Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 2 (52) 2017

Back to issue

Factors associated with target organ damage regression on the background of perindopril/amlodipin fixed dose combination therapy in hypertensive patients depending on the presence of ischemic heart disease

Authors: Радченко Г.Д., Муштенко Л.О., Сіренко Ю.М.
ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України», м. Київ, Україна

Categories: Cardiology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Актуальність. Дана робота присвячена аналізу результатів дослідження EPHES (Evaluation of influence of fixed dose combination Рerindopril/Amlodipine on target organ damage in patients with arterial HypErtension with or without iSchemic heart disease — Оцінка впливу фіксованої комбінації (ФК) периндоприлу/амлодипіну на ураження органів-мішеней у пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ) з ішемічною хворобою серця (ІХС) та без неї). Проведено оцінку факторів, що асоціюються з регресом ураження органів-мішеней, окремо в групах гіпертензивних пацієнтів з ІХС та без неї. Окрім того, порівняли зв’язок периферичного й центрального артеріального тиску (АТ) з показниками ураження органів-мішеней. Матеріали та методи. У дослідження EPHES було включено 60 пацієнтів з АГ віком старше від 30 років: перша група — 30 пацієнтів без ІХС, друга — 30 пацієнтів, які мали ІХС. Строк спостереження становив 12 місяців. Усім пацієнтам у день рандомізації призначали ФК периндоприлу/амлодипіну в початковій дозі 5/5 мг один раз на добу. При необхідності (АТ > 140/90 мм рт.ст.) дози компонентів ФК збільшували поступово кожні 2 тижні до 10/10 мг, а після 6 тижнів лікування додавався індапамід 1,5 мг. 66,7 та 96,7 % пацієнтів у першій та другій групах отримували бета-адреноблокатори. Усім пацієнтам проводили: вимірювання маси тіла та зросту, офісних рівнів АТ — систолічного (САТ), діастолічного (ДАТ) та частоти серцевих скорочень (ЧСС), добове моніторування АТ, визначення швидкості поширення пульсової хвилі в артеріях еластичного (ШППХе) та м’язового (ШППХм) типів, центрального САТ, індексу аугментації, стандартизованого до ЧСС 75 уд/хв, біохімічне дослідження крові, електрокардіографію, ехокардіографію з допплерографією, вимірювання кісточково-плечового індексу, визначення товщини комплексу інтима-медіа (ТКIМ). Результати. Встановлено, що ефективне щодо зниження АТ лікування на основі комбінації периндоприлу/амлодипіну приводило в обох групах до достовірного зменшення ураження органів-мішеней: в обох групах спостерігалося достовірне покращення пружно-еластичних властивостей аорти та діастолічної функції лівого шлуночка, зменшення рівня альбумінурії, гіпертрофії лівого шлуночка та розміру лівого передсердя. Ступінь зниження ШППХе був достовірно (Р < 0,005) меншим у пацієнтів без ІХС, ніж у групі з ІХС, — 2,5 ± 0,2 м/с проти 4,4 ± 0,5 м/с. Окрім того, незважаючи на однаковий ступінь зменшення індексу маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ), ступінь покращення діастолічної функції лівого шлуночка (збільшення співвідношення Е/А та зменшення співвідношення Е/Е’) у групі хворих з ІХС був більшим — на 64,4 та 54,1 % проти 39,8 та 23,2 % відповідно (Р < 0,05 для обох показників). Величина максимальної ТКІМ достовірно зменшилася лише в пацієнтів з ІХС. Зменшення ступеня гіпертрофії та діастолічної дисфункції лівого шлуночка, ураження нирок та жорсткості артерій було пов’язане перш за все з позитивним впливом ФК на рівень аортального САТ. Цей вплив був однаковим у гіпертензивних пацієнтів з ІХС та без неї. Зниження середньодобового САТ незалежно від зниження центрального САТ асоціювалося із зменшенням рівня альбумінурії та ІММЛШ. У пацієнтів без ІХС зниження середньодобового САТ додатково мало незалежне значення для зменшення діастолічної дисфункції та розміру лівого передсердя, середньодобового ДАТ — для зменшення співвідношення Е/Е’. У пацієнтів з ІХС більш старший вік асоціювався з меншою динамікою величини ШППХе, зниження офісного САТ — зі збільшенням співвідношення Е/А, наявність цукрового діабету — з меншим впливом лікування на альбумінурію. Окрім того, в даній групі на відміну від групи хворих без ІХС спостерігалася позитивна динаміка величини ТКІМ при зменшенні центрального та добового САТ. Виявлено, що зменшення величини ШППХе асоціюється незалежно від зниження АТ та наявності ІХС із зменшенням величини ШППХм, альбумінурії та співвідношення Е/Е’. Також незалежно від зменшення рівня АТ та наявності ІХС зменшення ІММЛШ асоціюється з покращенням діастолічної функції лівого шлуночка (збільшення Е/А та зменшення Е/Е’), зменшенням розміру лівого передсердя та зниженням рівня альбумінурії. Висновки. Отже, виявлені спільні та відмінні фактори, що асоціюються із регресом ураження органів-мішеней у хворих з ІХС та без неї й можуть допомогти у виборі антигіпертензивної терапії та веденні гіпертензивних пацієнтів.

Актуальность. Данная работа посвящена анализу результатов исследования EPHES (Evaluation of influence of fixed dose combination Рerindopril/Amlodipine on target organ damage in patients with arterial HypErtension with or without iSchemic heart disease — Оценка влияния фиксированной комбинации (ФК) периндоприла/амлодипина на поражение органов-мишеней у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) с ишемической болезнью сердца (ИБС) и без нее). В ней проведена оценка факторов, которые ассоциировались с регрессом поражения органов-мишеней, отдельно у пациентов с ИБС и без нее. Кроме того, проведено сравнение связи периферического и центрального артериального давления (АД) с показателями поражения органов-мишеней. Материалы и методы. В исследование было включено 60 пациентов с АГ в возрасте старше 30 лет: первая группа — 30 пациентов без ИБС, вторая — 30 пациентов с ИБС. Всем пациентам в день рандомизации назначали ФК периндоприла/амлодипина в начальной дозе 5/5 мг один раз в сутки. При необходимости (АД > 140/90 мм рт.ст.) дозы компонентов ФК увеличивали постепенно каждые 2 недели до 10/10 мг, а после 6 недель лечения добавляли индапамид 1,5 мг. 66,7 и 96,7 % пациентов первой и второй группы принимали также бета-адреноблокаторы. Всем пациентам проводили: измерение массы тела и роста, офисных уровней АД — систолического (САД) и диастолического (ДАД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС), суточное мониторирование АД, определение скорости распространения пульсовой волны по артериям эластического (СРПВэ) и мышечного (СРПВм) типов, центрального САД (цСАД), индекса аугментации, стандартизированного к ЧСС 75 уд/мин, биохимическое исследование крови, электрокардиографию, эхокардиографию с допплерографией, измерение лодыжечно-плечевого индекса, максимальной толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ). Результаты. Установлено, что эффективное в отношении снижения АД лечение на основе комбинации периндоприла/амлодипина приводило в обеих группах к достоверному улучшению упруго-эластических свойств аорты и диастолической функции левого желудочка, уменьшению уровня альбуминурии, гипертрофии левого желудочка и размера левого предсердия. Степень снижения СРПВэ была достоверно меньше у пациентов без ИБС, чем в группе с ИБС, — 2,5 ± 0,2 м/с против 4,4 ± 0,5 м/с (Р < 0,005). Несмотря на одинаковую степень уменьшения индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), степень улучшения диастолической функции левого желудочка (увеличение соотношения Е/А и уменьшение соотношения Е/Е’) в группе с ИБС была большей — 64,4 и 54,1 % против 39,8 и 23,2 % соответственно (Р < 0,05 для обоих показателей). Величина максимальной ТКИМ достоверно уменьшилась только у пациентов с ИБС. Уменьшение степени гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка, поражения почек и жесткости артерий было связано прежде всего с позитивным влиянием ФК на уровень аортального САД. Это влияние было одинаковым у гипертензивных пациентов с ИБС и без нее. Снижение среднесуточного САД независимо от снижения центрального САД ассоциировалось с уменьшением уровня альбуминурии и ИММЛЖ. У пациентов без ИБС снижение среднесуточного САД имело независимое значение для уменьшения диастолической дисфункции и размера левого предсердия, среднесуточного ДАД — для уменьшения соотношения Е/Е’. У пациентов с ИБС более старший возраст ассоциировался с меньшей динамикой величины СРПВэ, снижение офисного САД — с увеличением соотношения Е/А, наличие сахарного диабета — с меньшим влиянием лечения на альбуминурию. Кроме того, в данной группе в отличие от группы без ИБС наблюдалась положительная динамика величины ТКИМ при уменьшении центрального и суточного САД. Выявлено, что уменьшение величины СРПВэ ассоциируется независимо от снижения АД и наличия ИБС с уменьшением величины СРПВм, альбуминурии и соотношения Е/Е’. Также независимо от уменьшения уровня АД и наличия ИБС уменьшение ИММЛЖ ассоциируется с улучшением диастолической функции левого желудочка (увеличение Е/А и уменьшение Е/Е’), уменьшением размера левого предсердия и снижением уровня альбуминурии. Выводы. Таким образом, обнаружены общие и отличные факторы, которые ассоциируются с регрессом поражения органов-мишеней у пациентов с ИБС и без нее и могут помочь в выборе антигипертензивной терапии и ведении гипертензивных пациентов.

