Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Child`s Health" Том 12, №7, 2017

Back to issue

Development of the immune response in pneumonia due to Staphylococcus aureus (part 6)

Authors: Абатуров А.Е., Никулина А.А.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина

Categories: Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

У статті на підставі літературних даних продемонстрована роль клітинних реакцій у розвитку імунної відповіді при пневмонії, спричиненої Staphylococcus aureus. Описані механізми взаємодії Staphylococcus aureus з тучними клітинами, нейтрофілами і дендритними клітинами респіраторного тракту. Надана порівняльна характеристика нейтрофільного та макрофагального фагоцитозу.

В статье на основании литературных данных продемонстрирована роль клеточных реакций в развитии иммунного ответа при пневмонии, вызванной Staphylococcus aureus. Описаны механизмы взаимодействия Staphylococcus aureus с тучными клетками, нейтрофилами и дендритными клетками респираторного тракта. Дана сравнительная характеристика нейтрофильного и макрофагального фагоцитоза.

The article on the basis of literature data demonstrates the role of cellular reactions in the development of the immune response in pneumonia caused by Staphylococcus aureus. Тhe mechanisms of interaction of Staphylococcus aureus with mast cells, neutrophils and dendritic cells of the respiratory tract are described. A comparative cha­racteristics of neutrophilic and macrophagal phagocytosis is given.


Keywords

пневмонія; Staphylococcus aureus; фагоцитоз; нейтрофіли

пневмония; Staphylococcus aureus; фагоцитоз; нейтрофилы

pneumonia; Staphylococcus aureus; phagocytosis; neutrophils

Тучные клетки

Тучные клетки представляют собой резидентные фагоциты, способные осуществлять внутриклеточный киллинг активированными кислородсодержащими метаболитами (АКМ), внеклеточный киллинг, используя формирование внеклеточных ловушек и высвобождение антимикробных пептидов. Кроме того, тучные клетки обладают уникальной способностью быстро высвобождать такие вазоактивные и иммуностимулирующие медиаторы, как фактор некроза опухоли β (TNF-β), гистамин, триптаза и химаза, во внеклеточную среду, в том числе и во время пневмонии, вызванной Staphylococcus aureus [3, 33]. 

