease: a systematic review and meta-analysis // J. Am. Coll. Cardiol. — 2011. — Vol. 58. — P. 1152-1161.
83. Kalaitzidis R., Bakris G. Should nephrologists use beta-blockers? A perspective // Nephrol. Dial. Transplant. — 2009. — Vol. 24. — Р. 701-702.
84. Abraham W.T., Tsvetkova T., Lowes B.D. et al. Carvedilol improves renal hemodynamics in patients with chronic heart failure // J. Card. Fail. — 1998. — Vol. 98(Suppl. 1). — P. 378-379.
85. Tomita K., Marumo F. Effect of long-term carvedilol therapy on renal function in essential hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1992. — Vol. 19(Suppl. 1). — P. 97-101.
86. Ito H., Nagatomo Y., Kohno T. et al. Differential effects of carvedilol and metoprolol on renal function in patients with heart failure // Circ. J. — 2010. — Vol. 74. — P. 1578-1583.
87. Agrawal B., Wolf K., Berger A., Luft F.C. Effect of anti–hypertensive treatment on qualitative estimates of microalbumi–nuria // J. Hum. Hypertens. — 1996. — Vol. 10. — P. 551-555.
88. Dupont A.G. Carvedilol and the kidney // Clin. Investig. — 1992. — Vol. 70(Suppl. 1). — P. 127-131.
89. Fassbinder W., Quarder O., Waltz A. Treatment with carvedilol is associated with a signifcant reduction in microalbuminuria: a multicentre randomised study // Int. J. Clin. Pract. — 1999. — Vol. 53. — P. 519-522.
90. Marchi F., Ciriello G. Effcacy of carvedilol in mild to moderate essential hypertension and effects on microalbuminuria: a multicenter, randomized, open-label, controlled study versus –atenolol // Adv. Ther. — 1995. — Vol. 12. — P. 212-221.
91. Leonetti G., Egan C. Use of carvedilol in hypertension: an update // Vascular. Health and Risk Management. — 2012. — Vol. 8. — P. 307-322.
92. Zanchetti A., Bond M.G., Hennig M. et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 2422-2427.
93. Olsen M.H., Wachtell K., Neland K. et al. Losartan but not atenolol reduce carotid artery hypertrophy in essential hypertension. A LIFE substudy // Blood Press. — 2005. — Vol. 14. — P. 177-183.
94. Wang Ji-Guang, Staessen J., Li Yan et al. Carotid Intima-Media Thickness and Antihypertensive Treatment A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials // Stroke. — 2006. — Vol. 37. — P. 1933-1940.
95. Marfella R., Siniscalchi M., Nappo F. et al. Regression of carotid atherosclerosis by control of morning blood pressure peak in newly diagnosed hypertensive patients // Am. J. Hypertens. — 2005. — Vol. 18. — P. 308-331.
96. Wu T.C., Chen Y.H., Leu H.B. et al. Carvedilol, a pharmacological antioxidant, inhibits neointimal matrix metalloproteinase-2 and -9 in experimental atherosclerosis // Free Radic. Biol. Med. — 2007. — Vol. 43. — P. 1508-1522.
97. Guan Y.Y., Ye B.H., Lu H.H. et al. Study of carvedilol on plaque stability in carotid atherosclerotic rabbits transfected by p53 gene // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. — 2007. — Vol. 35. — P. 63-68. 
98. McMurray J., Cohen-Solal A., Dietz R. et al. Practical recommendations for the use of ACE inhibitors, beta-blockers, aldosterone antagonists and angiotensin receptor blockers in heart failure: putting guidelines into practice // Eur. J. Heart Fail. — 2005. — Vol. 7. — P. 710-721.
99. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failu–re Association (HFA) of the ESC. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure // European Heart Journal. — 2016. — № 37. — Р. 2129-2200. — doi: 10.1093/eurheartj/ehw128.