Background. This article deals with an analysis of the results of EPHES trial — Evaluation of influence of fixed dose combination (FDC) Рerindopril/Amlodipine on target organ damage in patients with arterial HypErtension with or without iSchemic heart disease. There were evaluated factors associated with target organ regression in hypertensive patients with and without ischemic heart disease (IHD). Separately we compared significance of peripheral and central blood pressure (BP) for target organ damage. Materials and methods. The analysis included data of 60 patients (aged > 30 years) with hypertension: 1st group included 30 persons without IHD, 2nd group — 30 patients with IHD. All patients on day of randomi­zation were administered FDC perindopril/amlodipine in daily baseline dose 5/5 mg with up-titration to 10/10 mg every two weeks. If target BP was not achieved (> 140/90 mmHg) after 6 weeks, the indapamide 1.5 mg was added. 66.7 and 96.7 % patients of 1st and 2nd groups, respectively, received beta-bloc­kers. All patients underwent: body mass index, office and ambulatory BP measurements, evaluation of pulse wave velocity (PWV) and central systolic BP, augmentation index adjusted to heart rate 75, biochemical analysis, electrocardiography, echocardiography with Doppler, evaluation of ankle-brachial index, intima-media thickness (IMT). The follow-up period was 12 months. Results. It was found that treatment effective in BP decreasing based on FDC led to significant target organ damage regression — improving arterial stiffness and left ventricular diastolic function, decrease in urine albumin level, left ventricular hypertrophy and left atrial size. Lowering aortic PWV was lower in patients without IHD than in patients with IHD — 2.5 ± 0.2 m/s vs 4.4 ± 0.5 m/s (p < 0.005). In spite of equal decreasing of left ventricular mass indices in both groups, improvement in diastolic function (increasing E/A and redu­cing Е/Е’) was greater in patients with IHD — 64.4 and 54.1 % vs 39.8 and 23.2 % (p < 0.05 for both, respectively). IMTmax decreased significantly only in patients with IHD. Regressions of left ventricular hypertrophy, diastolic dysfunction, renal and aortic damage were associated with FDC influence on aortic BP. This impact was equal in both groups. Decrease in ambulatory systolic BP was associated independently with lowering albuminuria and left ventricular hypertrophy. Only in patients without IHD, reduction of ambulatory systolic BP was associated with improving diastolic function and left atrial size reduction, of ambulatory diastolic BP — with decreasing E/E’. In patients with IHD, older age correlated with less dynamics of aortic PWV, office systolic BP — with E/A, diabetes mellitus — with less influence on albuminuria level. Positive dynamic of IMTmax was associated with lowering aortic and ambulatory systolic BP. Independently from BP and presence of IHD, reduction of aortic PWV was correlated with muscular PWV, albuminuria, E/E’ lowering and left ventricular hypertrophy — with improving of diastolic function, reduction of left atrial size and albuminuria. Conclusions. Thus, assessing common and different factors associated with target organ damage regression depending on IHD could help in choice of antihypertensive therapy and management of patients with arterial hypertension.


Keywords

артеріальна гіпертензія; ішемічна хвороба серця; органи-мішені; фіксована комбінація; фактори, асоційовані з регресом ураження органів-мішеней

артериальная гипертензия; ишемическая болезнь сердца; органы-мишени; фиксированная комбинация; факторы, ассоциированные с регрессом поражения органов-мишеней

arterial hypertension; ischemic heart disease; target organs; fixed combination; factors associated with target organ damage regression

Вступ

В попередніх статтях ми аналізували ефективність антигіпертензивної терапії, що базувалася на фіксованій комбінації периндоприлу/амлодипіну залежно від наявності або відсутності ішемічної хвороби серця (ІХС) у пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ) [1–3]. Оцінку проводили, базуючись на змінах рівня артеріального тиску (АТ), що вимірювався стандартним способом (офісне вимірювання), за допомогою добового моніторингу АТ (ДМАТ) та апланаційної тонометрії (центральний АТ). Окрім того, визначали характер та ступінь змін показників, що характеризували ураження органів-мішеней, та безпечність призначеного лікування. Нами виявлено, що терапія на основі фіксованої комбінації перидноприлу/амлодипіну достовірно та безпечно знижувала АТ незалежно від наявності ІХС, проте були деякі відмінності в регресі ураження органів-мішеней [3]. У зв’язку з цим ми вирішили оцінити фактори, що асоціюються з регресом ураження органів-мішеней, окремо в кожній групі (з ІХС та без неї) гіпертензивних пацієнтів. Окрім того, ми хотіли порівняти зв’язок периферичного й центрального АТ із показниками ураження органів-мішеней. У багатьох дослідженнях стверджується, що саме центральний АТ має більше прогностичне значення щодо перебігу АГ та формування ураження органів-мішеней. Проте, згідно з нашими попередніми даними, хоча ступінь кореляції центрального АТ із ураженням деяких органів-мішеней більший, але офісний АТ також корелює з цими ж показниками, а тому не можна говорити про значні переваги вимірювання саме центрального АТ над периферичним [4, 5]. Результатам цього аналізу й присвячена дана стаття.

