Резюме
Мета: вивчення клінічної ефективності застосування фітопрепарату Канефрон® Н при вторинній гипероксалурії в дітей у комплексі з дієтою порівняно з одним дієтичним лікуванням. Матеріали та методи. Обстежено 46 дітей у віці 6–18 років з вторинною гіпероксалурією. Залежно від схеми лікування пацієнти розділені на групи: основна група (23 дитини) і група порівняння (23 дитини). Всі діти отримували дієтичне лікування з виключенням високооксалогенних продуктів і достатній питний режим. Пацієнтам основної групи крім дієтолікування застосовували препарат Канефрон® Н протягом 3 місяців. Вивчено добову екскрецію оксалатів, кальцію, сечової кислоти, фосфатів із сечею, відношення кальцій/креатинін у ранковій сечі до лікування і через 3 місяці терапії. Результати. Через 3 місяці терапії відзначено зниження добової екскреції оксалатів із сечею в обох групах спостереження. Коефіцієнт зниження екскреції оксалатів із сечею на тлі терапії був більш істотним у дітей основної групи у зіставленні групою порівняння (3,05 ± 0,32 проти 1,600 ± 0,102, р < 0,001). Частота гіпероксалурії на тлі терапії в основній групі зменшилася зі 100 до 56,5 % (p < 0,01), в групі порівняння практично не змінилася (зі 100 до 82,6 %, р > 0,05). Частота гіперкальциурії в обох групах спостереження не змінилася. При цьому в основній групі істотно зменшилася добова екскреція кальцію, фосфору, сечової кислоти з сечею. У хворих основної групи відзначено зменшення частоти еритроцитурії з 52,2 до 17,4 % (р < 0,01). У пацієнтів групи порівняння цей показник істотно не змінився. Рівень добової протеїнурії до і після лікування знизився лише в дітей основної групи з 0,117 до 0,052 г/добу (p < 0,02). Висновки. При вторинній гіпероксалурії в дітей призначення фітопрепарату Канефрон® Н протягом трьох місяців у поєднанні з дієтичним лікуванням є більш ефективним порівняно з монотерапією дієтою і призводить до зниження рівня оксалатів у сечі в 3 рази, тоді як лікування дієтою з обмеженням високооксалогенних продуктів — лише в 1,6 рази. Включення фітопрепарату Канефрон® Н супроводжується зниженням частоти еритроцитурії в 3 рази і зменшенням добової протеїнурії.
Цель: изучение клинической эффективности применения фитопрепарата Канефрон® Н при вторичной гипероксалурии у детей в комплексе с диетой по сравнению с одним диетическим лечением. Материалы и методы. Обследовано 46 детей в возрасте 6–18 лет с вторичной гипероксалурией. В зависимости от схемы лечения пациенты разделены на группы: основная группа (23 ребенка) и группа сравнения (23 ребенка). Все дети получали диетическое лечение с исключением высокооксалогенных продуктов и достаточный питьевой режим. Пациентам основной группы кроме диетолечения применяли препарат Канефрон® Н в течение 3 месяцев. Изучены суточная экскреция оксалатов, кальция, мочевой кислоты, фосфатов с мочой, отношение кальций/креатинин в утренней моче до лечения и через 3 месяца терапии. Результаты. Через 3 месяца терапии отмечено снижение суточной экскреции оксалатов с мочой в обеих группах наблюдения. Коэффициент снижения экскреции оксалатов с мочой на фоне терапии был более существенным у детей основной группы при сопоставлении с группой сравнения (3,05 ± 0,32 против 1,600 ± 0,102, р < 0,001). Частота гипероксалурии на фоне терапии в основной группе уменьшилась с 100 до 56,5 % (p < 0,01), в группе сравнения практически не изменилась (с 100 до 82,6 %, р > 0,05). Частота гиперкальциурии в обеих группах наблюдения не изменилась. При этом в основной группе существенно уменьшилась суточная экскреция кальция, фосфора, мочевой кислоты с мочой. У больных основной группы отмечено уменьшение частоты эритроцитурии с 52,2 до 17,4 % (р < 0,01). У пациентов группы сравнения данный показатель существенно не изменился. Уровень суточной протеинурии до и после лечения снизился лишь у детей основной группы с 0,117 до 0,052 г/сут (p < 0,02). Выводы. При вторичной гипероксалурии у детей назначение фитопрепарата Канефрон® Н в течение трех месяцев в сочетании с диетическим лечением более эффективно по сравнению с монотерапией диетой и приводит к снижению уровня оксалатов в моче в 3 раза, тогда как лечение диетой с ограничением высокооксалогенных продуктов — лишь в 1,6 раза. Включение фитопрепарата Канефрон® Н сопровождается снижением частоты эритроцитурии в 3 раза и уменьшением суточной протеинурии.