100. Kuller L.H., Ockene J.K., Townsend M., Browner W., Meilahn E., Wentworth D.N. The epidemiology of pulmonary function and COPD mortality in the multiple risk factor intervention trial // Am. Rev. Respir. Dis. — 1989. — Vol. 140. — P. 76-81. 
101. Vilkman S., Keistinen T., Tuuponen T., Kivela S.L. Survival and cause of death among elderly chronic obstructive pulmonary disease patients after first admission to hospital // Respiration. — 1997. — Vol. 64. — P. 281-284.
102. Sin D.D., Man S.F. Chronic obstructive pulmonary di–sease as a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality // Proc. Am. Thorac. Soc. — 2005. — Vol. 2. — P. 8-11.
103. Andrus M.R., Holloway K.P., Clark D.B. Use of beta-blockers in patients with COPD // Ann. Pharmacother. — 2004. — Vol. 38. — P. 142-145.
104. Short P., Lipworth S., Elder D. et al. Effect of β blockers in treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a retrospective cohort study // BMJ. — 2011. — Vol. 342. — P. d2549.
105. Gottlieb S.S., McCarter R.J., Vogel R.A. Effect of beta-blockade on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. — 1998. — Vol. 339. — P. 489-497. — DOI: 10.1056/NEJM199808203390801.
106. Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) // Eur. Heart J. — 2008. — Vol. 29. — P. 2388-2442.
107. Salpeter S.R., Ormiston T.M., Salpeter E.E. Cardio–selective beta-blockers in patients with reactive airway disease: a meta-analysis // Ann. Intern. Med. — 2002. — Vol. 137. — P. 715-725.
108. Evdokimov V., Radzevich A., Evdokimova A., Kovalenko E. Study of clinical efficacy of nebivolol and carvedilol admini–stration in complex therapy of chronic heart failure due to coronary heart disease combined with chronic obstructive pulmonary disease // European Journal of Heart Failure Supplements. — 2010. — Vol. 9. — P. S20.
109. Hawkins N., MacDonald M., Petrie M. еt al. Bisoprolol in patients with heart failure and moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial // European Journal of Heart Failure. — 2009. — Vol. 11. — P. 684-690.
110. European Lung Foundation. “Beta-blockers could reduce the risk of COPD exacerbations” // Science Daily. — 14 March 2016. — www.sciencedaily.com/releases/2016/03/160314091003.htm.
111. Onishi K. Total management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) as an independent risk factor for cardiovascular disease // J. Cardiol. — 2017 Mar 18. — pii: S0914-5087(17)30055-2. — doi: 10.1016/j.jjcc.2017.03.001.
112. Morales D., Lipworth B., Donnan P., Jackson C., –Guthrie B. Respiratory effect of beta-blockers in people with asthma and cardiovascular disease: population-based nested case control study // BMC Medicine. — 2017. — № 15. — 18. — DOI: 10.1186/s12916-017-0781-0.
113. Erdmann E. Safety and tolerability of beta-blockers: pre–judices ad reality // Eur. Heart J. — 2009. — Vol. 11 (Suppl. A). — P. 21-25.
114. Radack K., Deck C. Beta-adrenergic blocker therapy does not worsen intermittent claudication in subjects with perip–heral arterial disease. A meta-analysis of randomized controlled trials // Arch. Intern. Med. — 1991. — Vol. 151. — P. 1769-1776.
115. Paravastu S.C., Mendonca D.A., da Silva A. Beta blockers for peri-pheral arterial disease // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. — 2009. — Vol. 38. — P. 66-70.
116. Feringa H., van Waning V., Bax J. et al. Cardioprotective medications associated with improved survive in patients with peripheral arterial disease // Journal of the American College of Cardiology. — 2006. — Vol. 47, № 6. — P. 1182-1187.
117. Wendt T. Acute hemodynamic effects of carvedilol in comparison with propranolol in patients with coronary heart di–sease // J. Molecular Medicine. — 1992. — Suppl. 2. — P. 93-97.