Матеріали та методи

Матеріали. У дослідження EPHES (Evaluation of influence of fixed dose combination Рerindopril/Amlodipine on target organ damage in patients with arterial HypErtension with or without iSchemic heart disease — Оцінка впливу фіксованої комбінації периндоприлу/амлодипіну на ураження органів-мішеней у пацієнтів з АГ з ішемічною хворобою серця та без неї) було включено 60 пацієнтів з АГ віком старше від 30 років. Рівень систолічного (САТ) та/або діастолічного (ДАТ) артеріального тиску у хворих, які до цього не лікувалися, на момент включення мав бути >160 та/або 100 мм рт.ст., але < 200/120 мм рт.ст.; у тих, хто знаходився на монотерапії або подвійній комбінованій терапії, — > 140/90 мм рт.ст., але < 200/120 мм рт.ст. Кожен пацієнт підписував інформовану згоду на участь у даному дослідженні. Протокол дослідження був схвалений локальною комісією з етики ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України». 
Залежно від наявності ознак ІХС усі хворі були розподілені на групи. У першу групу було включено 30 пацієнтів без ІХС, у другу — 30 пацієнтів, які мали ІХС та завершили однорічне спостереження згідно з протоколом. Характеристика пацієнтів подана в табл. 1. 
У дослідження не включали пацієнтів з рівнем САТ і/або ДАТ > 200 та/або 120 мм рт.ст., інфарктом міокарда та інсультом в анамнезі, вродженими або набутими вадами серця, неконтрольованими порушеннями ритму, серцевою недостатністю III–IV функціональних класів (ф.к.) за NYHA або фракцією викиду лівого шлуночка < 50 %, хронічною обструктивною хворобою легень, неконтрольованим цукровим діабетом (ЦД), хронічною хворобою нирок 3В стадії (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 45 мл/хв), печінковою недостатністю або підвищенням рівнів печінкових ферментів більше ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми, симптоматичною АГ, білатеральним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки, онкологічними та психічними захворюваннями, хворих, які мали побічні явища на фоні прийому амлодипіну (або інших антагоністів кальцію) або інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), тих, хто відмовився підписати форму інформованої згоди або брав участь у іншому клінічному дослідженні. Критерієм виключення також був вік молодше за 30 років, адже групи з ІХС та без неї мали бути порівнянними за віком, а у віці до 30 років ІХС зустрічається рідко.
Діагноз ІХС виставлявся за наявності типової стенокардії та/або типових змін на ЕКГ при навантажувальних тестах і/або даних коронарографії (прямої або зробленої за допомогою спіральної комп’ютерної томографії високого роздільної здатності). У 10 (30 %) пацієнтів до включення в дослідження було проведено стентування (переважно 1–2 стенти). Виключалися хворі, які перенесли інфаркт міокарда або потребували стентування в найближчі 12 місяців (наявність стенозів > 70 % у коронарних артеріях). 
Пацієнт виключався із дослідження у випадках: відкликання інформованої згоди, при недосягненні цільового АТ протягом 6 місяців лікування, виникненні побічних явищ, що не дозволяли продовжувати участь у спостереженні, погіршенні стану пацієнта, що не було пов’язане із терапією, проте потребувало проведення додаткових обстежень або призначення супутніх препаратів, не дозволених протоколом.
Методи лікування. Усім пацієнтам — і тим, які до цього не лікувалися, і тим, які приймали антигіпертензивну терапію, — відразу в день рандомізації призначали фіксовану комбінацію периндоприлу/амлодипіну (Бі-Престаріум®, виробництво компанії «Серв’є», Франція) у початковій дозі 5/5 мг один раз на добу. У подальшому при недостатній ефективності терапії (АТ > 140/90 мм рт.ст.) дози компонентів фіксованої комбінації збільшували поступово кожні 2 тижні до 10/10 мг. При недосягненні цільового рівня АТ протягом 6 тижнів лікування додавався індапамід 1,5 мг (Арифон ретард, виробництво компанії «Серв’є», Франція) строком на 4 тижні. Для лікування стенокардії пацієнтам дозволялося призначати бета-адреноблокатори та нітрати. Окрім того, для покращення контролю АТ призначались альфа-адреноблокатори. Пацієнти не забезпечувалися препаратами й купували їх в аптеках самостійно.
Якщо протягом 6 місяців не вдавалося досягнути цільового рівня АТ, пацієнт виключався з дослідження для додаткового, більш розширеного обстеження й встановлення причин резистентності. На місце виключеного через побічні явища або недостатню ефективність терапії рандомізували іншого пацієнта, який відповідав критеріям включення й не мав критеріїв виключення. 
Обов’язково всім хворим на ІХС та пацієнтам без ІХС, які, однак, мали високий ризик, призначалися такі супутні препарати: статини (аторвастатин у середній дозі 22,0 ± 1,6 мг або розувастатин у середній дозі 12,50 ± 0,95 мг) [6] та ацетилсаліцилова кислота в профілактичних дозах (75–100 мг/добу). Можливим було також призначення препаратів поліненасичених жирних кислот. Нітрати дозволялося приймати пацієнтам з ІХС лише за необхідності. Якщо пацієнт мав потребу в постійному прийомі нітратів, він виключався з дослідження.
Методи дослідження. Усім пацієнтам проводили такі дослідження: вимірювання маси тіла та зросту, офісних рівнів САТ (оСАТ), ДАТ (оДАТ) та частоти серцевих скорочень (ЧСС), добове моніторування АТ, визначення швидкості поширення пульсової хвилі в артеріях еластичного (ШППХе) та м’язового (ШППХм) типів, центрального САТ (цСАТ), біохімічне дослідження крові (рівні калію, натрію, креатиніну, сечової кислоти, аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, білірубіну, глюкози, загального холестерину, тригліцеридів, холестерину ліпопротеїнів високої та низької щільності в сироватці крові), електрокардіографію (ЕКГ), ехокардіографію (ЕхоКГ) з допплерографією, вимірювання кісточково-плечового індексу (КПІ), визначення товщини комплексу інтима-медіа (ТКІМ). Протокол дослідження подано в попередніх статтях [1–3]. Тривалість спостереження становила 12 місяців. 
Офісні рівні САТ і ДАТ реєстрували на початку дослідження за допомогою автоматичного осцилометричного апарата OMRON-705IT (виробництво компанії Omron Health care Co., Японія). Вираховували середнє з трьох вимірювань. ЧСС визначали після другого вимірювання.
Антропометричні вимірювання проводили з використанням ростоміра та ваг SECA (виробництво компанії SECA, Німеччина). Індекс маси тіла (ІМТ) обчислювали за формулою: ІМТ = маса тіла/зріст2. 
Реєстрацію ЕКГ у пацієнтів до та в кінці лікування проводили на шестиканальному самописці «Юнікард» (Україна). Визначали наявність загальнопри–йнятих ознак гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) (індекс Соколова (SV1 + RV5/RV6 > 35 мм), вольтажний індекс Корнелла (RaVL + SV3 > 28 мм у чоловіків та > 20 мм — у жінок), індекс тривалості Корнелла (вольтаж помножити на тривалість) > 2400 мм · мс, індекс Romhilt — Estes > 5 балів) та порушення ритму.
ДМАТ проводили на портативному апараті АВРМ-04 (Meditech, Угорщина). При цьому вивчали такі показники: середньодобовий (24), денний (д), нічний (н) САТ і ДАТ, ЧСС; варіабельність САТ і ДАТ, що вираховувалася за допомогою офісного забезпечення приладу як стандартне відхилення від середнього значення; добовий індекс (ДІ) для САТ — ступінь зниження нічного САТ порівняно з денним, що відображався у відсотках. Залежно від ДІ для САТ пацієнти розподілялися на диперів (зниження нічного САТ порівняно із денним понад 10 %) та нон-диперів (зниження нічного САТ порівняно з денним менше від 10 %). Моніторування відбувалося в режимі кожні 15 хв у денний час та кожні 30 хв у нічний. Хворі вели звичайний спосіб життя з побутовими фізичними й психоемоційними навантаженнями [7].
Біохімічні аналізи виконували на автоматичному фотометрі Livia (Сormay, Польща) у лабораторії ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» НАМН України». Визначали рівень креатиніну, електролітів (калію та натрію), глюкози, загального холестерину та тригліцеридів. ШКФ розраховували за формулою CKD-EPI, затвердженою рекомендаціями KDIGO 2013 р. [8]:
 
ШКФ = 141 × мін. (креатинін/k, 1)α × макс. (креатинін/k, 1)1,209 × 0,993вік × 1,018 (якщо жінка) × 1,159 (якщо належить до негроїдної раси),
 
де ШКФ — швидкість клубочкової фільтрації, креатинін — концентрація креатиніну в сироватці крові в мг/дл (для переведення показник поділено на 88,4), k = 0,7 для жінок, k = 0,8 для чоловіків, α = 0,329 для жінок, α = 0,411 для чоловіків, мін. — мінімальне значення показника «креатинін/k» або 1, макс. — максимальне значення показника «креатинін/k» або 1.
Альбумінурію визначали за допомогою методу імунотурбометрії на аналізаторі Siemens (Німеччина — США) у добовій порції сечі. 
ШППХ, цСАТ та індекс приросту (AІx75), стандартизований до ЧСС 75 за 1 хв, визначали на апараті Sphygmocor-PVx (AtCor Medical Pty Ltd, Австралія), з’єднаному з персональним комп’ютером. П’єзодатчики встановлювали на загальній правій сонній, стегновій артеріях та на радіальній артерії правого передпліччя під візуальним (на моніторі) та автоматичним контролем якості, що здійснювався за відповідної програми приладу. Час запізнювання пульсової хвилі та ШППХ, центральний АТ визначалися автоматично за допомогою програмного забезпечення приладу після введення величини відстані між датчиками, що вимірювалася сантиметровою стрічкою. Для оцінки пружно-еластичних властивостей артерій еластичного типу ШППХе реєстрували на сегменті «сонна артерія — стегнова артерія», для оцінки пружно-еластичних властивостей артерій м’язового типу ШППХм реєстрували на сегменті «сонна артерія — радіальна артерія». Центральний АТ визначали за допомогою програмного забезпечення приладу на основі АТ на плечовій артерії та форми отриманої пульсової хвилі у висхідній аорті (формула визначена виробником, проведена стандартизація при інтрааортальному вимірюванні АТ), а також з урахуванням даних епідеміологічних досліджень, на підставі яких розроблено індивідуальні норми тиску в аорті, визначення яких також було закладено в алгоритмі програми. 
Вимірювання ТКІМ проводили згідно з консенсусом Американського товариства з ехокардіографії 2008 р. [9] тричі з розрахунком середнього значення почергово в правій та лівій сонній артерії. Окрім того, визначали максимальну величину ТКІМ (ТКІМмакс).
Кісточково-плечовий індекс визначали за допомогою автоматичного приладу OMRON-705IT (виробництво компанії Omron Health care Co., Японія). Вираховували середнє з трьох вимірювань. 
ЕхоКГ з допплерографією виконували на апараті Sonos 5500 (Hewlett Packard, США) за розширеним протоколом відповідно до рекомендацій Європейської асоціації фахівців із візуалізації серцево-судинної системи та з визначенням основних розмірів і об’ємів камер серця й магістральних судин, фракції викиду лівого шлуночка, діастолічної функції та ІММЛШ за формулою Американського товариства з ехокардіографії [10], використання якої було рекомендоване Європейським товариством з артеріальної гіпертензії у 2013 р. [11]. Діастолічну функцію лівого шлуночка досліджували за допомогою постійної допплерехокардіографії спектра трансмітрального діастолічного потоку із визначенням швидкості кровотоку в систолу лівого передсердя (ЛП) А, інтегралу швидкості кровотоку раннього діастолічного наповнення Е. Як основні критерії використовували співвідношення Е/А, час сповільнення раннього трансмітрального потоку, пікову швидкість хвиль Е і А та час ізоволюмічного розслаблення. Використовували тканинну допплерографію з розміщенням контрольного об’єму на септальній частині мітрального кільця з визначенням амплітуди E’ та співвідношення Е/Е’. 
Для верифікації ІХС навантажувальний тест проводився на тредмілі з використанням системи постійного ЕКГ-моніторування (Cardio PC, Innomed Medical, Угорщина). Коронарографія проводилася при прямій катетеризації або за допомогою спіральної комп’ютерної томографії високої роздільної здатності. 
Усі інструментальні методи дослідження проводилися лікарями, які є спеціалістами у своїй галузі й не були зацікавлені в результатах дослідження. Дослідження проводили на одному і тому ж апараті, одним і тим же фахівцем.
Методи статистичної обробки. Статистичну обробку результатів проводили за допомогою програмного забезпечення IBM Statistics SPSS 21.0 із розрахунком середньої арифметичної величини (М) та середньої абсолютної похибки (m). Достовірність різниці показників на етапах лікування визначали за допомогою парного тесту для середніх. Для встановлення зв’язку динаміки (Δ) параметрів, що вивчалися, проводили кореляційний аналіз за Spearman та мультирегресійний аналіз.

