Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Gastroenterology" Том 51, №2, 2017

Back to issue

Liver disorders in patients with ulcerative colitis

Authors: Дорофеев А.Э.(1), Дорофеева А.А.(2)
(1) — Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев, Украина
(2) — ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», г. Киев, Украина

Categories: Gastroenterology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Актуальність. Стаття присвячена темі хронічних запальних захворювань кишечника, зокрема, приділяється увага неспецифічному виразковому коліту (НВК). НВК перебігає з розвитком низки позакишкових уражень, серед яких особливе місце відводиться змінам печінки і жовчовивідних шляхів. У зв’язку з цим було проведено дослідження, метою якого була оцінка поширеності, характеру і клінічних особливостей уражень печінки у хворих на НВК. Матеріали та методи. Під наглядом перебувало 180 пацієнтів із НВК, підтвердженим ендоскопічно і морфологічно. Усім пацієнтам проводили мультимодальне ультразвукове дослідження печінки, досліджували біохімічні ознаки цитолізу і/або холестазу при негативних серологічних маркерах вірусного гепатиту В, С, D і автоімунного гепатиту. Також проводили біохімічне дослідження ліпідного спектра крові, а пацієнтам із підозрою на автоімунні ураження печінки — аналіз спектру відповідних антитіл. Результати. Зі 180 хворих на НВК ураження печінки виявлені у 58 (32,2 %). Паренхіматозні ураження печінки виявлені у 40 (22,2 %) хворих на НВК, а зміни з боку жовчовивідних шляхів — у 18 (10,0 %) пацієнтів із НВК. Неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), автоімунний гепатит (АГ) і первинний біліарний цироз (ПБЦ) печінки виявлені у 40 (69,0 %) пацієнтів з НВК, а ураження поза- і жовчних проток і жовчного міхура — у 18 (31,0 %). Серед паренхіматозних уражень печінки домінував НАСГ (53,5 %). АГ діагностовано у 8,6 % пацієнтів, ПБЦ — у 5,2 % хворих на НВК. Усі хворі на НВК з НАСГ крім базисної терапії приймали препарат есенціальних фосфоліпідів у добовій дозі 1800 мг (по 2 капсули 3 рази на день) протягом трьох місяців. Після закінчення лікування тільки у 2 (6,5 %) пацієнтів зберігалися незначні скарги. До лікування у всіх обстежених хворих було виявлене вірогідне підвищення АСТ і АЛТ в 2,3 і 2,2 раза відповідно, у поєднанні з підвищенням ГГТ в 3,7 раза порівняно з нормою, що може свідчити про помірно виражений синдром цитолізу. Після лікування у хворих відзначена тенденція до нормалізації ферментативного статусу, хоча показники залишалися підвищеними порівняно з нормою. Висновки. Ураження печінки виявлені у 32,2 % хворих, переважно при поширених формах, середньотяжкому і тяжкому перебігу і високій активності НВК. Для лікування НАСГ у хворих на НВК доцільне використання есенціальних фосфоліпідів.