118. Espinola-Klein C., Weisser G., Jagodzinski A. et al. β-Blockers in Patients With Intermittent Claudication and Arterial Hypertension Results From the Nebivolol or Metoprolol in Arterial Occlusive Disease Trial // Hypertension. — 2011. — Vol. 58. — P. 148-154.
119. Jaffe A., Chen Y., Kisch E.S. et al. Erectile dysfunction in hypertensive subjects: assessment of potential determinants // Hypertension. — 1996. — Vol. 28. — P. 859-862.
120. Giuliano F.A., Leriche A., Jaudinot E. et al. Prevalence of erectile dysfunction among 7689 patients with diabetes, hypertension, or both // Urology. — 2004. — Vol. 64. — P. 1196-1201. 
121. Doumas M., Tsakiris A., Douma S. et al. Factors affec–ting the increased prevalence of erectile dysfunction in Greek hypertensive compared to normotensive individuals // J. Androl. — 2006. — Vol. 27. — P. 469-477.
122. Toblli J.E., Stella I., Inserra F., Ferder L., Zeller F., Mazza O.N. Morphological changes in cavernous tissue in spontaneously hypertensive rats // Am. J. Hypertens. — 2000. — Vol. 13. — P. 686-692. 
123. Toblli J.E., Stella I., Mazza O.N. et al. Protection of cavernous tissue in male spontaneously hypertensive rats: beyond blood pressure control // Am. J. Hypertens. — 2004. — Vol. 17. — P. 516-522.
124. Ushiyama M., Morita T., Kuramochi T., Yagi S., Katayama S. Erectile dysfunction in hypertensive rats results from impairment of the relaxation evoked by neurogenic carbon monoxide and nitric oxide // Hypertens. Res. — 2004. — Vol. 27. — P. 253-261.
125. Grimm R.H., Grandits G.A., Prineas R.J. et al. Long-term effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women: Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS) // Hypertension. — 1997. — Vol. 29. — P. 8-14.
126. Viigma M., Doumas M., Vlachopoulos C. et al. Hypertension and sexual dysfunction: time to act // J. Hypertens. — 2011. — Vol. 29. — P. 403-407.
127. Shiri R., Koskimäki J., Häkkinen J. et al. Cardiovascular Drug Use and the Incidence of Erectile Dysfunction // Int. J. Impot. Res. — 2007. — 19(2). — 208-212.
128. Prisant L.M., Weir M.R., Frishmanwh et al. Self reported Sexual Dysfunction in Men and Woman Treated With Bisoprolol, Hydrochlorothiazide, Enalapril, Placebo, or Bisoprolol/Hydrochlorothiazide // J. Clin. Hypertens. — 1999. — Vol. 1. — P. 22-26.
129. Fogari R., Preti P., Derosa G. et al. Effect of antihypertensive treatment with valsartan or atenolol on sexual activity and plasma testosterone in hypertensive men // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2002. — Vol. 58. — P. 177180.
130. http://www.ehealthme.com/ds/carvedilol/erectile+dysfunction.
131. Nur-Mammadova G., Mustafayev I. State of autonomic nervous system, penile hemodynamic and sexual function in men with arterial hypertension. Abstract // J. Hypertens. — 2010. — Vol. 28. — P. 475e.
132. Silvestri А., Galetta Р., Cerquetani Е. et al. Report of erectile dysfunction after therapy with beta-blockers is related to patient knowledge of side effects and is reversed by placebo // Eur. Heart J. — 2003. — Vol. 24. — P. 1928-1932.
133. Komajda M., Follath F., Swedberg K. et al. The EuroHeart Failure Survey programme — a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 2: treatment // Eur. Heart J. — 2003. — Vol. 24. — P. 464-474.