Результати

Динаміка офісного САТ, ДАТ та ЧСС подана в табл. 2. Як видно з табл. 2, групи достовірно не відрізнялися за початковими й кінцевими рівнями САТ і ДАТ. Проте на етапах 1, 2, 3-й місяці лікування в групі ІХС спостерігалися достовірно нижчі САТ і ДАТ, ніж у пацієнтів без ІХС. ЧСС була достовірно нижчою в 2-й групі на всіх етапах лікування, адже переважна більшість хворих приймала додатково бета-адреноблокатори. 
На фоні лікування спостерігалося в обох групах достовірне зниження рівнів САТ/ДАТ за добу, день та ніч — на 22,3 ± 0,1 мм рт.ст., 19,6 ± 0,4 мм рт.ст., 26,1 ± 0,2/8,2 ± 0,2 мм рт.ст., 8,4 ± 0,1, 7,9 ± 0,1 мм рт.ст. відповідно в першій групі та на 20,70 ± 0,08 мм рт.ст., 16,4 ± 0,2 мм рт.ст., 25,1 ± 0,1/12,6 ± 0,1 мм рт.ст., 14,10 ± 0,09 мм рт.ст., 11,5 ± 0,1 мм рт.ст. відповідно у другій групі. При цьому в 1-й групі ступінь зниження добового, денного та нічного САТ був достовірно більшим, а ступінь зниження добового, денного та нічного ДАТ достовірно меншим, ніж у другій групі, Р між групами для САТ/ДАТ < 0,001, < 0,001, < 0,001/P < 0,001, < 0,001, < 0,001 відповідно. Цільовий середньодобовий АТ було досягнуто у 29 (98,7 %) пацієнтів першої групи та 28 (93,3 %) — другої (Р = НД). У кінці дослідження групи достовірно не відрізнялися за рівнем досягнутих 24-САТ/–24-ДАТ, дСАТ/дДАТ та нСАТ/нДАТ.
На початку дослідження цСАТ був дещо нижчим за офісний в обох групах — 142,8 ± 2,5 мм рт.ст. проти 156,4 ± 2,8 мм рт.ст. у 1-й групі та 141,8 ± 3,5 мм рт.ст. проти 148,4 ± 2,2 мм рт.ст. у 2-й групі. Через 12 місяців лікування відбулося достовірне (Р < 0,001) зниження його рівня до 118,3 ± 2,7 мм рт.ст. та 121,3 ± 2,7 мм рт.ст. у 1-й та 2-й групах відповідно. Нормального рівня (згідно з номограмами, інтегрованими в прилад) досягнули всі пацієнти. За ступенем зниження цСАТ групи достовірно не відрізнялися. Паралельно відбулося достовірне зменшення індексу приросту з 26,8 ± 1,9 % до 11,2 ± 1,7 % (Р < 0,001) у 1-й групі та з 29,9 ± 3,2 % до 20,1 ± 1,8 % (Р < 0,02) у 2-й групі. Ступінь зниження АІх75 у 2-й групі був достовірно меншим, ніж у першій групі, — 32,8 ± 6,7 % проти 58,2 ± 5,6 % (Р < 0,005), що пояснювалося більш частим застосуванням у даній групі бета-блокаторів, які через сповільнення ЧСС можуть збільшувати АІх75 та дещо нівелювати позитивний вплив фіксованої комбінації на цей показник.
Динаміка показників, що характеризують ураження органів-мішеней, подана в табл. 3. Як видно з табл. 3, на початку дослідження групи достовірно відрізнялися за ступенем ураження деяких органів-мішеней. Так, у другій групі більш вираженими були ураження сонних артерій, гіпертрофія та порушення діастолічної функції лівого шлуночка, збільшення розміру лівого передсердя. Окрім того, пацієнти з ІХС мали дещо більш низький рівень ШКФ, ніж пацієнти без ІХС, — 87,9 ± 8,7 мл/хв/1,72 м2 проти 65,2 ± 10,1 мл/хв/1,72 м2, але різниця не досягала достовірності. Частково це могло бути пов’язано з дещо більшим віком пацієнтів з ІХС.
На фоні лікування в обох групах спостерігалося достовірне покращення пружно-еластичних властивостей артерій аорти та діастолічної функції лівого шлуночка, зменшення рівня альбумінурії, гіпертрофії лівого шлуночка та розміру лівого передсердя. Величина ТКІМмакс також зменшилася в обох групах, але достовірності зміни досягли лише в пацієнтів з ІХС. Величина середньої ТКІМ достовірно не змінилася в жодній групі. 
Функція нирок, яку оцінювали за величиною ШКФ, достовірно не змінилася, але значно зменшилася протеїнурія. Кількість пацієнтів, які на початку дослідження мали рівень альбуміну в добовій сечі більше від норми (для чоловіків — понад 20 мг/добу, для жінок — понад 30 мг/добу) достовірно (Р < 0,05), зменшилася з 12 (40 %) до 5 (16,7 %) у першій групі та з 18 (60 %) до 10 (33,3 %) — у другій. Отже, як і на початку дослідження, у кінці спостереження серед пацієнтів з ІХС була достовірно більша частка хворих з альбумінурією. 
При проведенні кореляційного аналізу за Spearman (табл. 4) виявилося, що й офісний САТ, і офісний ДАТ достовірно корелюють майже з одними й тими самими показниками ураження органів-мішеней, що й цСАТ (окрім кісточково-плечового індексу, який достовірно та обернено асоціювався лише із величиною цСАТ). Проте ступінь кореляції ураження органів-мішеней був дещо більшим саме з величиною цСАТ. ШКФ та величина лівого передсердя достовірно не корелювали ні з офісним, ні з центральним АТ. 
Отже, нами підтверджено отримані раніше дані [4], що ураження органів-мішеней асоціюється з рівнем САТ. І хоча більшим є ступінь цієї кореляції з цСАТ, що пов’язано з патогенетичним впливом саме аортального тиску на органи-мішені, те, що офісний САТ має достовірний зв’язок майже з тими ж показниками, що й цСАТ, дозволяє нам у реальній практиці орієнтуватися на рівні офісного АТ. 
Ступінь змін майже всіх показників, що характеризували ураження органів-мішеней, достовірно не відрізнявся в групах хворих з ІХС та без неї. Винятком були ШППХе та показники діастолічної функції лівого шлуночка. Так, ступінь зниження ШППХе був достовірно (Р < 0,005) меншим у першій групі, ніж у другій, — 2,5 ± 0,2 м/с проти 4,4 ± 0,5 м/с. Збільшення співвідношення Е/А та зменшення співвідношення Е/Е’ у групі хворих з ІХС було більш значним — на 64,4 ± 1,8 % та 54,1 ± 2,2 % проти 39,8 ± 3,1 та 23,2 ± 3,2 % відповідно (Р < 0,05 для обох показників).
Для виявлення факторів, що асоціювалися із зниженням показників, які характеризували ураження органів-мішеней, було проведено однофакторний регресійний аналіз, результати якого подано в табл. 5. Як видно з табл. 5, зменшення величини ШППХе в обох групах достовірно та прямо корелювало зі зменшенням офісного САТ (але не ДАТ), цСАТ, АІх75, альбумінурії, ШППХм та показника діастолічної дисфункції Е/Е’. В обох групах динаміка ШППХ була меншою в пацієнтів віком ≥ 60 років. У пацієнтів без ІХС величина ΔШППХ прямо корелювала із змінами 24-САТ та обернено — із змінами 24-ДАТ. Окрім того, у жінок у цій групі також спостерігалися менші зміни величини ШППХе. У групі з ІХС наявність цукрового діабету зменшувала динаміку величини ШППХе, і навпаки, більша величина ΔШППХе асоціювалася з більшим зменшенням ТКІМмакс. При проведенні багатофакторного регресійного аналізу (табл. 6) виявилося, що в обох групах збереглася достовірна асоціація між величиною ΔШППХе з одного боку та ΔоСАТ, ΔцСАТ, ΔШППХм, Δальбумінурія та ΔЕ\Е’ з іншого боку. Окрім того, у групі пацієнтів з ІХС мали значення вік пацієнта (у хворих більш старшого віку ШППХ знижувалася меншою мірою) та регрес величини ТКІМмакс. 
