Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Child`s Health" Том 12, №7, 2017

Back to issue

Pompe disease clinical and laboratory diagnostic features

Authors: Пічкур Н.О., Ольхович Н.В., Іванова Т.П., Самоненко Н.В.
Центр орфанних захворювань НДСЛ «Охматдит» МОЗ України, м. Київ, Україна

Categories: Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Мета. Аналіз особливостей клінічної картини хвороби Помпе (ХП) у хворих дитячого віку. Визначення за результатами лабораторних та інструментальних досліджень основних клініко-лабораторних характеристик, що дозволяють виділити таких пацієнтів у групу селективного скринінгу для проведення ферментної діагностики на наявність ХП у сухій краплі крові. Матеріали та методи. В період 2002–2016 рр. у Центрі орфанних захворювань НДСЛ «Охматдит» обстежені 522 дитини з підозрою на ХП. Вік пацієнтів — від 4 місяців до 13 років; хлопчиків було 282, дівчаток — 240. Результати. У 98 (19 %) хворих за даними електронейроміографії і на підставі виявлення мутацій у гені SMN діагностована спінальна м’язова атрофія, у 70 (13 %) — первинна м’язова дистрофія Дюшена. У 71 (13,6 %) пацієнта виявлені різні форми спадкової нейромотосенсорної невропатії. У 38 (7,2 %) пацієнтів відзначали домінантний тип успадкування захворювання, в подальшому лабораторні дослідження з метою підтвердження діагнозу ХП у них не проводили. Отже, у селективну (скринінгову) групу для проведення ферментодіагностики у сухій краплі крові для виявлення ХП включено 245 (47 %) осіб. У цих пацієнтів відзначали гетерогенну клінічну картину захворювання: м’язову слабкість, зумовлену міопатичним синдромом, у поєднанні з кардіоміопатією, затримкою фізичного розвитку, гіперкреатинфосфатемією. У 25 хворих віком 2–8 місяців, крім міопатичного синдрому, спостерігали підвищення рівня аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази, креатинфосфокінази (понад 220 од/л), лактатдегідрогенази (понад 250 од/л), гіпертрофічну кардіоміопатію лівого шлуночка; у 10 з цих хворих виявлені гепатомегалія та серцево-легенева недостатність. За результатами ферментодіагностики, діагноз ХП (інфантильна форма) встановлений у 5 пацієнтів (у 3 — класична форма, у 2 — атипова, або некласична). Клінічна картина була гетерогенною, проте в усіх спостереженнях відзначали сповільнене збільшення маси тіла, затримку формування статокінетичних навичок. Три пацієнти отримували ферментозамісну терапію, що дало можливість запобігти ранній смерті у цих пацієнтів і в одному випадку практично відновити самостійну ходьбу. Висновки. ХП у дітей характеризується мультисистемним ураженням, різними клінічними формами, за відсутності специфічного лікування призводить до ранньої смерті хворих. Основними ознаками ХП у дітей є гіпертрофічна кардіоміопатія, міопатичний синдром у поєднанні зі специфічним біохімічним фенотипом. Ферментодіагностика у сухій краплі крові в групі селективного скринінгу може підвищити ефективність ранньої діагностики та лікування дітей при ХП.