Актуальность. Статья посвящена теме хронических воспалительных заболеваний кишечника, в частности, уделяется внимание неспецифическому язвенному колиту (НЯК). НЯК протекает с развитием ряда внекишечных поражений, среди которых особое место отводится изменениям печени и желчевыводящих путей. В связи с этим было проведено исследование, целью которого была оценка распространенности, характера и клинических особенностей поражений печени у больных НЯК. Материалы и методы. Под наблюдением находилось 180 пациентов с НЯК, подтвержденным эндоскопически и морфологически. Всем пациентам проводили мультимодальное ультразвуковое исследование печени, исследовали биохимические признаки цитолиза и/или холестаза при отрицательных серологических маркерах вирусного гепатита В, С, D и аутоиммунного гепатита. Также проводили биохимическое исследование липидного спектра крови, а пациентам с подозрением на аутоиммунные поражения печени — анализ спектра соответствующих антител. Результаты. Из 180 больных НЯК поражения печени выявлены у 58 (32,2 %). Паренхиматозные поражения печени выявлены у 40 (22,2 %) больных НЯК, а изменения со стороны желчевыводящих путей — у 18 (10,0 %) пациентов с НЯК. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), аутоиммунный гепатит (АГ) и первичный билиарный цирроз (ПБЦ) печени выявлены у 40 (69,0 %) пациентов с НЯК, а поражения вне- и внутрипеченочных желчных протоков и желчного пузыря — у 18 (31,0 %). Среди паренхиматозных поражений печени доминировал НАСГ (53,5 %). АГ диагностирован у 8,6 % пациентов, ПБЦ — у 5,2 % больных НЯК. Все больные НЯК с НАСГ помимо базисной терапии принимали препарат эссенциальных фосфолипидов в суточной дозе 1800 мг (по 2 капсулы 3 раза в день) в течение трех месяцев. После окончания лечения только у 2 (6,5 %) пациентов сохранялись незначительные жалобы. До лечения у всех обследованных больных было выявлено достоверное повышение АСТ и АЛТ в 2,3 и 2,2 раза соответственно, в сочетании с повышением ГГТ в 3,7 раза по сравнению с нормой, что может свидетельствовать об умеренно выраженном синдроме цитолиза. После лечения у больных отмечена тенденция к нормализации ферментативного статуса, хотя показатели оставались повышенными по сравнению с нормой. Выводы. Поражения печени выявлены у 32,2 % больных преимущественно при распространенных формах, среднетяжелом и тяжелом течении и высокой активности НЯК. Для лечения НАСГ у больных НЯК целесообразно использование эссенциальных фосфолипидов.

Background. The article deals with the chronic inflammatory bowel diseases, in particular, the attention is paid to ulcerative colitis (UC). UC proceeds with the development of a number of extraintestinal lesions, among which a special place is given to the changes in the liver and bile ducts. In connection with this, a study was conducted to assess the prevalence, nature and clinical features of liver damage in patients with UC. Materials and methods. Under observation, there were 180 patients with UC confirmed endoscopically and morphologically. All patients underwent multimodal ultrasound examination of the liver, study of the biochemical signs of cytolysis and/or cholestasis with negative serological markers of viral hepatitis B, C, D and autoimmune hepatitis. Also, a biochemical study of the lipid spectrum of the blood was performed, and in patients with suspected autoimmune lesions of the liver — an analysis of the spectrum of the corresponding antibodies. Results. In 180 patients with UC, a liver damage was detected in 58 (32.2 %) persons. Parenchymal lesions of the liver were diagnosed in 40 (22.2 %) UC patients, and changes in the bile ducts — in 18 (10.0 %) patients with UC. Nonalcoholic steatohepatitis (NASH), autoimmune hepatitis (AH) and primary biliary cirrhosis (PBC) of the liver were detected in 40 (69.0 %) patients with UC, and lesions of extra- and intrahepatic bile ducts and gall bladder — in 18 (31.0 %). Among the parenchymal lesions of the liver, NASH dominated (53.5 %). AH was diagnosed in 8.6 % of patients, PBC — in 5.2 % of patients with UC. All patients with UC and NASH, in addition to the basic UC therapy, received the preparation of essential phospholipids in a daily dose of 1,800 mg (2 capsules 3 times a day) for three months. After the end of treatment, only 2 (6.5 %) patients had minor complaints. Prior to treatment, a significant increase in aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase by 2.3 and 2.2 times, respectively, was observed in all the examined patients, in combination with 3.7 times increase in gamma-glutamyl transpeptidase compared with the norm, which may indicate a moderate cytolysis syndrome. After the treatment, patients showed a tendency to normalize the enzymatic status, although the indices remained elevated in comparison with the norm. Conclusions. Thus, liver damage was detected in 32.2 % of patients, predominantly in the advanced forms, with a moderate and severe course and high activity of UC. For the treatment of NASH in patients with UC, it is advisable to use essential phospholipids.