Отже, основними факторами, пов’язаними з динамікою величини ШППХе, були зміни АТ (офісного та центрального), а також вік пацієнтів (у групі з ІХС). Інші фактори (стать, ІМТ, наявність цукрового діабету) не мали самостійного значення для регресу величини ШППХе під впливом призначеної терапії на основі фіксованої комбінації периндоприлу/амлодипіну. Зв’язок змін величини ШППХе з регресом ураження органів-мішеней (зменшенням альбумінурії, діастолічної дисфункції в обох групах та зменшення величини ТКІМмакс у групі з ІХС), імовірно, відображає паралельний процес позитивних змін в органах-мішенях на фоні терапії. Окрім того, можливо, що покращення еластичних властивостей аорти могло сприяти зменшенню навантаження на серце та покращенню діастолічної функції лівого шлуночка. 
КПІ достовірно не змінився на фоні терапії. Проте, за даними однофакторного аналізу, величина зменшення КПІ достовірно корелювала в обох групах із змінами цСАТ та була меншою в групі без ІХС у пацієнтів віком 60 років та старше. При багатофакторному аналізі достовірної кореляції з жодним показником, що вивчався, виявлено не було (у табл. 6 ΔКПІ не показано).
За даними однофакторного регресійного аналізу зміни ШППХм достовірно корелювали із –зменшенням АТ (і офісного, і центрального). Окрім того, у групі пацієнтів без ІХС жіноча стать асоціювалася з меншим зниженням ШППХм. Зі змінами жодного показника, що характеризує ураження органів-мішеней, зміни ШППХм не корелювали, за винятком ΔШППХе. При проведенні багатофакторного аналізу (табл. 6) достовірними залишилися зв’язки ΔШППХм з ΔоСАТ, ΔцСАТ та ΔШППХе. Окрім того, у групі без ІХС показник ΔШППХм був тим більшим, чим більшим було зниження офісного ДАТ. Можливо, що це є відображенням зменшення периферичного опору — і рівень ДАТ, і рівень ШППХм пов’язані із тонусом саме м’язових артеріальних судин. 
ТКІМ достовірно не змінилася у групі пацієнтів без ІХС, і, можливо, саме тому нами не знайдено жодного достовірного зв’язку між ΔТКІМмакс та динамікою показників, що вивчали, у даній групі. Серед пацієнтів з ІХС при однофакторному та багатофакторному регресійному аналізі спостерігалася достовірна кореляція між змінами ТКІМмакс та ΔцСАТ, Δ24-САТ і ΔШППХе.
Зменшення рівня альбумінурії в обох групах за даними однофакторного регресійного аналізу (табл. 5) асоціювалося із зменшенням офісного САТ і ДАТ, цСАТ, 24-САТ. Окрім того, наявність цукрового діабету та вік 60 років і старше зменшували величину зниження альбумінурії у пацієнтів з ІХС. Серед показників, що характеризують динаміку ураження органів-мішеней, зменшення альбумінурії було тим більшим, чим більше покращувалися пружно-еластичні властивості артерій (знижувалися ШППХе, АІх75) та зменшувалася гіпертрофія лівого шлуночка. При проведенні багатофакторного аналізу майже всі встановлені при однофакторному аналізі зв’язки (окрім віку) зберегли свою достовірність. 
Зменшення іншого показника, що характеризує ураження нирок, — ШКФ — достовірно обернено корелювало лише із зниженням 24-САТ і 24-ДАТ у групі хворих без ІХС та було більшим серед осіб віком 60 років і більше в групі з ІХС. При багатофакторному аналізі достовірних зв’язків знайдено не було. 
Регрес гіпертрофії лівого шлуночка в обох групах за даними однофакторного регресійного аналізу (табл. 5) був більшим при більшому зниженні офісного, добового, центрального САТ і ДАТ та меншим у пацієнтів більш старшого віку та з більшим ІМТ (у групі без ІХС) і з цукровим діабетом (група з ІХС). Зменшення ІММЛШ достовірно супроводжувалося покращенням діастолічної функції лівого шлуночка (зменшенням Е/Е’, збільшенням Е/А), зменшенням розміру ЛП та зменшенням АІх75. При багатофакторному аналізі збереглася достовірна кореляція між ΔІММЛШ та зменшенням рівня офісного, добового та центрального САТ і позитивною динамікою показників, що характеризували діастолічну дисфункцію, та розміру ЛП. 
Основний показник, що характеризує порушення діастолічної функції лівого шлуночка, Е/Е’, в обох групах достовірно зменшувався при більшому зменшенні офісного САТ і ДАТ, цСАТ. Окрім того, у групі без ІХС покращення діастолічної функції асоціювалося із зменшенням добових САТ і ДАТ та було меншим у пацієнтів віком 60 років і старше. ΔЕ/Е’ достовірно корелював із зменшенням АІх75, ШППХе, ІММЛШ та зменшенням розмірів лівого передсердя. При проведенні багатофакторного аналізу (табл. 6) збереглася достовірна кореляція із зменшенням цСАТ, розміром лівого передсердя, ШППХе та ІММЛШ. Окрім того, в групі пацієнтів без ІХС достовірний зв’язок спостерігався із зменшенням добового САТ і ДАТ.
Збільшення показника Е/А в обох групах за даними однофакторного регресійного аналізу достовірно корелювало із зменшенням офісного АТ та цСАТ. У групі без ІХС зміни цього показника були меншими в людей більш старшого віку та за наявності цукрового діабету й більшими при більшому зниженні середньодобового САТ. Серед показників, що характеризували ураження органів-мішеней, нами виявлено лише достовірний зв’язок із динамікою ШППХе, ІММЛШ, АІх75. При багатофакторному аналізі (табл. 6) в групі без ІХС зберігся достовірний зв’язок між ΔЕ/А та ΔцСАТ, Δ24-САТ, ΔАІх75 та ΔІММЛШ. У групі з ІХС — між ΔЕ/А та ΔцСАТ, ΔоСАТ, ΔАІх75 та ΔІММЛШ.
Зменшення розміру ЛП в обох групах асоціювалося із зниженням офісного АТ, цСАТ. Окрім того, у групі з ІХС менший регрес цього показника був у пацієнтів віком 60 років і старше. У групі без ІХС достовірна кореляція спостерігалася із зниженням середньодобового САТ. Серед показників ураження органів-мішеней позитивна динаміка величини ЛП спостерігалася при покращенні внутрішньосерцевої гемодинаміки на фоні зменшення гіпертрофії лівого шлуночка та зменшення його діастолічної дисфункції, а також при зменшенні АІх75. При багатофакторному аналізі збереглася лише достовірна кореляція із зниженням цСАТ, покращенням діастолічної функції та зменшенням гіпертрофії лівого шлуночка. У групі без ІХС ще мало достовірне значення зниження добового САТ.

