Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Child`s Health" Том 12, №2.1, 2017

Back to issue

Gilbert’s syndrome targeted therapy

Authors: Бабаджанян О.М., Шутова О.В., Волошина Л.Г., Ганзій О.Б., Каафарані Аббас, Слободянюк О.Л.
Харківська медична академія післядипломної освіти, м. Харків, Україна

Categories: Pediatrics/Neonatology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

У статті наведено діагностичні критерії та клінічні особливості синдрому Жильбера. Розглянуто результати клінічних досліджень і спостережень щодо використання препарату урсодезоксихолевої кислоти в таргетній терапії дітей із синдромом Жильбера.

В статье приведены диагностические критерии и клинические особенности синдрома Жильбера. Рассмотрены результаты клинических исследований и наблюдений по использованию препарата урсодезоксихолевой кислоты в таргетной терапии детей с синдромом Жильбера.

The article presents the diagnostic criteria and clinical features of Gilbert’s syndrome. The results of clinical studies and observations on the use of ursodeoxycholic acid preparation for targeted therapy of children with Gilbert’s syndrome were considered.


Keywords

таргетна терапія; синдром Жильбера; урсодезоксихолева кислота

таргетная терапия; синдром Жильбера; урсодезоксихолевая кислота

targeted therapy; Gilbert’s syndrome; ursodeoxycholic acid

Сердце застыло во мне, в висках застучало...
Я застыла, кругом меня все померкло...
Дрожь пробежала по телу. Глаза горели без слез...
…меня наконец нашли на одном из бугорков,
заросшем травой, в глубоком обмороке.
На другой день я заболела желтухой.
Лицо, руки, даже белки глаз пожелтели.
М.К. Тенишева. 
Впечатления моей жизни. Воспоминания