134. Deedwania P.C., Gottlieb S., Ghali J.K., Waagstein F., Wikstrand J.C.; for the MERIT-HF Study Group. Efficacy, safety and tolerability of fbetag-adrenergic blockade with metoprolol CR/XL in elderly patients with heart failure // Eur. Heart J. — 2004. — Vol. 25. — P. 1300-1309. 
135. Erdmann E., Lechat P., Verkenne P., Wiemann H. Results from post hoc analyses of the CIBIS II trial: effect of bisoprolol in high-risk patient groups with chronic heart failure // Eur. J. Heart Fail. — 2001. — Vol. 3. — P. 469-479.
136. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J. et al. Ran-domi–zed trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) // Eur. Heart J. — 2005. — Vol. 26. — P. 215-225.
137. Krum H., Hill J., Fruhwald F. et al. Tolerability of beta-blockers in elderly patients with chronic heart failure: the COLA II study // Eur. J. Heart Fail. — 2006. — Vol. 8. — P. 302-307.
138. Düngen H., Apostolović S., Inkrot S., Tahirović E., Töpper A., Mehrhof F., Prettin C., Putniković B., Nešković A., Krotin M., Sakač D., Lainščak M., Edelmann F., Wachter R., Rau T., Eschenhagen T., Doehner W., Anker S., Waagstein F., Herrmann-Lingen C., Gelbrich G., Dietz R.; on behalf of the CIBIS-ELD investigators and Project Multicentre Trials in the Competence Network Heart Failure. Titration to target dose of bisoprolol vs. carvedilol in elderly patients with heart failure: the CIBIS-ELD trial // European Journal of Heart Failure. — 2011. — № 13. — Р. 670-680. — DOI: 10.1093/eurjhf/hfr020.
139. Steinman M.A., Zullo M.R., Lee Y. et al. Association of beta-blockers with functional outcomes, death, and rehospitalization in older nursing home residents after acute myocardial infarction // JAMA Intern. Med. — 2016. — DOI: 10.1001/jamainternmed.2016.7701.
140. Valdes A., Abhishek A., Muir K., Zhang W., Maciewicz R., Doherty M. Beta-blocker use associates with lower prevalence of joint pain and lower opioid requirement in people with osteoarthritis // Arthritis Care Res. — 2016 Oct 1. — doi: 10.1002/acr.23091.
141. Aronow et al. Hypertension in Elderly // JACC. — 2011. — Vol. 57. — Р. 2037-2114.
142. Poldermans D., Boersma E., Bax J.J., Poldermans D., Boersma E., Bax J.J. et al. Dutch echocardiographic cardiac risk evaluation applying stress echocardiography study group. Bisoprolol reduces cardiac death and myocardial infarction in high risk patients as long as 2 years after successful major vascular surgery // Eur. Heart J. — 2001. — Vol. 22. — P. 1353-1358.
143. Poldermans D., Boersma E., Bax J.J., Thomson I., van de Ven L., Blankensteijn J. et al. The effect of bisoprolol on perioperative mortality and myocardial infarction in high risk patients undergoing vascular surgery. Dutch echocardiographic cardiac risk evaluation applying stress echocardiography study group // N. Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 341. — P. 1789-1794.
144. Yue T.L., Lysko P.G., Barone F. et al. Carvedilol, a new antihypertensive with unique antioxidant activity: potential role of cerebroprotection // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1994. — Vol. 738. — P. 230-242.
145. https://www.statista.com/statistics/242661/top-hypertension-drugs-in-the-us-based-on-prescriptions-dispensed-2011-2012.
146. Effect of Carvedilol and Nebivolol on Oxidative Stress-Related Parameters and Endothelial Function in Patients With Essential Hypertension // Basic & Clinical Pharmacologgy & Toxicology. — 2012. — № 111. — Р. 309-316.
147. Messerli F.H., Grossman E. Вeta-Blockers in hypertension: is carvedilol different? // Am. J. Cardiol. — 2004 May 6. — № 93(9A). — Р. 7B-12B. — DOI: 10.1016/j.amjcard.2004.01.020.