Обговорення 

Наш аналіз продемонстрував, що є спільні та відмінні фактори, з якими асоціюється регрес ураження органів-мішеней у гіпертензивних пацієнтів з ІХС та без неї. Сумарно вони подані в табл. 7, 8. Як видно з табл. 7, зниження цСАТ на фоні терапії, що базувалася на фіксованій комбінації периндоприлу та амлодипіну, корелювало з позитивною динамікою майже всіх показників ураження органів-мішеней в обох групах, що не є дивним, адже вважається, що саме центральний АТ має більше значення для ураження органів-мішеней та виникнення кардіо–васкулярних ускладнень, ніж АТ, виміряний на плечовій артерії [12–14]. Наш кореляційний аналіз підтвердив, що зменшення ступеня гіпертрофії та діастолічної дисфункції лівого шлуночка, ураження нирок та жорсткості артерій пов’язане перш за все з позитивним впливом фіксованої комбінації периндоприлу й амлодипіну на рівень аортального САТ. Цей вплив є майже однаковим у гіпертензивних пацієнтів з ІХС та без неї.
Окрім того, у нашому дослідженні незалежно від наявності ІХС зниження оСАТ асоціювалося зі зменшенням величин ШППХе, ШППХм та ІММЛШ. В основному це пояснюється тим, що визначення аортального САТ відбувалося непрямим методом на основі калібрування кривої пульсової хвилі за даними вимірювання АТ на плечовій артерії. При обчисленні більш високий оСАТ автоматично обумовлював більш високий рівень цСАТ. Для жорсткості артерій та виникнення гіпертрофії лівого шлуночка рівень АТ має безпосереднє та найбільш суттєве, ніж інші фактори, значення. Тому при багатофакторному аналізі збереглася кореляція між зменшенням величини цих показників та офісного САТ. 
Зниження 24-САТ асоціювалося із зменшенням рівня альбумінурії та ІММЛШ. Можливо, що саме для цих показників має значення не тільки рівень підвищення тиску в конкретний момент вимірювання центрального або офісного АТ, але і те, яким він є протягом доби. Ми не проводили визначення асоціації між ураженням органів-мішеней та індексом навантаження часом, але за даними попередніх досліджень відомо, що цей індекс незалежно корелює з гіпертрофією лівого шлуночка та ураженням нирок [7]. 
Відмінності між групами в кореляції динаміки показників, що характеризували ураження органів-мішеней, із зниженням АТ та іншими факторами подано в табл. 8. Нами виявлено, що для пацієнтів без ІХС зниження 24-САТ додатково мало незалежне значення для зменшення діастолічної дисфункції та розміру лівого передсердя, 24-ДАТ — для зменшення співвідношення Е/Е’. У пацієнтів з ІХС більш старший вік асоціювався із меншою динамікою величини ШППХе, зниження оСАТ — із збільшенням співвідношення Е/А, наявність цукрового діабету — із меншим впливом лікування на альбумінурію. Окрім того, в даній групі на відміну від групи хворих без ІХС спостерігалася позитивна динаміка величини ТКІМ при зменшенні цСАТ, 24-САТ. 
Отже, регрес ураження майже всіх органів-мішеней під впливом лікування фіксованою комбінацією периндоприлу та амлодипіну відбувався незалежно від наявності ІХС і асоціювався перш за все зі зниженням цСАТ. Додатково зменшення рівня альбумінурії та ІММЛШ незалежно від цСАТ корелювало із зниженням 24-САТ. У пацієнтів без ІХС показники ДМАТ дуже тісно корелювали з ураженням серця, а у хворих на ІХС — із динамікою величини ТКІМ. Вік та наявність цукрового діабету зменшували ступінь зниження ШППХе та альбумінурії відповідно лише в другій групі.
Отримана нами залежність регресу ураження органів-мішеней від змін рівня АТ деякою мірою була очікуваним результатом. Проте відомо, що на ступінь цього регресу можуть впливати й інші фактори. Так, можливо, мають значення так звані плейотропні (незалежні від зниження АТ) ефекти призначених препаратів: зменшення впливу оксидативного стресу на ендотелій, покращення ендотеліальної функції, модифікації агрегації тромбоцитів, зменшення вазоконстрикції в атеросклеторичних коронарних артеріях та ішемії міокарда. Адже в деяких дослідженнях (LIVE, MARVAL, PREMIER) було показано, що при однаковому контролі АТ деякі препарати краще, ніж препарат контролю, зменшували ураження органів-мішеней [15–17].
Окрім того, як і показало наше дослідження, супутні стани (старший вік, наявність цукрового діабету) також можуть змінювати ефективність терапії щодо регресу ураження органів-мішеней. Так, з віком спостерігаються більш виражені порушення пружно-еластичних властивостей артерій та гіпертрофія лівого шлуночка як у гіпертензивних, так і в нормотензивних пацієнтів як з ІХС, так і без ІХС [18–23]. Це пов’язано із зменшенням продукції оксиду азоту, збільшенням колагенових та зменшенням еластичних волокон у стінках судин та міокарді, зменшенням абсолютного числа кардіоміо–цитів з віком та гіпертрофією тих кардіоміоцитів, що залишилися [24–27]. Те, що ці фактори мали значення лише в пацієнтів з ІХС, можна пояснити тим, що пацієнти саме в даній групі були більш старшими, і, відповідно, вплив віку на ураження органів-мішеней у них був сильнішим. 
Хоча наші пацієнти отримували терапію, яка включала препарати, що зменшують смертність та мають нефропротекторні властивості, у тому числі й при цукровому діабеті [28, 29], сама наявність цукрового діабету впливала на ефективність нашої терапії в плані зменшення рівня альбумінурії в пацієнтів з ІХС. Імовірно, що це пов’язано з прямими негативними змінами, які відбуваються в нирках при цукровому діабеті (інсулінорезистентність, гломерулярна ендотеліальна дисфункція, зменшення товщини ендотеліального глікокаліксу, збільшення прозапальних цитокінів [30]) і які неможливо повністю усунути тільки антигіпертензивною терапією. Те, що в пацієнтів без ІХС ми не спостерігали достовірного негативного впливу цукрового діабету на рівень альбумінурії, імовірно, пов’язано з малою кількістю таких хворих
На регрес ураження деяких органів-мішеней може впливати стан інших органів-мішеней. Так, за даними деяких досліджень, порушення еластичних властивостей артерій асоціюється незалежно від рівня АТ та інших клініко-демографічних факторів із гіпертрофією та діастолічною дисфункцією лівого шлуночка, альбумінурією, ТКІМ [31–36]. При цьому ураження аорти розглядається і як ознака ураження органа-мішені при АГ (тобто йде паралельний процес змін і в судинах, і в серці, і в нирках), і як патогенетичний фактор щодо збільшення ступеня ураження інших органів-мішеней. Антагоністи кальцію та інгібітори АПФ позитивно впливають на жорсткість артерій незалежно від їх впливу на тиск розтягування (залежить від рівня АТ) [37–41]. Ступінь впливу інгібіторів АПФ на артерії може бути частково генетично детермінованим. Так, поліморфізм гену ангіотензину ІІ типу 1 рецепторів впливає на можливість периндоприлу знижувати АТ та ШППХ [42]. У пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності периндоприл та нітрендипін однаково знижували АТ, ШППХ та АІх, але тільки периндоприл зменшував ГЛШ [37]. 
У зв’язку з цим ми проаналізували спільні для обох груп кореляції показників динаміки ураження органів-мішеней один з одним. Ці дані подано в табл. 9. Виявлено, що зменшення величини ШППХе асоціюється незалежно від зниження АТ та наявності ІХС із зменшенням величини ШППХм, альбумінурії та співвідношення Е/Е’. Також незалежно від зменшення рівня АТ та наявності ІХС зменшення ІММЛШ асоціюється із покращенням діастолічної функції лівого шлуночка (збільшення Е/А та зменшення Е/Е’), зменшенням розміру лівого передсердя та рівня альбумінурії. Тобто нами встановлено, що не тільки ступінь ГЛШ та діастолічної дисфункції лівого шлуночка, альбумінурії асоціюється із жорсткістю аорти, але і їх зменшення на фоні терапії. Аналогічно більша позитивна динаміка ІММЛШ буде асоціюватися з більшим покращенням діастолічної функції та зменшенням розміру лівого передсердя. Це має практичне значення. Адже важливим стає призначення не просто препаратів, які знижують АТ, але й тих, які краще впливають на пружно-еластичні властивості артерій та гіпертрофію міокарда за рахунок плейотропних ефектів. Фіксована комбінація периндоприлу та амлодипіну є саме такою комбінацією. 