Вступ

Синдром Жильбера (СЖ) — поширена спадкова некон’югована гіпербілірубінемія помірного рівня, що пов’язана зі зниженням активності уридиндифосфатглюкуронілтрансферази 1А1 (УГТ1А1) у печінці та проявляється періодичними епізодами жовтяниці, диспепсії, астенії [1, 2].
Уперше цей синдром був описаний французьким терапевтом Огюстеном Ніколя Августом Жильбером і педіатром П’єром Леребуле між 1900 та 1907 роками. Вони називали захворювання, що досліджували, la cholemie simple familiale — проста сімейна холемія [1], з роками назва захворювання неоднарозово змінювалась: конституціональна гіпербілірубінемія, ідіопатична некон’югована гіпербілірубінемія, негемолітична сімейна жовтяниця та інші. Донедавна СЖ вважали автосомно-домінантним захворюванням. При проведенні новітніх молекулярно-генетичних досліджень було спростовано цю думку: тип успадкування цього захворювання — автосомно-рецесивний [1, 2].
Некон’югований (непрямий) білірубін є неполярною (жиророзчинною) речовиною. У реакції кон’югації він перетворюється в полярну (водорозчинну) речовину. Ця реакція перебігає за допомогою мікросомального ферменту УГТ1А1, що перетворює некон’югований білірубін у кон’югований (прямий) моно- і диглюкуронид білірубіну [3, 4]. В основі патогенезу СЖ лежать недостатність і зниження активності УГТ1А1 (UDP-glucuronosyltransferase 1A1) (за сучасною класифікацією — білірубін-УГТ1А1) у гепатоцитах, що пов’язано з мутаціями кодуючого ферменту гена UGT1A1, який знаходиться на 2-й парі хромосом (2q37) [5]. Зараз продовжують активно вивчати сімейство ферментів уридиндифосфатглюкуронілтрансфераз. Ізоформи УГТ1А знаходять у різних відділах травної системи: виявлені УГТ1А1, УГТ1АЗ, УГТ1А4, УГТ1А6 і УГТ1А9 — у печінці, УГТ1А7 — у стравоході і шлунку, УГТ1А8 — у стравоході і кишечнику, УГТ1А10 — у стравоході, жовч-них протоках, шлунку, кишечнику [6, 7]. УГТ1А9 у великих кількостях визначається в нирках. У кишечнику знайдені всі ізоформи УГТ1А. Функцією ферментів сімейства УГТ1А є кон’югація як ендогенних метаболітів, гормонів, нейротрансмітерів, так і екзогених (різних ксенобіотиків, канцерогенів, лікарських препаратів), при порушенні їх функції провокується зниження детоксикаційної функції печінки [4, 6, 7]. Недостатність і зниження активності УГТ1А1 (білірубін-УГТ1А1) у гепатоцитах призводять до порушення захвату непрямого білірубіну мікросомами васкулярного полюса гепатоцитів та його транспорту глутатіон-S-трансферазою, що доставляє некон’югований білірубін до мікросом гепатоцитів. При цьому зменшується зв’язування білірубіну з глюкуроновою кислотою в печінці до 30 % від нормального. У крові підвищюється рівень непрямого білірубіну, розвивається жовтяниця. У жовчі збільшується вміст переважно моноглюкороніду білірубіну та меншою мірою — диглюкороніду; моноглюкуронід розчиняється у воді значно гірше, ніж диглюкуронід, що погіршує реологічні властивості жовчі [8], що може призвести до розвитку сладжу та жовчнокам’яної хвороби. Окрім того, доведено, що непрямий білірубін відіграє ключову роль в утворенні жовчних каменів, будучи основним компонентом пігментних каменів, а також ядром для формування конкрементів змішаного складу.
До появи генетичного дослідження та підтвердження діагнозу на його основі вважали, що СЖ є рідкісним захворюванням. Тепер, за оцінками епідеміологічних досліджень, синдром Жильбера відмічається серед європейців із частотою від 3 до 9 % [2, 9]. Поширеність мутантного гена в країнах Європи досягає 35–40 %, у деяких етнічних групах Африки перевищує 50 %, в азіатських країнах виявляється трохи рідше — 16–33 % [9, 10]. Гомозиготами є 12 % шотландців, 16 % європейців, 12 % індійців, 8 % єгиптян і 23 % афроамериканців [9, 11]. Відомо, що фенотип, характерний для СЖ (Gilbert’s phenotype), пов’язаний не тільки з цією мутацією, але і з іншими варіантами того ж гена [10, 11]. Це частково пояснює те, чому СЖ розвивається не у всіх гомозигот за А(ТА)7ТАА. Найчастіше СЖ виявляється у хлопчиків, ніж у дівчаток — співвідношення становить 4 : 1 або навіть 6 : 1. Вважається, що переважання осіб чоловічої статі пов’язано з інгібуючою дією тестостерону на УГТ1А1 і утворенням більшої кількості білірубіну в чоловіків [11]. 