Keywords

неспецифічний виразковий коліт; неалкогольний стеатогепатит; есенціальні фосфоліпіди

неспецифический язвенный колит; неалкогольный стеатогепатит; эссенциальные фосфолипиды

nonspecific ulcerative colitis; nonalcoholic steato­hepatitis; essential phospholipids

Введение

Наиболее частыми хроническими воспалительными заболеваниями кишечника являются неспецифический язвенный колит (НЯК) и болезнь Крона (БК), причина которых неясна, что во многом определяет трудности их диагностики и дифференциальной диагностики. Клинически эти заболевания протекают с обострениями, часто внезапными и непредсказуемыми, и ремиссиями, спонтанными или связанными с лечением. Хотя неспецифический язвенный колит является заболеванием с неизвестной этиологией, многочисленные исследования выявили ряд факторов, которые могут быть связаны с его развитием. К таким факторам относятся: инфекционные агенты, дисбактериоз кишечника, действие пищевого фактора (белки сои, молока), особенно с учетом генетически обусловленного дефекта слизистого барьера; установлена генетическая предрасположенность к НЯК, связанная с определенными локусами систем HLA (CW-4, DR-5 и др.), группой крови и генетической регуляцией иммунной системы, аутоиммунной агрессии [1, 2, 10]. Многообразие причинных факторов в их взаимосвязи может объяснить вариабельность клинического течения и морфологических проявлений НЯК, связанных с нарушениями иммуногенеза [3, 9], гибелью и регенерацией эпителия [5], нейроэндокринных клеток [6], распространенностью воспаления толстой кишки [2].
НЯК протекает с развитием ряда внекишечных поражений, среди которых особое место отводится изменениям печени и желчевыводящих путей. Внекишечные поражения во многом осложняют течение основного заболевания, затрудняют дифференциальную диагностику и терапию.
Целью работы была оценка распространенности, характера и клинических особенностей поражений печени у больных НЯК.

Материалы и методы

Под нашим наблюдением находилось 180 пациентов с НЯК. Диагноз неспецифического язвенного колита выставлялся клинически и подтверждался эндоскопически и морфологически. У всех пациентов особое внимание уделяли поражениям печени, поэтому проводили мультимодальное ультразвуковое исследование (рутинная эхография + допплерография + сдвиговолновая эластография + стеатометрия печени). Исследование проводилось на ультразвуковом аппарате Sonius Р7 фирмы «Ultrasign». Исследовали биохимические признаки цитолиза (гипертрансаминаземия с преимущественным повышением АЛТ, увеличением соотношения АЛТ/АСТ более 1,0) и/или холестаза при отрицательных серологических маркерах вирусного гепатита В, С, D и аутоиммунного гепатита. Всем больным также проводилось биохимическое исследование липидного спектра крови. Пациентам с подозрением на аутоиммунные поражения печени проводился анализ спектра соответствующих антител. 