Висновки

1. Ефективне щодо зниження АТ лікування на основі оригінальної комбінації периндоприлу/амлодипіну (Бі-Престаріум®, «Серв’є», Франція) приводило в обох групах до достовірного зменшення ураження органів-мішеней — в обох групах спостерігалося достовірне покращення пружно-еластичних властивостей артерій аорти та діастолічної функції лівого шлуночка, зменшення рівня альбумінурії, гіпертрофії лівого шлуночка та розміру лівого передсердя. 
2. Ступінь зниження ШППХе був достовірно (Р < 0,005) меншим у пацієнтів без ІХС, ніж у групі з ІХС, — 2,5 ± 0,2 м/с проти 4,4 ± 0,5 м/с. Окрім того, незважаючи на однаковий ступінь зменшення індексу ММЛШ, покращення діастолічної функції лівого шлуночка (збільшення співвідношення Е/А та зменшення співвідношення Е/Е’) у групі хворих з ІХС було більшим — на 64,4 та 54,1 % проти 39,8 та 23,2 % відповідно (Р < 0,05 для обох показників). Величина ТКІМмакс достовірно зменшилася лише в пацієнтів з ІХС. 
3. Зменшення ступеня гіпертрофії та діастолічної дисфункції лівого шлуночка, ураження нирок та жорсткості артерій було пов’язане перш за все із позитивним впливом оригінальної фіксованої комбінації периндоприлу/амлодипіну на рівень аортального САТ. Цей вплив був однаковим у гіпертензивних пацієнтів з ІХС та без неї. Зниження 24-САТ незалежно від зниження цСАТ асоціювалося із зменшенням рівня альбумінурії та ІММЛШ. 
4. У пацієнтів без ІХС зниження 24-САТ додатково мало незалежне значення для зменшення діастолічної дисфункції та розміру лівого передсердя, 24-ДАТ — для зменшення співвідношення Е/Е’. У пацієнтів з ІХС більш старший вік асоціювався із меншою динамікою величини ШППХе, зниження оСАТ — із збільшенням співвідношення Е/А, наявність цукрового діабету — з меншим впливом лікування на альбумінурію. Окрім того, у даній групі, на відміну від групи хворих без ІХС, спостерігалася позитивна динаміка величини ТКІМ при зменшенні цСАТ, 24-САТ.
5. Виявлено, що зменшення величини ШППХе асоціюється незалежно від зниження АТ та наявності ІХС із зменшенням величини ШППХм, альбумінурії та співвідношення Е/Е’. Також незалежно від зменшення рівня АТ та наявності ІХС зменшення ІММЛШ асоціюється з покращенням діастолічної функції лівого шлуночка (збільшення Е/А та зменшення Е/Е’), зменшенням розміру лівого передсердя та рівня альбумінурії.

Обмеження дослідження

Проведене дослідження мало певні обмеження. По-перше, воно було одноцентровим та включало невелику кількість пацієнтів. Проте статистичні методи обробки результатів були валідними для даної кількості пацієнтів. По-друге, дослідження не було сліпим щодо прийому препарату. Але участь усіх фахівців, які застосовували інструментальні методи дослідження, обмежувалася тільки проведенням конкретного дослідження, і вони не були прямо зацікавлені в позитивних результатах і не займалися призначенням антигіпертензивної терапії. По-третє, ми не мали групи порівняльної терапії. Можливо, призначення іншої терапії також призводило б до регресу ураження органів-мішеней та забезпечувало якісний контроль АТ. Але дане дослідження EPHES мало на меті не просто оцінити ефективність фіксованої комбінації периндоприлу  амлодипіну, а й порівняти регрес ураження органів-мішеней у хворих на АГ з без ІХС або без неї. Для цього пацієнти мали отримувати відносно схожу антигіпертензивну терапію. Такою терапією стало застосування фіксованої комбінації периндоприлу амлодипіну, що показана як хворим з АГ, так і хворим з ІХС [43]. По-четверте, протягом року пацієнти додатково лікувалися статинами, які, з одного боку, могли вплинути на показники, що характеризують пружно-еластичні властивості артерій, з іншого боку, могли підсилювати дію антигіпертензивних препаратів, у тому числі щодо зниження АТ. 
 
Спеціальна подяка та конфлікт інтересів.
Проведення дослідження стало можливим завдяки освітньому гранту, наданому компанією «Серв’є Україна» (Франція). Автори даної статті не отримували грошової винагороди при проведенні даного дослідження. Автори Г.Д. Радченко та Ю.М. Сіренко отримували грошові винагороди від компанії «Серв’є Україна» (Франція) за проведення освітніх лекцій для лікарів.