Background. The purpose of our work was to study the clinical effectiveness of the application of phytotherapeutic drug Canephron® N for secondary hyperoxaluria in children in combination with diet as compared to the dietary treatment alone. Materials and methods. 46 children aged 6–18 years with secondary hyperoxaluria were examined. Depending on the treatment scheme, patients are divided into groups: the main group (23 children) and the comparison group (23 persons). All children received dietary treatment with the exception of high-oxalic acid foods and sufficient drinking regime. In addition to diet therapy, the patients of the main group were treated with Canephron® N for 3 months. Daily excretion of oxalates, calcium, uric acid, phosphate and calcium/creatinine ratio in the morning urine before treatment and after 3 months of therapy were studied. Results. After 3 months of therapy, there was a decrease in daily excretion of oxalate in urine in both observation groups. The decrease in urinary excretion of oxalate on the background of therapy was more significant in children of the main group than in the comparison group (3.050 ± 0.320 vs. 1.600 ± 0.102, p < 0.001). The incidence of hyperoxaluria on the background of therapy in the main group decreased from 100 to 56.5 % (p < 0.01), in the comparison group it almost did not change (from 100 to 82.6 %, p > 0.05). The incidence of hypercalciuria in both groups did not change. At the same time, the daily excretion of calcium, phosphorus and uric acid in the main group was significantly reduced. In patients of the main group, there was a decrease in the erythrocyturia rate — from 52.2 to 17.4 % (p < 0.01). In patients of the comparison group, this indicator did not change significantly. The level of daily proteinuria before and after the treatment decreased only in children of the main group — from 0.117 g/day to 0.052 g/day (p < 0.02). Conclusions. Using phytotherapeutic drug Canephron® N for three-month therapy of secondary hyperoxaluria in children in combination with dietary treatment is more effective than monotherapy with diet and leads to a 3-time decrease of the oxalate level in urine. Treatment with restriction of high-oxalic acid foods gives the result of not more than 1.6 times. The inclusion of phytotherapeutic drug Canephron® N is accompanied by a 3-fold decrease in the erythrocyturia rate and a reduction of daily proteinuria.
Введение
Удельный вес кристаллурий в структуре детской нефрологической патологии превышает 60 % [2]. Наиболее распространенными являются гипероксалурия и оксалатно-кальциевая кристаллурия (75–80 %) [1, 3]. Существует два этиопатогенетических варианта гипероксалурии — первичная и вторичная. Первичная гипероксалурия — это наследственное заболевание, включающее три редких вида генетически обусловленных нарушений метаболизма глиоксиловой кислоты, которые характеризуются повышенной экскрецией оксалатов, рецидивирующим оксалатно-кальциевым уролитиазом и/или нефрокальцинозом, прогрессирующим снижением клубочковой фильтрации до развития терминальной хронической почечной недостаточности [12].
В педиатрической практике наиболее часто встречается вторичная, или спонтанная, гипероксалурия, которая может быть транзиторной (при однообразном питании, на фоне ОРВИ, интеркуррентных заболеваний) или постоянной. При последней возможно развитие мочекаменной болезни и/или тубулоинтерстициального нефрита [3, 6, 16]. Установлено, что интермиттирующая оксалатно-кальциевая кристаллурия, выявленная в детском и подростковом возрасте, приводит к прогрессированию тубулоинтерстициальных нарушений у взрослых, развитию функциональных и структурных изменений со стороны мочевого пузыря [9].
Терапия вторичной гипероксалурии заключается в соблюдении диеты с исключением высокооксалогенных продуктов и назначении достаточного питьевого режима [11]. Учитывая установленный факт структурно-функциональной дестабилизации клеточных мембран, активации процессов перекисного окисления липидов в патогенезе вторичной гипероксалурии, обосновано включение в терапию препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами [4, 17]. При кишечной гипероксалурии лечебная тактика заключается в коррекции дисбиоза кишечника, нарушений желчевыделительной системы, поджелудочной железы [12].