Нейтрофилы

Нейтрофилы рекрутируются при помощи цитокинов и хемокинов в очаг поражения легких, а нейтрофильное представительство в легочном инфильтрате является отличительной чертой раннего воспалительного ответа на инфицирование золотистым стафилококком [31]. 
A.N. Spaan и соавт. [39] считают, что нейтрофилы как эффекторные клетки, которые хорошо оснащены для выполнения вне- и внутриклеточного киллинга, играют ключевую роль в неспецифической защите макроорганизма от золотистого стафилококка (табл. 1). 
При изучении стафилококковой инфекции Y. Tsuda и соавт. [45] выделили три субпопуляции нейтрофилов: 1) нейтрофилы в покое с фенотипом CD49dCD11b, не продуцирующие существенного количества цитокинов и хемокинов; 2) нейтрофилы 1-го типа (N1) с фенотипом CD49d+CD1b, продуцирующие IL-12 и CCL3; 3) нейтрофилы 2-го типа (N2) с фенотипом CD49dCD11b+, продуцирующие IL-10 и CCL2.
Роль различных нейтрофильных субпопуляций в развитии стафилококковой инфекции представлена в табл. 3.
Также различают нейтрофилы, циркулирующие в периферическом русле крови, и нейтрофилы, находящиеся в селезенке. I. Puga [29] показала, что нейтрофилы в физиологических условиях локализуются в перимаргинальной зоне селезенки, а во время системного инфекционного процесса они преимущественно концентрируются в маргинальной зоне и могут появляться в фолликулярной зоне селезенки. Фенотип нейтрофилов селезенки или нейтрофилов хелперов В-клеток (B cell-helper neutrophils — NBH cells) отличается от фенотипа циркулирующих конвенциональных нейтрофилов (conventional neutrophils — NC). Клетки NBH, в свою очередь, образовывают две субпопуляции нейтрофилов — NBH1 и NBH2 (табл. 4). Нейтрофилы NC высоко экспрессируют молекулы CD15 и CD16; NBH1-клетки отличаются промежуточным уровнем экспрессии CD15 и CD16, а NBH2-клетки характеризуются низким уровнем экспрессии CD15 и CD16 [50]. 
Исследования функциональных особенностей выделенных субпопуляций нейтрофилов позволят обеспечить новое понимание вклада нейтрофилов в патогенез инфекционно-воспалительных заболеваний и станут основой для разработки новых способов лечения, направленных на дифференцированную модуляцию активности различных субпопуляций нейтрофилов для достижения эффективного клиренса патогенных агентов [36]. 
O. Kamenyeva и соавт. [16] подчеркивает, что в естественных условиях стафилококковой инфекции рекрутинг нейтрофилов в очаг поражения происходит в виде двух волн. Первая волна обусловлена притоком нейтрофилов из периферической крови, как правило, за счет действия эпителиальных цитокинов (IL-1β и TNF), а вторая осуществляется за счет мобилизации нейтрофилов из костного мозга. Зрелые нейтрофилы экспрессируют Ly6Ghi, CXCR2, CXCR4 и локализуются в красной пульпе селезенки и костном мозге. Удержание в континууме костного мозга и высвобождение из него регулируются экспрессируемыми на нейтрофилах рецепторами хемокинов CXCR2 и CXCR4. Активация CXCR4 лигандом CXCL12, в основном экспрессированным остеобластами, удерживает нейтрофилы в костном мозге, а возбуждение CXCR2 лигандами CXCL1 и CXCL2, которые преимущественно экспрессируются эндотелиальными клетками, обусловливает высвобождение нейтрофилов из костного мозга. При физиологических условиях активность CXCR4/CXCL12 преобладает над активностью CXCR2-ассоциированных сигнальных путей и обусловливает то, что большую часть своей жизни нейтрофилы проводят в костном мозге, и только около 2 % нейтрофилов находятся в периферическом русле крови [30, 31, 35, 40]. Во время воспаления нейтрофилы из костного мозга мобилизуются в кровь и мигрируют в сторону источника продукции СХС-хемокинов и других медиаторов воспаления, высвобождаемых пораженными клетками или активными иммуноцитами. Многие медиаторы, высвобождаемые самими нейтрофилами, являются нейтрофильными хемоаттрактантами, поэтому нейтрофилы могут рекрутировать другие нейтрофилы (табл. 5) [35]. 
Компоненты стафилококковой стенки, в первую очередь пептидогликаны (peptidoglycan — PGN), активируют продукцию компонента комплемента С5а, который обладает мощной способностью привлекать нейтрофилы. Бактериальные токсины (например, N-формил-пептиды или фенолсолютабные модулины) золотистого стафилококка способны непосредственно вербовать нейтрофилы [28].
Одновременно нейтрофилы попадают в региональные лимфатические узлы [17], где они поддерживают дифференцировку наивных Т-лимфоцитов в Th1- и Th17-клетки [22]. В лимфоузлах активированные нейтрофилы непосредственно ингибируют дифференцировку наивных B-клеток в секретирующие антитела клетки за счет продукции TGF-β1 [16]. 
Для обеспечения миграции нейтрофилов из кровеносного русла необходима активация молекул адгезии на эндотелиоцитах. Данная нейтрофильная миграция в основном происходит в посткапиллярных венулах [35].
Нейтрофилы играют ключевую роль в процессе саногенеза стафилококковой пневмонии. Так, при фармакологическом истощении нейтрофильной популяции уровень летальности при стафилококковой пневмонии у мышей достигает 90 %. У мышей с нейтрофильным истощением снижен уровень активности бактериального клиренса, но, как ни странно, это не сопровождается увеличением риска возникновения бактериемии [32]. 
Для эффективного взаимодействия нейтрофилов с инфекционными патогенами и возбуждения фагоцитоза необходимо предварительное связывание бактерий с опсонинами, которые распознаются специфическими рецепторами нейтрофилов. Основными содержащимися в крови опсонинами являются иммуноглобулины и компоненты системы комплемента, которые легко связываются как с бактериями Staphylococcus aureus, так и со специфическими иммуноглобулиновыми рецепторами FcR и рецепторами комплемента CRS, расположенными на внешней поверхности цитоплазматической мембраны нейтрофилов (рис. 1) [46].
Нейтрофилы для бактериального киллинга используют механизмы фагоцитоза, нейтрофильные внешние ловушки, АКМ, активированные азотсодержащие метаболиты (ААМ), антимикробные пептиды [20]. Необходимо отметить, что фагоцитоз нейтрофилов и макрофагов имеет функциональные отличия (табл. 6) [24]. 
Нейтрофилы характеризуются более быстрым темпом фагоцитоза, более высокой интенсивностью генерации АКМ. Нейтрофилы при интернализации для восстановления цитоплазматической мембраны не используют внутренние мембранные резервы, в то время как макрофаги восполняют интернализированную во время фагоцитоза часть цитоплазматической мембраны внутриклеточной мембраной эндоплазматического ретикулума. Считается, что во время данной замены цитоплазматической мембраны мембраной эндоплазматического ретикулума происходит высвобождение цитокинов [24]. Нейтрофилы способны одновременно поглотить более 50 бактерий. Нейтрофилы являются чрезвычайно эффективными фагоцитами и могут интернализовать IgG-опсонизированные латексные шарики менее чем через 20 секунд после их взаимодействия [46]. 
Рекрутированные в очаг поражения легких нейтрофилы фагоцитируют инвазивные бактерии и изолируют их в фагосоме, в которой содержатся высокие концентрации антимикробных пептидов, протеолитических ферментов и АКМ, генерируемых НАДФН-оксидазой [6]. Такие АКМ, как H2O2 и HOCl, антимикробные пептиды и протеолитические ферменты осуществляют внутриклеточный киллинг бактерий Staphylococcus aureus. Внеклеточный киллинг бактерий нейтрофилы производят при помощи ААМ и нейтрофильных внеклеточных ловушек (НВЛ) (рис. 2) [20]. 
В ответ на инфицирование бактериями Staphylococcus aureus нейтрофилы очень быстро, в течение 5–60 минут, формируют НВЛ. –Установлено, что для формирования НВЛ необходимы живые бактерии. Основным фактором вирулентности, индуцирующим формирование НВЛ, является лейкоцидин Panton Valentine. IgA-опсонизированные бактерии Staphylococcus aureus также быстро инициируют образование НВЛ, вероятно, из-за высокого уровня генерации АКМ [1, 7, 28].
Нейтрофилы в отличие от макрофагов способны к фагоцитированию бактерий Staphylococcus aureus, ассоциированных с биопленкой [43]. –Развивающиеся биопленки более чувствительны к нейтрофильной атаке, чем зрелые биопленки. Таким образом, чем раньше происходит нейтрофильная атака, тем лучше ее антибактериальный результат [12]. Известно, что формирование биопленки способствует персистенции бактерий Staphylococcus aureus [47].
Нейтрофилы после ликвидации фагоцитированных бактерий погибают путем апоптоза. Поглощение апоптотических клеток макрофагами предопределяет разрешение процесса воспаления и развитие реконвалесценции заболевания [4]. Таким образом, эффероцитоз макрофагами апоптотических нейтрофилов, предотвращая лизис нейтрофилов, подавляет иммунные реакции и обусловливает активацию противовоспалительных сигнальных путей [10].
Бактерицидное действие нейтрофилов обусловливает гибель подавляющего большинства вторгшихся бактерий Staphylococcus aureus, однако некоторые бактерии могут уклоняться от механизмов нейтрофильного киллинга. Действительно, продемонстрировано, что бактерии Staphylococcus aureus подавляют активность нейтрофилов: нарушают хемотаксис, ингибируют активность фагоцитоза, продукцию антимикробных пептидов и др. [42]. 
Однако бактерии Staphylococcus aureus, особенно MRSA, после фагоцитоза могут индуцировать лизис нейтрофилов [9, 44], что является серьезной саногенетической проблемой. Выраженный MRSA-индуцированный лизис нейтрофилов может привести к неблагоприятному течению и летальному исходу заболевания, вызванного Staphylococcus aureus
Бактерии Staphylococcus aureus обладают широким спектром механизмов уклонения от антибактериального действия нейтрофилов. А сложность сети взаимодействий между бактериями золотистого стафилококка и человеческим организмом объективно препятствует получению достоверных результатов при проведении простых экспериментальных исследований инфекционного процесса и затрудняет создание новых терапевтических средств, модулирующих активность нейтрофилов [42].
Таким образом, нейтрофилы являются центральным клеточным компонентом неспецифической системы защиты макроорганизма от бактерий Staphylococcus aureus, эффективность функционирования которого определяет течение и исход стафилококковой пневмонии.