Результаты и обсуждение

Поражения печени являются одним из наиболее частых внекишечных проявлений НЯК. Из 180 больных НЯК поражения печени выявлены у 58 (32,2 %). У больных НЯК встречались как поражения паренхимы печени — неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени (ПБЦ), так и изменения со стороны и внепеченочных желчных протоков, желчного пузыря — первичный склерозирующий холангит (ПСХ), желчнокаменная болезнь (ЖКБ). Паренхиматозные поражения печени выявлены у 40 (22,2 %) из 180 больных НЯК, а изменения со стороны желчевыводящих путей — у 18 (10,0 %). При НЯК преобладали поражения паренхимы печени, из 58 больных НЯК НАСГ, аутоиммунный гепатит и первичный билиарный цирроз печени выявлены у 40 (69,0 %) пациентов, а поражения вне- и внутрипеченочных желчных протоков и желчного пузыря были у 18 (31,0 %) больных. Среди паренхиматозных поражений печени доминировал НАСГ, который выявлен у 31 больного с поражениями печени (53,5 %). Аутоиммунный гепатит встречался почти в 6 раз реже и диагностирован у 5 (8,6 %) пациентов, ПБЦ имели 3 (5,2 %) больных НЯК. Среди поражений желчевыводящих путей чаще встречалась ЖКБ, которая выявлена у 12 (20,7 %) больных, а ПСХ имели 7 (12,0 %) пациентов. То есть среди поражений желчевыводящих путей чаще выявлялись калькулезные процессы по сравнению с аутоиммунными. 
Неалкогольный стеатогепатит развивается преимущественно за счет изменения метаболизма печеночной клетки на фоне хронической эндогенной интоксикации, а ЖКБ — из-за нарушения метаболизма и химизма желчи, поэтому эти изменения могут быть отнесены к метаболическим. Метаболические поражения печени и желчевыводящих путей выявлены у 43 (23,9 %) пациентов и у 74,2 % больных — поражения печени и желчевыводящих путей при НЯК (43 из 58 больных). Помимо этого, у 24 (13,3 %) больных выявлены сопутствующие заболевания печени и желчевыводящих путей, среди них у 17 (9,4 %) диагностирован некалькулезный холецистит, у 6 (3,3 %) — хронический вирусный гепатит С, а у одного больного — поликистоз печени. 
Частота и формы поражений печени зависели от распространенности, тяжести течения, активности и длительности НЯК. Поражения печени достоверно чаще выявлялись у больных с распространенным НЯК. У больных с тотальным НЯК поражения печени были у 65,2 %, при левостороннем — у 40,0 %, при дистальном — у 9,5 % больных (P < 0,05). Распространенность НЯК оказывала определенное влияние и на формы поражения печени (табл. 1). Частота НАСГ при тотальном и левостороннем НЯК практически не различалась и составляла 55,0 и 56,7 % соответственно. При дистальном НЯК НАСГ встречался реже — 37,5 %. Аутоиммунный гепатит при дистальном НЯК не выявлен ни у одного больного, а при тотальном колите он встречался в 2,5 раза чаще, чем при левостороннем НЯК (13,3 и 5,0 % соответственно, P < 0,05). Следовательно, аутоиммунный гепатит диагностировался только у лиц с распространенным НЯК, особенно при тотальном колите. Такая же закономерность выявлена и по отношению к другим аутоиммунным поражениям — ПСХ и ПБЦ, которые при дистальном НЯК не выявлялись ни у одного больного, но частота их при левостороннем и тотальном НЯК практически не различалась. В то же время ЖКБ чаще встречалась у лиц с дистальным НЯК, а при тотальном колите имелась только у 3 (10,0 %) больных (P < 0,05).
Длительность течения НЯК оказывала менее выраженное влияние на формирование поражений печени у больных НЯК, так как поражения печени в большей степени связаны с выраженностью иммунных и метаболических расстройств, а не с длительностью течения воспалительного процесса в толстой кишке. Исключение составляет частота ЖКБ, которая была максимальной у больных с длительностью заболевания более 10 лет — 34,8 % (P < 0,03) и не выявлена ни у одного больного с длительностью НЯК до 5 лет. По мере роста стажа заболевания частота встречаемости аутоиммунного гепатита несколько снижалась, а частота ПСХ и ПБЦ возрастала, достигая максимума у больных с длительностью болезни более 10 лет. НАСГ у больных с длительностью заболевания до 5 лет выявлен в 87,5 % случаев, что, вероятно, связано с малочисленностью группы больных с длительностью заболевания до 5 лет, имеющих поражения печени, так как поражения печени чаще развивались у пациентов с более длительным стажем болезни. 