Обязательным компонентом терапии вторичной гипероксалурии является использование фитопрепаратов с доказанной в ходе клинических исследований эффективностью и безопасностью. Таким фитопрепаратом является Канефрон Н® (Bionorica SE, Германия) на основе специального экстракта BNO 1040, стандартизованного по содержанию ключевых биологически активных веществ лекарственных растений: травы золототысячника (Centaurii herba), корня любистка (Levistici radix), листьев розмарина (Rosmarini folia). Это фитониринговый препарат, т.е. высококачественное натуральное средство с полностью изученными и доказанными свойствами растений, строгим соблюдением принципов селекции и тщательным отбором посевного материала, выращиванием сырья на плантациях в экологически благополучной местности, стандартизацией каждого этапа производства [10].
Фармакологические свойства препарата –Канефрон® Н, кроме противовоспалительного, антибактериального, спазмолитического, проявляются диуретическим, литолитическим, мембраностабилизирующим и антиоксидантным эффектами. Препарат Канефрон® Н снижает сатурацию мочи кристаллообразующими субстанциями, способствует поддержанию рН мочи в диапазоне 6,2–6,35, связывает кальций в хелатные комплексы, повышает экскрецию природных ингибиторов кристаллизации (Mg+) [5, 7]. В метаанализе, проведенном K.G. Naber [15], представлены результаты пяти клинических исследований, свидетельствующих об эффективности препарата Канефрон® Н для лечения и профилактики мочекаменной болезни у взрослых.
Имеются единичные сообщения об эффективности препарата Канефрон® Н в составе комплексной терапии детей с оксалатно-кальциевой дисметаболической нефропатией [8, 13, 14].
Целью работы явилось изучение клинической эффективности применения фитопрепарата –Канефрон® Н при вторичной гипероксалурии у детей в комплексе с диетой по сравнению с одним диетическим лечением.
Материалы и методы
Общий дизайн: открытое контролируемое проспективное рандомизированное клиническое исследование эффективности лечения вторичной гипероксалурии у детей препаратом Канефрон® Н.
Под наблюдением находилось 46 детей в возрасте 6–18 лет с вторичной гипероксалурией. В зависимости от предложенной схемы лечения все пациенты были разделены на две группы: основную (23 ребенка) и группу сравнения (23 ребенка). Все дети получали диетическое лечение с исключением высокооксалогенных продуктов и достаточный питьевой режим. Пациентам основной группы кроме диетолечения применяли препарат Канефрон® Н в течение 3 месяцев по 25 капель 3 раза в сутки (при массе тела ребенка более 50 кг — 50 капель 3 р/сут).
Группы были сопоставимы по полу и возрасту (табл. 1).
Дети обследовались до лечения и через 3 месяца терапии. Пациентам по общепринятым методикам проведено комплексное нефрологическое обследование, включающее клинические (общие анализы мочи и крови, суточная протеинурия), биохимические (креатинин крови с расчетом скорости клубочковой фильтрации по формуле Шварца) исследования, ультрасонографию почек. Изучались суточная экскреция оксалатов, мочевой кислоты, фосфатов, кальция с мочой, коэффициент кальций/креатинин в утренней моче. Референтные показатели мочи: отношение кальция к креатинину в разовой моче у детей шести лет — 0,28 мг/мг, старше семи лет — 0,21 мг/мг, суточной экскреции оксалатов с мочой — 45 мг/1,73 м2/сут [11].
Оценка полученных данных производилась с использованием методов математической статистики. Для сравнения показателей различных выборок применялись стандартные статистические критерии проверки гипотез: в случае сравнения двух параметрических выборок использовался критерий Стьюдента, в случаях отклонений от нормального распределения использовали ранговый критерий Манна — Уитни при сравнении независимых выборок и критерий знаковых рангов Вилкоксона при сравнении зависимых выборок. Для определения значимости различий между частотами применяли χ2-критерий и критерий Макнемара при сравнении зависимых выборок.