Для клінічної картини синдрому Жильбера характерна тріада ознак, що описана ще авторами, які відкрили дане захворювання: «печінкова маска» — жовтушність шкірних покривів і видимих слизових оболонок; ксантелазми повік — поява зернистості жовтого кольору під шкірою верхньої повіки; періодичність симптомів — захворювання змінюється періодами загострення і ремісії.
Здебільшого СЖ виявляється в дітей, переважно в хлопчиків віком 10–12 років і старше у вигляді постійної або періодично жовтяниці склер і шкірних покривів. У зв’язку з цим при підозрі на СЖ рекомендується проводити огляд хворого при денному освітленні. Жовтушність шкірного покриву і видимих слизових оболонок стає добре помітною, коли рівень білірубіну в сироватці крові досягає 45–
50 мкмоль/л. Як правило, інтенсивність жовтяниці при СЖ невелика, максимум — іктеричність склер, слизової оболонки рота та субіктеричність шкіри, можливо забарвлення стоп, долонь, носогубного трикутника, пахвових западин.
Перший епізод жовтяниці та поява або посилення її в подальшому провокуються фізичним чи психоемоційним перенапруженням, голодуванням, перевтомою, лихоманкою, харчовими погрішностями, інтеркурентними захворюваннями, прийомом медикаментів-аглюканів. До аглюканів, у метаболізмі яких бере участь УГТ1А1, належать: анаболічні стероїди, глюкокортикоїди, андрогени, рифампіцин, циметидин, левоміцетин, стрептоміцин, саліцилат натрію, ампіцилін, кофеїн, етинілестрадіол, парацетамол, сульфаніламіди, діакарб, ментол. Ці епізоди можуть супроводжуватися загальною слабкістю, підвищеною стомлюваністю, емоційною лабільністю, головним болем, запамороченням, погіршенням пам’яті, сонливістю, депресією, дратівливістю, тривожністю, занепокоєнням, тремором верхніх і нижніх кінцівок, болем у м’язах і суглобах, задишкою, різноманітними диспептичними проявами, болем у животі, утрудненим диханням, болем в ділянці серця. Проте не завжди можна встановити причину дебюту або повторного епізоду захворювання [2, 9, 12]. Хворі із СЖ чутливі до холоду, у них легко виникає «гусяча шкіра». Іноді з’являються пігментація обличчя, пігментні плями на шкірі. Підвищення рівня некон’югованого білірубіну внаслідок його впливу на гіпоталамус може призводити до біоритмологічних порушень та організації нічного сну, перебудові мотиваційної сфери. Можлива також відсутність взагалі яких-небудь скарг і/або візуальних проявів хвороби.
Розміри печінки найчастіше залишаються в межах норми або незначно збільшені, у більшості дітей вона виступає на 1–2 см із-під правого підребер’я по середньоключичній лінії, в окремих випадках — на 3–4 см, консистенція її м’яка, пальпація безболісна [2, 4, 12]. 
Відповідно до перебігу хвороби виділяють такі варіанти: диспептичний, астеновегетативний, жовтяничний, латентний [12], що проявляються в періоді загострення захворювання.
При диспептичному варіанті хворі скаржаться на болі в правому підребер’ї, епігастральній ділянці, нудоту, печію, порушення апетиту, тяжкість у животі після їжі, хронічний запор, діарею. Непрямий білірубін помірно підвищений, проте жовтяниця не виражена. 