Среди пациентов с поражениями печени НАСГ составил 53,5 %, при этом больные жаловались на тяжесть, умеренные боли или дискомфорт в правом подреберье, пальпировалась умеренно увеличенная, гладкая, чаще безболезненная печень. В крови у них отмечено незначительное повышение трансаминаз, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы. После достижения клинической ремиссии НЯК жалобы и повышение уровня ферментов в сыворотке крови у большинства больных исчезали. Однако у 5 (16,7 %) пациентов с тотальным и 3 (15,0 %) с левосторонним НЯК во время ремиссии колита сохранялись жалобы на дискомфорт в правом подреберье, а активность трансаминаз была незначительно повышенной. 
Лечебная тактика у больных НЯК с внекишечными поражениями помимо базисной терапии включает препараты, направленные на коррекцию поражений печени. 
Все пациенты с НЯК и НАСГ помимо базисной терапии НЯК принимали препарат эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) Энерлив® компании «Берлин Хеми», представляющий собой мягкие желатиновые капсулы, содержащие 300 мг обогащенных обезжиренных соевых фосфолипидов с максимально высокой степенью очистки, концентрация фосфатидилхолина составляет 76 %.
Эссенциальные фосфолипиды, содержащиеся в соевых бобах (также широко известные как лецитин), имеют определенное медицинское значение, поскольку они содержат от 73 до 79 % фосфатидилхолина с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот (PUFA). Около 68 % остатков жирной кислоты соевого фосфатидилхолина, содержащихся в препарате Энерлив®, являются ненасыщенными жирными кислотами. К ним относятся: линоленовая кислота (омега‑6 жирная кислота), которая составляет около 6 %, и линолевая кислота (омега‑3 жирная кислота), составляющая основную часть (62 %). ЭФЛ оказывают особо благоприятное действие на восстановление печени. При усвоении фосфатидилхолина основная его часть распадается на холин, жирные кислоты, которые не содержат глицерин и фосфатные группы. Холин незаменим для функционирования клеток печени благодаря его основной роли в липотропном воздействии — выведению жиров из печени. Дополнительно фосфатидилхолин обеспечивает восстановление поврежденных тканей печени, стабилизирует мембраны и, таким образом, улучшает их функционирование. Фосфатидилхолин также обладает сильными антиоксидантными свойствами. 
Суточная доза Энерлива® составляла 1800 мг; пациентам назначали по 2 капсулы 3 раза в день в течение трех месяцев.
На фоне терапии состояние всех больных достоверно улучшалось. После окончания лечения только у 2 (6,5 %) пациентов сохранялись незначительные жалобы. Незначительно выраженные проявления астенического синдрома после терапии сохранялись у 3 (9,7 %) больных. Следует отметить, что скорость и полнота клинического терапевтического эффекта в первый месяц лечения в большей степени зависела от достижения ремиссии НЯК. 
До лечения у всех обследованных больных были выявлены изменения ферментативного статуса (табл. 2). У больных выявлено достоверное повышение АСТ и АЛТ в 2,3 и 2,2 раза соответственно, в сочетании с повышением ГГТ в 3,7 раза по сравнению с нормой, что может свидетельствовать об умеренно выраженном синдроме цитолиза. Кроме этого, было выявлено достоверное повышение уровня щелочной фосфатазы при некотором снижении сыворотки крови. 
После лечения у больных отмечена тенденция к нормализации ферментативного статуса. При этом уровни трансаминаз достоверно снижались, хотя и не достигали нормальных показателей. Уровень ГГТ также достоверно снижался, хотя и оставался повышенным по сравнению с нормой после окончания терапии. В то же время отмечалось незначительное снижение уровня щелочной фосфатазы.
Следовательно, на фоне терапии с использованием эссенциальных фосфолипидов у больных НЯК с НАСГ не только отмечена положительная клиническая динамика, но и выявлены тенденции к нормализации ферментативного статуса.