Цель. Анализ особенностей клинической картины болезни Помпе (БП) у больных детского возраста. Определение по результатам лабораторных и инструментальных исследований основных клинико-лабораторных характеристик, позволяющих выделить таких пациентов в группу селективного скрининга для проведения ферментной диагностики на наличие БП в сухих каплях крови. Материалы и методы. В период с 2002 по 2016 г. в Центре орфанных заболеваний НДСБ «Охматдет» обследованы 522 ребенка с подозрением на БП. Возраст больных — от 4 месяцев до 13 лет, мальчиков было 282, девочек — 240. Результаты. У 98 (19 %) больных по данным электронейромиографии и на основания выявления мутаций в гене SMN диагностирована спинальная мышечная атрофия, у 70 (13 %) — первичная мышечная дистрофия Дюшена. У 71 (13,6 %) пациента выявлены различные формы наследственной нейросенсомоторной нейропатии. У 38 (7,2 %) пациентов наблюдался доминантный тип наследования заболевания, в дальнейшем лабораторные исследования с целью подтверждения диагноза БП у них не проводили. Таким образом, в селективную (скрининговую) группу для проведения ферментодиагностики в сухих каплях крови включены 245 (47 %) пациентов. У этих больных отмечена гетерогенная клиническая картина заболевания: мышечная слабость, обусловленная миопатическим синдромом в сочетании с кардиомиопатией, задержкой физического развития, гиперкреатинфосфатемией. У 25 больных в возрасте 2–18 месяцев, кроме миопатического синдрома, наблюдали повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, креатинфосфокиназы (свыше 220 ед/л), лактатдегидрогеназы (свыше 250 ед/л), гипертрофическую кардиомиопатию левого желудочка, у 10 из этих больных выявлены гепатомегалия и сердечно-легочная недостаточность. По результатам ферментодиагностики диагноз БП (инфантильная форма) установлен у 5 пациентов (у 3 — классическая форма, у 2 — атипичная, или неклассическая). Клиническая картина была гетерогенной, однако во всех наблюдениях отмечали замедленную прибавку массы тела, задержку формирования статокинетических навыков. Три пациента получали ферментозаместительную терапию, что позволило предотвратить раннюю смерть и в одном случае практически восстановить самостоятельную ходьбу. Выводы. БП у детей характеризуется мультисистемным поражением и различными клиническими формами, при отсутствии специфического лечения приводит к ранней смерти больных. Основными проявлениями БП у детей стали гипертрофическая кардиомиопатия, миопатический синдром в сочетании со специфическим биохимическим фенотипом. Ферментодиагностика в сухих каплях крови в группе селективного скрининга позволит повысить эффективность ранней диагностики и лечения детей при БП.

Background. Analysis of Pompe disease (PD) clinical features in children in order to determine its main clinical and laboratory characteristics based on the results of laboratory and instrumental studies that allow to select such patients into the screening group for enzymatic diagnosis in dried blood spots was the objective of this study. Materials and methods. In a period from 2002 to 2016, 522 children with PD suspicion were examined in the Center of Orphan Diseases of National Children’s Specialized Hospital “Ohmatdyt”. There were 282 boys and 240 girls aged from 4 months to 13 years. Results. According to electroneuromyography results and mutations in SMN gene revealing, spinal muscular atrophy was diagnosed in 98 (19 %) patients, Duchenne primary muscular dystrophy — in 70 (13 %). 71 (13.6 %) patients had different forms of hereditary neuropathy. In 38 (7.2 %) cases, the dominant type of disease inheritance was revealed, later we did not provide laboratory tests in those patients in order to confirm the PD diagnosis. Thus, 245 (47 %) patients were included into the selective (screening) group for enzymatic diagnosis using dried blood spot. In these patients, a heterogeneous clinical picture of the disease was noted: muscle weakness due to myopathic syndrome in combination with cardiomyopathy, delay in physical development, hyperCKemia. Twenty five patients aged 2 to 8 months besides myopathic syndrome had elevated levels of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase, creatine phosphokinase (more than 220 U/l), lactate dehydrogenase (more than 250 U/l), left ventricular hypertrophic cardiomyopathy; also in 10 patients, hepatomegaly and cardiopulmonary failure were revealed. Based on enzymatic tests, PD diagnosis (infantile form) was established in 5 patients (in 3 cases — classical form, in 2 cases — atypical). The clinical picture was heterogeneous, however, in all cases, slow increase in body weight, delay of static and kinetic skills forming were noted. Three patients receive enzyme replacement therapy. This allowed to prevent early death, and in one case, it was almost possible to restore independent walking. Conclusions. PD in children is characterized by different system failure and various clinical forms, in specific treatment absence, PD leads to patients’ early death. The PD main manifestations in children are hypertrophic cardiomyopathy, myopathic syndrome in combination with a specific biochemical phenotype. Enzymatic diagnosis in dried blood spots in the group of selective screening will increase the effectiveness of PD early diagnosis and treatment in children.