Астеновегетативний варіант характеризується нездужанням, головним болем, погіршенням настрою, зниженням концентрації уваги, швидкою стомлюваністю, слабкістю, підвищеною пітливістю, безсонням, неприємними відчуттями в ділянці серця. Незважаючи на те, що рівень білірубіну підвищений, астеновегетативні скарги виходять на перший план.
Жовтяничний варіант характеризується, звичайно ж, жовтушністю, що проявляється іктеричністю склер, слизових оболонок, легкою жовтушністю шкіри. Колір сечі найчастіше не змінений, калові маси забарвлені [2, 10, 12]. Не враховуючи наявність жовтяниці, приблизно 30 % пацієнтів не пред’являють ніяких інших скарг. 
У разі латентного варіанта захворювання його можна виявити випадково під час підготовки до операції або планового обстеження, про що свідчить наявність непрямої гіпербілірубінемії за відсутності будь-яких інших скарг [1, 2, 10, 12].
Для періоду ремісії характерна відсутність будь-яких симптомів захворювання [12, 13].
У лабораторних тестах має місце підвищення рівня білірубіну в 2–5 разів — зазвичай не більше 80 мкмоль/л [12, 13], максимально до 200 мкмоль/л зі значним переважанням непрямої фракції, інші біохімічні показники крові та печінкові проби не змінені.
Приблизно в 30 % випадків спостерігається підвищений рівень гемоглобіну — 160–189 г/л, у де–яких дітей виявляються незначний ретикулоцитоз та зниження осмотичної стійкості еритроцитів. Збільшення вмісту гемоглобіну в крові зв’язують із його надмірним синтезом при підвищеному рівні білірубіну в крові та тканинах. У більшості хворих виявляються зміни біохімічного складу жовчі, підвищення індексу літогеності [12, 13].
Морфологічно при СЖ будь-яких ознак диспротеїнозу, некрозу печінкових клітин, як правило, немає. Може спостерігатися накопичення дрібного золотистого та жовтувато-коричневого пігменту в гепатоцитах — ліпофусцину. Накопичення ліпофусцину нерідко поєднується з дрібнокрапчастою (дрібнозернистою) жировою дистрофією [15]. Вважають, що ці крапельки жиру, що утворюються при розпаді клітинних ультраструктур мітохондрій, надалі перетворюються в зерна ліпофусцину, ознак розвитку сполучної тканини, колагенізаціїї не виявляється [15]. З урахуванням збереженої структури печінки СЖ не є протипоказанням до донорства печінки. Описано успішні трансплантації лівої частки печінки від живих донорів із СЖ. Функція транс–плантату в реципієнта була задовільна. Рівень білірубіну в донорів і реципієнтів був у межах від 17,1 до 51,3 ммоль/л [16]. Є повідомлення про 106 випадків трансплантації печінки в дітей, після операцій у реципієнтів відзначалося підвищення вмісту білірубіну до 34 ммоль/л, переважно за рахунок непрямого. У досліджених ДНК біоптатів печінки була виявлена мутація, характерна для СЖ [17].
Діагностичні проби для підтвердження СЖ застосовуються тільки в дорослих: проба з голодуванням — обмеження калорійності їжі до 400 ккал/добу або голодування протягом двох діб призводить до збільшення показника вільного білірубіну в крові; провокаційні фармакологічні проби — внутрішньовенне введення 40 мг нікотинової кислоти або пер-оральне введення 900 мг рифампіцину в пацієнтів із синдромом Жильбера сприяє збільшенню рівня вільного білірубіну в крові [9, 12, 13]. Після появи можливості проведення генетичного обстеження зазначені вище проби відійшли на другий план. 