Выводы 

Таким образом, поражения печени выявлены у 32,2 % больных преимущественно при распространенных формах, среднетяжелом и тяжелом течении и высокой активности НЯК. Поражения печени при НЯК неоднородны и имеют различные патогенетические механизмы формирования. Они варьировали от метаболических нарушений — желчнокаменной болезни и неалкогольного стеатогепатита — до аутоиммунных поражений печени, вплоть до ПБЦ. НАСГ несколько чаще встречался у больных с левосторонним и тотальным НЯК, а ЖКБ — у больных дистальным НЯК с легким течением и минимальной активностью. Но у пациентов с распространенными формами НЯК ЖКБ сочеталась с холедохолитиазом и камнеобразованием в печеночных протоках. Для лечения НАСГ у больных НЯК целесообразно использование эссенциальных фосфолипидов.
 
Конфликт интересов. Конфликта интересов нет.

Bibliography

1. Aruin LI, Kapuller LL, Isakov VA. Morfologicheskaya diagnostika boleznei zheludka i kishechnika [Morphological diagnostic of gastric and bowel diseases]. Moskow: Triada-X; 1998. 496p. (in Russian).
2. Vorobiov GI, Halif IL, Malahova NS, Kapuller LL, Veselov VV, Mihaylova TL. Endoscopic and morphological features of the large bowel mucosa in patients with  distal  ulcerative colitis. Rossiiskii zhurnal Gastroenterologii, Gepatologii, Koloproktologii. 2006;16(1):80-86. (in Russian)
3. Dorofeyev AE, editor. Diagnostika i lechenie zabolevaniy pishevaritelnogo trakta [Diagnostic and treatment gastrointestinal diseases]. Donetsk: Nord-Press; 2009. 366p. (in Russian).
4. Yoffe AY, Zadorojnaya TD.  Immunohistochemical features of proliferation and apoptosis markers in patients with ulcerative colitis. Laboratornaia diagnostika. 2015;1(31):50-53. (in Russian).
5. Kostyukevich SV, Anichkov NM, Ivanova BF, Oreshko LS, Kudryashova GP, Medvedeva OA, Smirnova OA. Endocrine cells of rectal epithelium in health, in nonspecific ulcerative colitis and irritable colon syndrome in the treatment with prednisolone and salofalk and in the absence of treatment. Arkhiv patologii. 2004;4:23-27. (in Russian).
6. Linevskii YuV, Linevskaya KYu, Voronin KA. Crohn’s disease: practical aspects of the problem. Novosti Meditsiny i Farmatsii. 2009;304:43-50. (in Russian)
7. Mayanskii AN, Mayanskii DN. Ocherki o neytrofile i makrofage [Essays on the neutrophil and macrophage]. Novosibirsk: Nauka; 1983. 283p. (in Russian).
8. Filin VA, Salmova VS, Vartopetova EE. Modern aspects of the etiology and pathogenesis of nonspecific ulcerative colitis. Pediatriya. 2000;6;95-99. (in Russian).
9. Geboes K, Riddell R, Ost A, Jensfelt B, Persson T, Löfberg R. A reproducible grading scale for histological assessment of inflammation in ulcerative colitis. Gut. 2000 Sep;47(3):404-9. doi:  10.1136/gut.47.3.404.
10. Geboes K. Pathology of inflammatory bowel disease (IBD): variability with time and treatment. Colorectal Dis. 2001;3(1):2-12. PMID: 12791013.
11. Heliö T, Halme L, Lappalahen M, et al. CARD 15/ NOD 2 gene variants are associated with familially occurring and complicated forms of Crohn’s disease Gut. 2003;52(4):558-62. PMID: 12631669.

Similar articles

Authors: Бойко Т.И., старший научный сотрудник, к.м.н., зав. отделом заболеваний кишечника. ГУ «Институт гастроэнтерологии АМН Украины», г. Днепропетровск
"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (323) 2010 (тематический номер)
Date: 2010.08.09
Authors: С.М. ТКАЧ, Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев
"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (251) 2008 (тематический номер)
Date: 2008.11.12
Categories: Gastroenterology
Sections: Specialist manual
Comparative prevalence and features of the course of ulcerative colitis in countries of the same geographical meridian: Ukraine-Tunisia. Testing the North-South hypothesis
Authors: Дорофеев А.Э.(1), Вдовиченко В.И.(2), Нагурна Я.В.(2), Хальди Хатем(3), Дорофеева А.А.(4)
(1) — Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина
(2) — Львовский национальный медицинский университет им. Данилы Галицкого, г. Киев, Украина
(3) — Гастроэнтерологический центр области Гафза, Тунис
(4) — Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины, г. Киев, Украина

"Gastroenterology" Том 53, №1, 2019
Date: 2019.05.06
Categories: Gastroenterology
Sections: Clinical researches
Внекишечные проявления у больных неспецифическими воспалительными заболеваниями кишечника
Authors: Ю.В. Линевский, д.м.н., профессор, К.Ю. Линевская, к.м.н., доцент, К.А. Воронин, аспирант, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Кафедра внутренней медицины им. А.Я. Губергрица, Кафедра внутренней медицины № 2
"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (434) 2012 (тематический номер)
Date: 2013.01.25
Categories: Gastroenterology
Sections: Specialist manual

Back to issue