148. DiNicolantonio J.J., Lavie C.J., Fares H., Menezes A.R., O’Keefe J.H. Meta-analysis of carvedilol versus beta 1 selective beta-blockers (atenolol, bisoprolol, metoprolol, and nebivolol) // Am. J. Cardiol. — 2013 Mar 1. — № 111(5). — Р. 765-9.
149. Hiremath S., Lokikere S. Carvedilol as nephroprotective agent: a meta-analysis of randomized controlled trials // International J. of Basic & Clinical Pharmacology. — 2016. — Vol. 5. — Р. 769-774. — DOI: http://dx.doi.org/10.18203/2319-2003.ijbcp20161517.
150. Cice G., Ferrara L., D’Andrea A., D’Isa S., Di B.A., Cittadini A. et al. Carvedilol increases two-year survivalin dialysis patients with dilated cardiomyopathy: a prospective, placebo-controlled trial // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003. — № 41. — Р. 1438-1444.
151. Tanaka K., MD; Tanaka H., Kamiya C., Katsuragi S., Sawada M., Tsuritani M., Yoshida M., Iwanaga N., Yoshimatsu J., Ikeda T. Beta-Blockers and Fetal Growth Restriction in Pregnant Women With Cardiovascular Disease // Circ. J. — 2016. — № 80. — Р. 2221-2226.
152. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetesd 2017 // Diabetes Care. — January 2017. — Vol. 40(Suppl.). — Р. 1-142.
153. Wang J., Ono K., Dickstein D., Arrieta-Cruz I., Zhao W., Qian X.,  Lamparello A., Subnani R., Ferruzzi M., Pavlides C., Ho L., Hof P., Teplow D., Pasinetti G. Carvedilol as a potential novel agent for the treatment of Alzheimer’s disease // Neurobiol. Aging. — 2011 Dec. — № 32(12). — Р. 2321.e1-2321.e12. — doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2010.05.004.
154. Kim S., Kim T., Sohn J., Um S., Seo Y., Baik S., Kim M., Jang J., Jeong S., Lee B., Kim Y., Suk K., Kim D. A Randomi–zed, Multi-Center, Open-Label Study to Evaluate the Efficacy of Carvedilol vs. Propranolol to Reduce Portal Pressure in Patients With Liver Cirrhosis // The American Journal of Gastroenterology. — 2016. — № 111. — Р. 1582-1590. — doi: 10.1038/ajg.2016.327.
155. Hjalmarson A., Elmfekdt D., Herlitz J., Holmberg S., Malek I., Nyberg G. Effect on mortality of metoprolol in acute myocardial infarction, a double-blind randomised trial // Lancet. — 1981. — Vol. II. — P. 123-7.
156. The MIAMI Trial Research Group. Metoprolol in acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. — 1985. — Vol. 6. — P. 199-226.
157. ISIS-1 (First International Study on Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous atenolol among 16027 cases of suspected acute myocardial infarction // Lancet. — 1986. — Vol. II. — P. 57-66.
158. Malmberg K., Herlitz J., Hjalmarson Е., Ryden L. Effects of metoprolol on mortality and late infarction in diabetics with suspected acute myocardial infarction // Eur. Heart J. — 1989. — Vol. 10. — P. 423-428.
159. Beta-blocker Heart Attack Trial Research Group. A randomised trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. I. Mortality results // JAMA. — 1982. — Vol. 247. — P. 1707-1714.
160. Gundersen T., Kjekshus J.K. Timolol treatment after myocardial infarction in diabetic patients // Diabetes Care. — 1983. — Vol. 6. — P. 285-290.
161. Kjekshus J., Glipin E., Cali G., Blackey, Henning H., Ross J. Diabetic patients and beta-blockers after acute myocardial infarction // Eur. Heart J. — 1990. — Vol. 11. — P. 43-50.

Back to issue