Золотим стандартом діагностики є генетичне дослідження, що базується на виявленні поліморфізму гена УГТ1АГ, частіше виявляється (ТА)7/(ТА)7, рідше — гомозиготний варіант ТА7/ТА6, значно рідше — подовження ділянки гена до 8 повторів (ТА)8 [9–11]. Але генетичне дослідження через високу вартість не завжди проводиться, тому СЖ — це, найімовірніше, діагноз виключення: необхідно проводити диференціальну діагностику із захворюваннями зі схожою клінічною картиною, що супроводжуються некон’югованою гіпербілірубінемією. Ряд цих захворювань досить довгий, а тяжкість їх клінічного перебігу і прогноз далекі від таких доброякісного синдрому Жильбера. Необхідно виключати вірусні та автоімунні гепатити, цирози, токсико-лікарські ураження печінки, первинний склерозуючий та первинний біліарний холангіти, спадкові хвороби (Вільсона — Коновалова, гемо–хроматоз); диференціювати з гемолітичними захворюваннями, низкою синдромів внутрішньо- та позапечінкового холестазу, а також з іншими спадковими жовтяницями — синдромом Мейленграхта, Криглера — Наяра 2-го типу. Вкрай рідко при неясній картині проводиться пункційна біопсія печінки для виключення іншої патології печінки [2].
Діагностічною пробою для підтвердження діагнозу та методом лікування СЖ є прийом фенобарбіталу в дозі 3 мг/кг/добу протягом 10 діб, що ініціює зниження рівня вільного білірубіну в крові. Його ефективність пояснюється тим, що препарат індукує активність УДФГТ, сприяє проліферації гладкого ендоплазматичного ретикулуму, збільшенню пулу Y- та Z-лігандів. Недоліками фенобарбіталу є седативний ефект, зміна метаболізму препаратів, що екскретуються у вигляді глюкуронідів, стимуляція метаболізму стероїдних гормонів, тому препарат призначається курсами при загостренні, але не більше ніж на один місяць. Властивість індукувати активність УДФГТ та посилювати утворення глюкуронідів, виводити з організму ендогенні та екзогенні метаболіти має також флумецинол (зиксорин), що призначається в дозі 5 мг/кг/ добу протягом 14 діб. 
Оскільки СЖ — хронічний стан, що має хвилеподібний перебіг, то для запобігання появі загострень захворювання необхідно дотримуватися режиму дня і відпочинку, уникати ситуацій, що провокують загострення в конкретної дитини (порушення режиму вигодовування, перевтома, емоційне перенапруження, прийом деяких груп лікарських препаратів, куріння, вживання алкоголю, жирної та гострої їжі) [2, 10, 12, 13].
Як відомо, непрямий білірубін має антиоксидантну активність та відіграє протективну роль щодо різних захворювань — серцево-судинних, автоімунних, онкологічних [18–21]. У літературі відмічаються повідомлення про зниження ризику колоректального раку в людей із підвищеним непрямим білірубіном. Доведено, що непрямий білірубін стимулює апоптоз клітин колоректального раку in vitro [22], гомозиготність за (ТА)7 зменшує ймовірність розвитку хвороби Крона [23].
Метою роботи було вивчення ефективності препарату урсодезоксихолевої кислоти при синдромі Жильбера для запобігання розвитку холестазу та холелітіазу.
Критеріями включення хворих у дослідження були: установлений діагноз, інформаційна згода батьків пацієнта на участь у дослідженні, здатність дитини до адекватної співпраці в процесі дослідження.
Критеріями виключення були: наявність під час проведення дослідження гострих захворювань, здатних істотно вплинути на його результати; участь у будь-якому іншому клінічному дослідженні.
На сьогодні добре відомі й апробовані численні специфічні ефекти УДХК: антихолестатичний, холеретичний, цито-/гепатопротективний, антиапоптотичний, імуномодулюючий, гіпохолестеринемічний, літолітичний, антифібротичний, антиоксидантний, антинеопластичний. Прийом УДХК зумовлює підвищення бактерицидності жовчі і кишкового вмісту, пригнічення бактеріального росту в кишечнику, купрування бродильної і гнильної диспепсії, справляє метаболічний ефект, сприяючи зниженню сироваткового рівня глюкози, інсуліну та індексу НОМА, регулює метаболізм ліпідів, гомеостаз жовчних кислот, а також проліферацію і диференціацію холангіоцитів. Таким чином, УДХК виконує важливі функції і за рамками кишково-печінкової осі та діє як системний метаболічний інтегратор. 