Keywords

хвороба Помпе; інфантильна форма; гіпертрофічна кардіоміопатія; міопатія; біохімічний фенотип; ферментодіагностика; метод сухої краплі крові; ферментозамісна терапія

болезнь Помпе; инфантильная форма; гипертрофическая кардиомиопатия; миопатия; биохимический фенотип; метод сухой капли крови; ферментозаместительная терапия

Pompe disease; infantile form; hypertrophic cardiomyopathy; myopathy; biochemical phenotype; enzymatic diagnosis; dried blood spot method; enzyme replacement ­therapy


For the full article you need to subscribe to the magazine.


Bibliography

1. Lysosomal storage disorders. A practical guide / ed. by A. Mehta, B. Winchester. — Hoboken: Wiley-Blackwell, 2012. — 101 p.
2. Kishnani P.S. The new era of Pompe disease: advances in the detection, understanding of the phenotypic spectrum, pathophysio–logy, and management / P.S. Kishnani, A.A. Beckemeyer, N.J. Mendelsohn // Am. J. Med. Genet. C: Semin. Med. Genet. — 2012. — Vol. 160C, № 1. — P. 1-7. doi: 10.1002/ajmg.c.31324.
3. Diagnosis of late-onset Pompe disease and other muscle di–sorders by next-generation sequencing / S. Lévesque, C. Auray-Blais, E. Gravel et al. // Orphanet. J. Rare Dis. — 2016. — Vol. 11. — P. 8-9. doi: 10.1186/s13023-016-0390-6.
4. A large-scale nationwide newborn screening program for Pompe disease in Taiwan: towards effective diagnosis and treatment / –C.-F. Yang, H.-C. Liu, T.-R. Hsu et al. // Am. J. Med. Genet. A. — 2014. — Vol. 164, № 1. — P. 54-61. doi: 10.1002/ajmg.a.36197.
5. Pompe J.-C. Over idiopatische hypertrophie van het hart / J.-C. Pompe // Ned. Tijdshr. Geneeskd. — 1932. — Vol. 76. — 
P. 304.
6. Pompe disease diagnosis and management guideline / P.S. Kishnani, R.D. Steiner, D. Bali et al. // Genet. Med. — 2006. — Vol. 8. — P. 267-288. PMID: 16702877.
7. Infantile-onset pompe disease natural history study G: a retrospective, multinational, multicenter study on the natural history of infantile-onset pompe disease / P.S. Kishnani, W.L. Hwu, H. Mandel et al. // J. Pediatr. — 2006. — Vol. 148. — P. 671-676. doi: 10.109701.gim.0000218152.87434.f3.
8. Survival and associated factors in 268 adults with pompe di–seаse prior to treatment with enzame replacement therapy / D. Gungor, J.M. de Vries, W.C. Hop et al. // Orphanet. J. Rare Dis. — 2011. — Vol. 6. — P. 34. doi: 10.1186/1750-1172-6-34.
9. van der Ploeg A.T. Pompe’s disease / A.T. van der Ploeg, A.J. Reuser // Lancet. — 2008. — Vol. 372, № 9646. — P. 1342-1353. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61555-X.
10. Methods for a prompt and reliable laboratory diagnosis of Pompe disease: report from an international consensus mee–ting / B. Winchester, D. Bali, O.A. Bodamer et al. // Mol. Genet. Metab. — 2008. — Vol. 93, № 3. — P. 275-281. doi: 10.1016/j.ymgme.2007.09.006. 
11. Diagnostic efficacy of the fluorometric determination of enzyme activity for Pompe disease from dried blood specimens compared with lymphocytes-possibility for newborn screening / Z. Lukacs, P. Nieves Cobos, E. Mengel et al. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2010. — Vol. 33, № 1. — P. 43-50. doi: 10.1007/s10545-009-9003-z.
12. Early treatment with alglucosidase alpha prolongs long-term survival of infants with Pompe disease / P.S. Kishnani, D. Corzo, N.D. Leslie et al. // Pediatr. Res. — 2009. — Vol. 66. — P. 329-335. doi: 10.1203/PDR.0b013e3181b24e94