Результаты и обсуждение
Анализ уровня суточной экскреции оксалатов с мочой показал, что через 3 месяца после проведенной терапии отмечено его достоверное снижение (p < 0,001) в обеих группах наблюдения (табл. 2).
При этом следует отметить, что снижение экскреции оксалатов с мочой было более существенным у детей основной группы. Так, у них наблюдалось снижение уровня оксалатов в моче в 3 раза, тогда как в группе сравнения — лишь в 1,6 раза (табл. 3).
При изучении частоты гипероксалурии установлено, что на фоне терапии только в основной группе наблюдалось достоверное уменьшение данного показателя практически в два раза (с 100 до 56,5 %, p < 0,01), в то время как в группе сравнения частота гипероксалурии существенно не изменилась (с 100 до 82,6 %, р > 0,05), последняя отмечалась после проведенного лечения существенно чаще (p < 0,05), чем у детей основной группы (рис. 1).
До исследования выраженная гипероксалурия, превышающая нормальные значения более чем в 2 раза, отмечалась в основной группе у 91,3 % пациентов, в группе сравнения — у 47,8 %. Через три месяца терапии в обеих группах наблюдения выраженная гипероксалурия встречалась в единичных случаях (4,3 %).
Гиперкальциурия до начала терапии была отмечена у 39,1 % детей основной группы и у 34,8 % детей группы сравнения. После лечения отмечена лишь тенденция к уменьшению частоты гиперкальциурии в обеих группах, в большей степени в основной группе (17,4 против 26,1 % в группе сравнения). Следует отметить, что терапия препаратом –Канефрон® Н у детей основной группы привела к существенному снижению суточной экскреции кальция с мочой (р < 0,001), в то время как данный показатель в группе сравнения не изменился (табл. 4). Установлено, что фитопрепарат Канефрон® Н не является специфичным для определенного вида кристаллурии, т.к. отмечено также уменьшение суточной экскреции мочевой кислоты (р < 0,001) и фосфора с мочой (р < 0,01) (табл. 5).
До начала терапии у половины детей гипероксалурия привела к появлению эритроцитурии. Частота эритроцитурии у детей основной группы и группы сравнения до начала терапии не отличалась (рис. 2). В результате лечения у больных, получавших препарат Канефрон® Н, отмечено достоверное уменьшение частоты эритроцитурии в 3 раза — с 52,2 до 17,4 %, р < 0,01. У пациентов группы сравнения данный показатель существенно не изменился — с 47,8 до 30,4 %, р > 0,05.
Изучение уровня суточной протеинурии до и после лечения показало, что у детей основной группы данный показатель достоверно снизился (с 0,117 до 0,052 г/сут, p < 0,02) по сравнению с таковым группы сравнения (с 0,105 до 0,089 г/сут, р > 0,05) (рис. 3).
Оценка безопасности препарата Канефрон® Н показала его хорошую переносимость, отсутствие побочных и аллергических реакций, а также высокую приверженность пациентов к терапии.
Выводы
1. При вторичной гипероксалурии у детей назначение фитопрепарата Канефрон® Н в течение трех месяцев в сочетании с диетическим лечением более эффективно по сравнению с монотерапией диетой и приводит к снижению уровня оксалатов в моче в 3 раза, тогда как лечение диетой с ограничением оксалогенных продуктов — лишь в 1,6 раза (р < 0,001).
2. Назначение фитопрепарата Канефрон® Н отличается эффективностью в лечении детей с высокой гипероксалурией, превышающей нормальные значения суточной экскреции оксалатов с мочой более чем в 2 раза.
3. При применении фитопрепарата –Канефрон® Н отмечается снижение суточной экскреции кальция (р < 0,001), мочевой кислоты (р < 0,001), фосфора (р < 0,01) с мочой и тенденция к уменьшению частоты гиперкальциурии.
4. Включение фитопрепарата Канефрон® Н в терапию вторичной гипероксалурии в отличие от диетического лечения сопровождается снижением частоты эритроцитурии в 3 раза (р < 0,01) и уменьшением суточной протеинурии (р < 0,02).
5. В комплекс лечебно-профилактических мероприятий при вторичной гипероксалурии у детей, кроме соблюдения диетических ограничений, необходимо включать фитопрепарат BNO 1040 в течение трех месяцев.
Конфликт интересов. Не заявлен.