Матеріали та методи

Під нашим наглядом у міському гастроентерологічному відділенні (КУОЗ ДКЛ № 19 м. Харкова) перебували 43 дитини, із них 39 хлопчиків. Кожному хворому були проведені лабораторні дослідження для виключення вірусних гепатитів, автоімунного гепатиту, первинних холестатичних та спадкових (дефіцит α1-антитрипсину, хвороба Вільсона — Коновалова, гемохроматоз) захворювань печінки. При цьому були отримані негативні результати за всіма маркерами. До ряду диференціальної діагностики були також включені рідкісні спадкові хвороби накопичення (хвороба Німана — Піка В-типу, хвороба Гоше, глікогенози, дефіцит лізосомної кислої ліпази). З огляду на відсутність цитопенії, скелетної дисплазії, захворювань легень, нирок, ураження нервової системи в дітей, які перебували під спостереженням, майже всі перераховані хвороби накопичення було виключено, у неясних випадках були проведені високоспецифічні діагностичні тести. 
У клінічному аналізі крові всі показники були в межах референтних значень. Відхилення від норми в загальному аналізі сечі та калу не встановлені. У біохімічному аналізі крові зафіксоване підвищення рівня переважно непрямої фракції білірубіну, але не більше 200 ммоль/л. Рівень трансаміназ, заліза в нормі, склад фракцій глобулінів та імуноглобулінів сироватки не перевищував верхню межу норми, не було виявлено антитіл антинуклеарних, до мікросом печінки та нирок, антигладком’язових. Не виявлено змін у показниках обміну міді (церулоплазмін, мідь) у крові і сечі. У більшості хворих відмічено зниження холато-холестеринового коефіцієнта, що свідчить про підвищення індексу літогеності.
Тільки 12 хворим із 43 діагноз СЖ був підтверджений генетичним дослідженням, для інших він був діагнозом виключення за клінічними і лабораторними даними.
У більшості обстежених дітей була обтяжена спадковість за СЖ по батьківській лінії, значно рідше — по материнській. Звертає на себе увагу те, що у випадках наслідування по матерінській лінії в сім’ях спостерігалися різноманітні порушення обміну білірубіну. Так, у семи хлопчиків та однієї дівчинки з генетично підтвердженим захворюванням у батьків був діагностований СЖ, а в чотирьох хлопчиків по батьківській лінії не було виявлено СЖ, зате в матерів та бабусь визначався або білірубіновій холелітіаз, або холестероз жовчного міхура, що свідчить про наявність порушення обміну білірубіну, яке може проявлятися в жінок не тільки у формі СЖ. Наприклад, у хлопчика 13 років із генетично підтвердженим СЖ батько здоровий, родослівна обтяжена по материнській лінії: у матері холестероз жовчного міхура, у бабусі — жовчнокам’яна хвороба.
За нашими спостереженнями, практично всі діти із синдромом Жильбера пред’являють безліч гастроентерологічних скарг. У дітей із СЖ часто виявляються функціональні порушення, передусім сфінктерні (гастроезофагеальний, дуоденогастральний рефлюкси) та запальні захворювання стравоходу, шлунка, дванадцятипалої кишки. Але найчастіше СЖ поєднується з різноманітною патологією жовчного міхура та жовчовивідних шляхів — від функціональних порушень жовчного міхура та сфінктера Одді до розвитку холелітіазу. На наш погляд та з урахуванням даних літератури [14], це обумовлено ембріогенетичною спорідненістю і функціональним зв’язком між печінкою, біліарним трактом і верхніми відділами травної системи; порушенням складу, реологічних властивостей та функції жовчі, що, зі свого боку, не тільки призводить до підвищення ризику розвитку захворювань жовчовивідних шляхів, але й несприятливо позначається на роботі інших відділів шлунково-кишкового тракту; а також зниженням детоксикаційної функції печінки щодо біотрансформації білірубіну та інших ендогенних та екзогенних речовин, чим можна пояснити розвиток небажаних реакцій на різні речовини, у тому числі на лікарські препарати, а також зниження стійкості до шкідливих факторів навколишнього середовища.
Іноді діти потрапляли до гастроентерологічного відділення зі скаргами з боку органів травної системи, при обстеженні виявлялися, наприклад, функціональна диспепсія, гастродуоденіт чи виразкова хвороба, а СЖ ставав випадковою знахідкою. З огляду на це виникає питання: що це — диспептична форма СЖ або ж поєднання його з іншою патологією травної системи, для якої СЖ є сприятливим фактором? Так, при обстеженні дітей із СЖ у всіх них були виявлені розлади жовчного міхура та жовчовивідних шляхів, у 86,4 % спостерігалася патологія верхніх відділів травної системи: функціональна диспепсія — у 74,2 %, гастродуоденіт — у 16,8 %, езофагіт та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба — у 6,7 %, виразкова хвороба дванадцятипалої кишки — у 2,3 %.
У всіх дітей, які перебували під спостереженням, були виявлені функціональні порушення жовчного міхура та жовчовивідних шляхів із переважанням гіпомоторної функції жовчного міхура, у 6 була діагностована жовчнокам’яна хвороба IА стадії (сладж жовчного міхура), у 2 — жовчнокам’яна хвороба IВ стадії (мікролітіаз), у 4 — жовчнокам’яна хвороба II стадії (каменева стадія). 
З патогенетичних позицій найбільш обґрунтованими для корекції обмінних порушень печінки, стабілізування клітинних мембран гепатоцитів, нівелювання холестатичних та запальних процесів, регулювання евакуації жовчі по протоковій системі та рефлюксних порушень є препарати жовчних кислот. Як уже зазначалося, на сьогодні добре відомі ефекти третинної жовчної кислоти — урсодезоксихолевої — антихолестатчний, холеретичний, цито-/гепатопротективний, антиапоптотичний, імуномодулюючий, гіпохолестеринемічний, літолітичний, антифібротичний, антиоксидантний, антинеопластичний. Прийом УДХК зумовлює підвищення бактерицидності жовчі і кишкового вмісту, пригнічення бактеріального росту в кишечнику, купірування бродильної та гнильної диспепсії, справляє метаболічний ефект, сприяючи зниженню сироваткового рівня глюкози, інсуліну та індексу НОМА, регулює метаболізм ліпідів, гомеостаз жовчних кислот, а також проліферацію і диференціацію холангіоцитів. Таким чином, УДХК виконує важливі функції і діє як системний метаболічний інтегратор.
З огляду на виявлені при дослідженні у всіх дітей, які перебували під спостереженням, функціональних, органічних і метаболічних порушень, підвищення індексу літогеності в більшості хворих та роль УДХК нами було прийнято рішення, крім традиційної терапії фенобарбіталом, проводити таргетну терапію з метою запобігання розвитку холестазу та жовчнокам’яної хвороби. Всім дітям із СЖ призначалися превентивні курси УДХК у дозі 10 мг/кг/добу протягом 3 місяців 2 рази на рік. 