13. Rapіd dіagnоstіc testіng prоcedures fоr lysоsоmal stоrage dіsоrders: alpha-glucоsіdase and betagalactоsіdase assays оn drіed blооd spоts / N. Gasparоttо, R. Tоmanіn, A.C. Frіgо et al. // Clіn. Chіm. Acta. — 2009. — Vol. 402, № 1-2. — P. 38-41. doi: 10.1016/j.cca.2008.12.006.
14. Gaucher and Nіemann-Pіck dіseases. Enzymatіc dіagnоsіs іn drіed blооd spоts оn fіlter paper: retrоspectіve dіagnоses іn newbоrn-screenіng cards / N.A. Chamоles, M.B. Blancо, D. Gaggіоlі, C. Casentіnі // Clіn. Chіm. Act. — 2002. — Vol. 317. — P. 191-197.
15. Timing of diagnosis of patients with Pompe disease: data from the Pompe registry / P.S. Kishnani, H.M. Amartino, C. Lindberg et al. // Am. J. Med. Genet. A. — 2013. — Vol. 161A, № 10. — P. 2431-2443. doi: 10.1002/ajmg.a.36110.
16. Childhood Pompe disease: clinical spectrum and genotype in 31 patients / C.I. van Capelle, J.C. van der Meijden, J.M.P. van den Hout et al. // Orphanet. J. Rare Dis. — 2016. — Vol. 11, № 1. — P. 65. doi: 10.1186/s13023-016-0442-y.
17. A cross-sectional single-centre study on the spectrum of Pompe disease, German patients: molecular analysis of the GAA gene, manifestation and genotype-phenotype correlations / A. Herzog, R. Hartung, A.J.J. Reuser et al. // Orphanet. J. Rare Dis. — 2012. — Vol. 7. — P. 35. doi: 10.1186/1750-1172-7-35. 
18. EFNS guidelines on the diagnostic approach to pauci- or asymptomatic hyperCKemia / T. Kyriakides, C. Angelini, J. Schaefer et al. // Eur. J. Neurol. 2010. — Vol. 17, № 6. — P. 767-773. doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03012.x.
19. Yin-Hsiu Chien. Pompe disease: early diagnosis and early treatment make a difference / Yin-Hsiu Chien, Wuh-Liang Hwu, Ni-Chung Lee // Pediatr. Neonatol. — 2013. — Vol. 54, № 4. — P. 219-227. doi: 10.1016/j.pedneo.2013.03.009.
20. Juvenile-onset glycogen storage disease type II with novel mutations in acid alpha-glucosidase gene / C.W. Lam, Y.P. Yuen, K.Y. Chan et al. // Neurology. — 2003. — Vol. 60, № 4. — P. 715-717. PMID: 12601120.
21. Molecular and functional characterization of eight novel GAA mutations in Italian infants with Pompe disease / M.G. Pittis, M. Donnarumma, A.L. Montalvo et al. // Hum. Mutat. — 2008. — Vol. 1007, № 29. — P. 27-36. doi: 10.1002/humu.20753.
22. Update of the Pompe disease mutation database with 107 sequence variants and a format for severity rating / M. Kroos, R.J. Pomponio, L. van Vliet et al. // Hum. Mutat. — 2008. — Vol. 1007, № 29. — P. 13-26. doi: 10.1002/humu.20745.
23. Twenty-two novel mutations in the lysosomal alpha-glucosidase gene (GAA) underscore the genotype-phenotype correlation in glycogen storage disease type II / M.M. Hermans, D. van Leenen, M.A. Kroos et al. // Hum. Mutat. — 2004. — Vol. 23, № 1. — P. 47-56. doi: 10.1002/humu.10286.
24. Phenotypical variation within 22 families with Pompe disease / S.C.A. Wens, C.M. van Gelder, M.E. Kruijshaar et al. // Orphanet. J. Rare Dis. — 2013. — Vol. 8. — P. 182. doi: 10.1186/1750-1172-8-182. 
25. Targeted screening for the detection of Pompe disease in patients with unclassified limb-girdle muscular dystrophy or asymptomatic hyperCKemia using dried blood: of Spanish cohort / E. Gutiérrez-Rivas, J. Bautista, J.J. Vílchez et al. // Neuromusc. Disord. — 2015. — Vol. 25, № 7. — P. 548-553. doi: 10.1016/j.nmd.2015.04.008.

Back to issue