Список літератури
1. Аверьянова Н.И. Оксалатная кристаллурия у детей / Н.И. Аверьянова, Л.Г. Балуева // Международн. журнал прикладных и фундаментальных исследований. — 2012. — № 5. — С. 25-27.
2. Багдасарова И.В. Изучение клинико-лабораторных особенностей при дисметаболических нефропатиях у детей / И.В. Багдасарова, Т.В. Стоева, Н.И. Желтовская // Перинатология и педиатрия. — 2009. — № 3(39). — С. 71-73.
3. Дисметаболические нефропатии у детей / В.В. Длин, М.С. Игнатова, С.Л. Морозов [и др.] // Рос. вест. перинатологии и педиатрии. — 2012. — № 5(57). — С. 36-44.
4. Длин В.В. Дизметаболическая нефропатия с оксалатно-кальциевой кристаллурией / В.В. Длин, И.М. Османов // Эффективная фармакотерапия. — 2013. — № 42. — С. 8-26.
5. Жигунова А.К. Комплексная терапия при дисметаболической нефропатии различного генеза. Роль фитотерапии / А.К. Жигунова // Ліки України. — 2014. — № 7–8(183–184). — С. 12-22.
6. Зубаренко А.В. Дисметаболические нефропатии в педиатрической практике. Сообщение 1. Принципы диагностики / А.В. Зубаренко, Т.В. Стоева // Здоровье ребенка. — 2009. — № 4(19). — С. 132-136.
7. Кириллов В.И. Клинико-патогенетическое обоснование эффективности растительного препарата Канефрон Н в нефрологии детского возраста / В.И. Кириллов, Н.А. Богданова // РМЖ. — 2015. — № 28. — С. 1710-1714.
8. Опыт реабилитации детей с дизметаболическими нефропатиями, проживающих в промышленном городе / К.Е. Казакова, Е.И. Кондратьева, А.А. Терентьева, Г.А. Суханова // Вопр. совр. педиатрии. — 2009. — № 1(8). — С. 41-45.
9. Особенности мочевого синдрома у больных оксалатной нефропатией в сопоставлении с результатами нефробиопсии / Н.В. Воронина, Н.В. Грибовская, А.Н. Евсеев, Д.В. Езерский // Дальневосточный мед. журнал. — 2013. — № 3. — С. 15-20.
10. Попп М. Доказательная фитотерапия в ежедневной практике детского врача / М. Попп // Эффективная фармакотерапия. — 2013. — № 14(2). — С. 48-50.
11. Руководство Европейской ассоциации урологов по уролитиазу (EAU, 2013) (сокращенное изложение) / Guidelines on Urolithiasis European Association of Urology 2013 // Почки. — 2013. — № 4(06). — С. 44-54.
12. Степанова Н. Гіпероксалурія: механізми формування та наслідки / Н. Степанова // Український журнал нефрології та діалізу. — 2016. — № 3(51). — С. 55-66.
13. Сукало А.В. Применение препарата Канефрон Н при дизметаболических нефропатиях у детей / А.В. Сукало, О.С. Шевченко // Рецепт: научно-практ. журнал для фармацевтов и врачей. — 2009. — № 1(63). — С. 106-110.
14. Эффективность Канефрона® Н у детей с дизметаболической нефропатией с оксалатно-кальциевой кристаллурией / В.В. Длин, О.В. Шатохина, И.М. Османов, Э.А. Юрьева // Вест. педиатр. фармакологии и нутрициологии. — 2008. — № 4(5). — С. 66-69.
15. Naber K.G. Efficacy and safety of the phytotherapeutic drug Canephron® N in prevention and treatment of urogenital and gestational disease: review of clinical experience in Eastern Europe and Central Asia / K.G. Naber // Res. Rep. Urol. — 2013. — № 5. — Р. 39-46. DOI: 10.2147/RRU.S39288.
16. Nicoletta J. Medical evaluation and treatment of urolithiasis / J. Nicoletta, M. Lande // Pediatr. Clin. North. Am. — 2006. — № 53. — Р. 479-491. DOI: 10.1016/j.pcl.2006.03.001.
17. Strohmaier W.L. Recent advances in understanding and managing urolithiasis / W.L. Strohmaier // F1000Res. — 2016. — № 5. — Р. 2651. DOI: 10.12688/f1000research.9570.1.