Результати

За останні 3 роки 17 дітей із СЖ отримали і продовжують отримувати превентивні курси УДХК. Через два тижні від початку терапії у всіх пацієнтів нормалізувалися показники рівня білірубіну, крім того, зазначалися зменшення диспептичних скарг (нудота, гіркота в роті та ін.), тяжкість у правому підребер’ї. Чітко виражену дію препарат чинив на прояви астенічного синдрому, ймовірно, за рахунок зниження рівня білірубіну в крові. Практично всі хворі до початку лікування пред’являли скарги на слабкість, сонливість, дратівливість, до кінця другого тижня прийому препарату психоемоційний стан значно покращився. 
При катамнестичному спостереженні у 12 дітей, які отримували УДХК два рази на рік протягом 3 місяців, у жодному випадку не розвинулася жовчнокам’яна хвороба. У 5 дітей, які на початок призначення терапії мали сформовану I стадію жовчнокам’яної хвороби, була зафіксована її регресія.
Результати проведеного дослідження щодо вивчення ефективності препарату урсодезоксихолевої кислоти при синдромі Жильбера для запобігання розвитку холестазу та холелітіазу є попередніми та потребують подальшого поглибленого вивчення. 

Висновки

Таким чином, призначення таргетної терапії препаратом УДХК дозволяє запобігти розвитку холестазу та холелітіазу. З огляду на фізіологічну роль УДХК її призначення є кращим терапевтичним рішенням уже з перших днів захворювання, можливо, і на етапі діагностичного пошуку.
 