Bibliography

1. Радченко Г., Муштенко Л., Торбас О., Кушнір С., Яринкіна О., Поташев С., Сіренко Ю. Оцінка впливу фіксованої комбінації периндоприл/амлодипін на ураження органів-мішеней у пацієнтів з артеріальною гіпертензією (первинні результати дослідження EPHES) // Артеріальна гіпертензія. — 2015. — № 4. — С. 27-41. 
2. Радченко Г., Муштенко Л., Торбас О., Кушнір С., Яринкіна О., Поташев С., Сіренко Ю. Оцінка впливу фіксованої комбінації периндоприл/амлодипін на ураження органів-мішеней у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ішемічною хворобою серця (результати дослідження EPHES) // Артеріальна гіпертензія. — 2016. — № 2. — С. 77-92.
3. Радченко Г., Муштенко Л., Торбас О., Кушнір С., Яринкіна О., Поташев С., Сіренко Ю. Порівняння впливу фіксованої комбінації периндоприл/амлодипін на ураження органів-мішеней у пацієнтів з артеріальною гіпертензією з ішемічною хворобою серця та без неї (результати дослідження EPHES) // Артеріальна гіпертензія. — 2016. — № 5. — С. 11-25.
4. Торбас О.О., Радченко Г.Д Порівняння значення офісного, середньодобового та центрального артеріального тиску у формуванні ураження органів-мішеней // Артеріальна гіпертензія. — 2014. — № 3. — С. 49-53. 
5. Радченко Г.Д., Торбас О.О., Сіренко Ю.М. Клінічне значення тиску, виміряного різними способами, у пацієнтів з артеріальною гіпертензією // Артеріальна гіпертензія. — 2014. — № 5. — С. 41-48.
6. Дисліпідемії: діагностика, профілактика та лікування: Методичні рекомендації Асоціації кардіологів України. — К., 2011. — 49 с.
7. White W. Blood pressure monitoring in Cardiovascular Medicine and Therapeutics. — N. Jersy: Humana Press, 2001. — 308 р.
8. Levey A., Stevens L., Schmid C. et al. CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A new equation to estimate glomerular filtration rate // Ann. Intern. Med. — 2009. — 150(9). — 604-612.
9. Stein J., Korcarz C., Hurst R. et al. American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: a consensus statement from the American Society of Echocardiography carotid intima-media thickness task force endorsed by the society of vascular medicine // J. Am. Society Echoc. — 2008. — 21(2). — 93-111. doi: 10.1016/j.echo.2007.11.011.
10. Foppa M., Duncan B., Rohde L. Echocardiography-based left ventricular mass estimation. How should we define hypertrophy? // Cardiovasc. Ultrasound. — 2005. — 3. — 17. doi:10.1186/1476-7120-3-17.
11. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Journal of Hypertension. — 2013. — 31. — 1281-1357. doi: 10.1097/01.hjh.0000431740.32696.cc.
12. McEniery C., Yasmin, McDonnell B. et al. on behalf of the ACCT Investigators. Central pressure: variability and impact of cardiovascular risk factors. The anglo-cardiff collaborative trial II // Hypertension. — 2008. — 51. — 1476-1482. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.105445.
13. Roman M., Devereux R., Kizer J. et al. High Central Pulse Pressure Is Independently Associated With Adverse Cardiovascular Outcome The Strong Heart Study // J. Am. Coll. Car–diol. — 2009. — 54. — 1730-173. doi: 10.1016/j.jacc.2009.05.070.
14. The CAFE Investigators, for the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Investigators CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential Impact of Blood Pressure-Lowering Drugs on Central Aortic Pressure and Clinical Outcomes Principal Results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study // Circulation. — 2006. — 113. — 1213-1225. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.595496.
15. Gosse Ph., Sheridan D., Zannad F. et al. on behalf of the LIVE investigators. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study // Journal of Hypertension. — 2000. — 18. — 1465-1475.
16. Mogensen C.E., Viberti G., Halimi S. et al. Effect of low-dose perindopril/indapamide on albuminuria in diabetes: prete–rax in albuminuria regression: PREMIER // Hypertension. — 2003. — 41(5). — P.1063-1071. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000064943.51878.58.
17. Viberti G., Wheeldon N.M.; MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect // Circulation. — 2002. — 106(6). — 672-678. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000024416.33113.0A.
18. Rogers W., Hu Y., Coast D., Vido D., Kramer C., –Pyeritz R., Reichek N. Age-associated changes in regional aortic pulse wave velocity // Journal of the American College of Cardiology. — 2001. — 38. — 1123-1129. doi: 10.1016/S0735-1097(01)01504-2. 
19. Diaz A., Galli C., Tringler M., Ramirez A., Fischer E. Reference Values of Pulse Wave Velocity in Healthy People from an Urban and Rural Argentinean Population // International Journal of Hypertension. — 2014. — 2014. — 1-7. http://dx.doi.org/10.1155/2014/653239. 
20. Cuspidi C., Meani S., Sala C., Valerio C., Negri F., Mancia G. Age related prevalence of severe left ventricular hypertrophy in essential hypertension: echocardiographic findings from the ETODH study // Blood press. — 2012. — 21(3). — 139-145. doi: 10.3109/08037051.2012.668662.
21. Cheng S., Fernandes V.R.S., Bluemke D.A., McClelland R.L., Kronmal R.A., Lima J.A.C. Age-Related Left Ventricular Remodeling and Associated Risk for Cardiovascular Outcomes. The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis // Circulation: Cardiovascular Imaging. — 2009. — 2. — 191-198. https://doi.org/10.1161/ CIRCIMAGING.108.819938.
22. Simonson E., Nakagawa K. Effect of Age on Pulse Wave Velocity and “Aortic Ejection Time” in Healthy Men and in Men with Coronary Artery Disease // Circulation. — 1960. — Vol. XXII. — 126-129. doi: 10.1161/01.CIR.22.1.126.
23. McEniery C., Yasmin, Hall I., Qasem A., Wilkinson I., Cockcroft J. Normal Vascular Aging: Differential Effects on Wave Reflection and Aortic Pulse Wave Velocity: The Anglo-Cardiff Collaborative Trial (ACCT) // Journal of the American College of Cardiology. — 2005. — Vol. 46. — P. 1753-1760. http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2005.07.037.
24. Olivetti G., Giordano G., Corradi D., Melissari M., Lagrasta C., Gambert S.R., Anversa P. Gender differences and aging: effects on the human heart // J. Am. Coll. Cardiol. — 1995. — 26. — 1068-1079. http://dx.doi.org/10.1016/0735-1097(95)00282-8. 
25. Olivetti G., Melissari M., Capasso J.M., Anversa P. Cardiomyopathy of the aging human heart: myocyte loss and reactive cellular hypertrophy // Circ. Res. — 1991. — 68. — 1560-1568. https://doi.org/10.1161/01.RES.68.6.1560.
26. Anversa P., Hiler B., Ricci R., Guideri G., Olivetti G. Myocyte cell loss and myocyte hypertrophy in the aging rat heart // J. Am. Coll. Cardiol. — 1986. — 8. — 1441–1448. http://dx.doi.org/10.1016/S0735-1097(86)80321-7.
27. Anversa P., Palackal T., Sonnenblick E.H., Olivetti G., Meggs L.G., Capasso J.M. Myocyte cell loss and myocyte cellular hyperplasia in the hypertrophied aging rat heart // Circ. Res. — 1990. — 67. — 871-885. https://doi.org/10.1161/01.RES.67.4.871.
28. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Bain R.P. et al. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy // N. Engl. J. Med. — 1993. — 329. — 1456-62. DOI: 10.1056/NEJM199311113292004.
29. Ostergren J., Poulter N.R., Sever P.S., Dahlöf B., Wedel H., Beevers G., Caulfield M., Collins R., Kjeldsen S.E., Kristinsson A., McInnes G.T., Mehlsen J., Nieminen M., O’Brien E.; ASCOT investigators. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: blood pressure-lowering limb: effects in patients with type II diabetes // J. Hypertens. — 2008. — Vol. 26(11). — P. 2103-2111. doi: 10.1097/HJH.0b013e328310e0d9.
30. Satchell S., Tooke J. What is the mechanism of microalbuminuria in diabetes: a role for the glomerular endothelium? // Diabetologia. — 2008 May. — 51(5). — 714-725. doi: 10.1007/s00125-008-0961-8.
31. Dong I Shin, Ki-Bae Seung, Hye Eun Yoon, Byung-Hee Hwang et al. Microalbuminuria is Independently Associated with Arterial Stiffness and Vascular Inflammation but not with Carotid Intima-Media Thickness in Patients with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes or Essential Hypertension // J. Korean Med. Sci. — 2013. — 28. — 252-260. doi: 10.3346/jkms.2013.28.2.252.
32. Kim B.J., Lee H.A., Kim N.H. et al. The association of albuminuria, arterial stiffness, and blood pressure status in nondiabetic, nonhypertensive individuals // J. Hypertens. — 2011. — 29(11). — 2091-2098. doi: 10.1097/HJH.0b013e32834b5627.
33. Bouchi R., Babazono T., Mugishima М. et al. Arterial Stiffness Is Associated With Incident Albuminuria and Decreased Glomerular Filtration Rate in Type 2 // Diabetic Patients Diabetes Care. — 2011. — 34. — 2570-2575. https://doi.org/10.2337/dc11-1020. 
34. Van den Meiracker A.H., Mattace-Raso F.U.S. Large artery stiffness and microalbuminuria: a causal relationship? // Journal of Hypertension. — 2009. — 27. — 1355-1357.
dx.doi.org/10.1097/HJH.0b013e32832d2149, hdl.handle.net/ 1765/ 27133.
35. Agoşton-Coldea L., Mocan T., Bobar C. Arterial stiffness and left ventricular diastolic function in the patients with hypertension // Rom. J. Intern. Med. — 2008. — 46(4). — 313-321.
36. Jaroch J., Łoboz Grudzień K., Bociąga Z. et al. The relationship of carotid arterial stiffness to left ventricular diastolic dysfunction in untreated hypertension // Kardiol. Pol. — 2012. — 70(3). — 223-231.
37. London G.M., Pannier B., Guerin A.P. et al. Cardiac hypertrophy, aortic compliance, peripheral resistance, and wave reflection in end-stage renal disease: comparative effects of ACE inhibition and calcium channel blockade // Circulation. — 1994. — 90. — 2786-2796. https://doi.org/10.1161/01.CIR.90.6.2786. 
38. Mahmud A., Feely J. Reduction in arterial stiffness with angiotensin II antagonist is comparable with and additive to ACE inhibition // Am. J. Hypertens. — 2002. — 15. — 321-325. http://dx.doi.org/10.1016/S0895-7061(01)02313-5. 
39. Pannier B.M., Guerin A.P., Marchais S.J., London G.M. Different aortic reflection wave responses following long-term angiotensin-converting enzyme inhibition and beta-blocker in essential hypertension // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 2001. — 28. — 1074-1077. doi: 10.1046/j.1440-1681.2001.03570.x.
40. Tomiyama H., Kimura Y., Sakuma Y. et al. Effects of an ACE inhibitor and a calcium channel blocker on cardiovascular autonomic nervous system and carotid distensibility in patients with mild to moderate hypertension // Am. J. Hypertens. — 1998. — 11. — 682-689. doi: https://doi.org/10.1016/S0895-7061(98)00049-1.
41. Safar M. Macro- and Microcirculation in Hypertension. — London: Lippincott Williams & Wilkins, 2005. — 151 p.
42. Balkestein E.J., Staessen J.A., Wang J.G. et al. Carotid and femoral artery stiffness in relation to three candidate genes in a white population // Hypertension. — 2001. — 38. — 1190-1197. https://doi.org/10.1161/hy1101.095992.
43. Компендіум. Лікарські засоби / Під редакцією акад. В.М. Коваленка та проф. А.П. Вікторова. — К.: Моріон, 2010. — С. Л-219.

Back to issue