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Bibliography

1. Gilbert A., Lereboullet P. La cholémie simple familial. Semaine médicale. — Paris, 1901. — 21. — 241-243.
2. Сорокман Т.В., Попелюк О.-М.В., Макарова О.В. Синдром Жильбера: термінологія, епідеміологія, генетика, патогенез // Здоровье ребенка. — № 8(76). — 2016. — С. 82-85. — DOI: 10.22141/2224-0551.8.76.2016.90830.
3. Gerok V., Blum H.E. Liver and biliary disease systems: Germ. Transl. — M.: MEDpress-inform, 2009.
4. Piter J., Bosma U.A. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert’s syndrome // New England Journal of Medicine. — 1995. — № 18. — Р. 1171-1175. — DOI: 10.1056/NEJM199511023331802.
5. Shiu T.Y., Huang H.H., Lin H.H., Shih Y.L., Chu H.C., Chang W.K., Hsieh T.Y. Restriction fragment length polymorphism effectively identifies exon 1 mutation of UGT1A1 gene in patients with Gilbert’s Syndrome // Liver. Int. — 2015 Aug. — 35(8). — 2050-6. — DOI: 10.1111/liv.12785.
6. Hu R.T., Wang N.Y., Huang M.J., Huang C.S., Chen D.S., Yang S.S. Multiple variants in UGT1A1 gene are factors to develop indirect hyper-bilirubinemia // Hepatobiliary Surg. Nutr. — 2014 Aug. — 3(4). — 194-8. — DOI: 10.3978/j.issn.2304-3881.2014.08.04.
7. Mlakar V., Mlakar S.J., Marc J., Ostanek B. Preparation of reference material for UGT1A1 (TA)n polymorphism genotyping // Clin. Chim. Acta. — 2014, Aug 5. — 435. — 24-8. — DOI: 10.1016/j.cca.2014.04.018.
8. Hu R.T., Wang N.Y., Huang M.J., Huang C.S., Chen D.S., Yang S.S. Multiple variants in UGT1A1 gene are factors to develop indirect hyper-bilirubinemia // Hepatobiliary Surg. Nutr. — 2014 Aug. — 3(4). — 194-8. — DOI: 10.3978/j.issn.2304-3881.2014.08.04 
9. Strassburg C.P. Gilbert-Meulengracht’s syndrome and pharmacogenetics: is jaundice just the tip of the iceberg? // Drug Metabolism Reviews. — 2010. — 42(1). — 168-81. — DOI: 10.3109/03602530903209429.
10. Kringen M.K., Piehler A.P., Grimholt R.M., Opdal M.S., Haug K.B., Urdal P. Serum bilirubin concentration in healthy adult North-Europeans is strictly controlled by the UGT1A1 TA-repeat variants // PloS ONE. — February, 2014. — 28(10). — 1643-7. — DOI: 10.1371/journal.pone.0090248.
11. Skierka J.M., Kotzer K.E., Lagerstedt S.A., O’Kane D.J., Baudhuin L.M. UGT1A1 genetic analysis as a diagnostic aid for individuals with unconjugated hyperbilirubinemia // J. Pediatr. — 2013 Jun. — 162(6). — 1146-52, 1152, e1-2. — DOI: 10.1016/j.jpeds.2012.11.042.
12. Скрыпник И.Н., Маслова А.С. Доброкачественные гипербилирубинемии // Новости медицины и фармации. — 2012. — 18(431). 
13. Губергриц Н.Б. Доброкачественные гипербилирубинемии: всегда ли они абсолютно доброкачественные? // Новости медицины и фармации. — 2011. — № 21–22(393–394). 
14. Дубровина Г.М., Ботвиньев О.К., Колотилина А.И. Сочетание синдрома Жильбера с заболеваниями желудочно-кишечного тракта // РЖГГК. — 2014. — № 3. — С. 13-21.
15. Liu Hua, Dongping Shi, Bishop P.R., Gosche J., May W.L., Nowicki M.J. The role of UGT1A1*28 muta tion in jaundiced infants with hypertrophic pyloric stenosis // Pediatr. Res. — 2005. — 58. — 881-4.
16. Kathemann S., Lainka E., Baba H.A., Hoyer P.F., Gerner P. Gilbert’s syndrome — a frequent cause of unconjugated hyperbilirubinemia in children after orthotopic liver transplantation // Pediatr. Transplant. — 2012. — 16(2). — 201-4.
17. Cobelli C., Ruggeri A., Toffolo G. et al. BSP vs bilirubin kine-tics in Gilbert’s syndrome // Okolicsanyl L. Familial hyperbilirubinemia. — 1981. — Р. 121.
18. De Vries H.S., Те Morsche R.H., Jenniskens K., Peters W.H., de Jong D.J. A functional polymorphism in UGT1A1 related to hyperbilirubinemia is associated with a decreased risk for Crohn’s disease // J. Crohns Colitis. — 2012. — 6(5). — 597-602.
19. Vitek L., Jirsa M., Brodanova M. et al. Gilbert’s syndrome and ischemic heart disease: a protective effect of elevated bilirubin le-vels // Atherosclerosis. — 2002. — 160(2). — 449-56.
20. Lin J.P., O’Donnell C.J., Schwaiger J.P. et al. Association between the UGT1A1*28 allele, bilirubin levels, and coronary heart disease in the Framingham Heart Study // Circulation. — 2006. — 114. — 1476-81.
21. Maeda Y., Inoguchi T. Oxidative stress // Nihon Rinsho. — 201. — 68(5). — 814-8.
22. Zucker S.D., Horn P.S., Sherman K.E. Serum bilirubin levels in the U.S. population: Effect and inverse correlation with colorectal gender cancer // Hepatology. — 2004. — 40(4). — 827-35.
23. De V’ries H.S., Те Morsche R.H., Jenniskens K., Peters W.H., de Jong D.J. A functional polymorphism in UGT1A1 related to hyperbilirubinemia is associated with a decreased risk for Crohn’s disease // J. Crohns Colitis. — 2012. — 6(5). — 597-602.

Back to issue