Дендритные клетки

Дендритные клетки были идентифицированы как отдельная клеточная субпопуляция, основной функцией которой является презентация антигена, Ральфом Стейнманом в 1973 году. В настоящее время выделено четыре основных субпопуляции DC, которые отличаются друг от друга как фенотипом, так и функциональными возможностями. Различают две субпопуляции конвенциональных или миелоидных DC (conventional DC — сDC), а также плазмацитоидные DC (plasmacytoid DC — pDC) и DC моноцитарного происхождения (monocyte-derived DC — moDC) [11, 27]. 
Характеристика DC легочной ткани представлена в табл. 7.

Конвенциональные дендритные клетки

Конвенциональные DC (сDC, или миелоидные DC) участвуют в регуляции реакции Т-клеток на инфекционный агент, в частности после миграции в регионарный лимфатический узел, презентируют антиген Т-лимфоцитам и предопределяют канализированность цитодифференцировки наивных Т-клеток. D. Schindler и соавт. [37] установили, что сDC1 мобилизуются и активно привлекаются в инфицированную ткань во время инфекционного процесса, вызванного бактериями Staphylococcus aureus. Авторами было показано, что сDC1 играют ключевую роль в процессе специфического клиренса бактерий золотистого стафилококка, и истощение данной клеточной субпопуляции у экспериментальных животных увеличивает вероятность развития бактериемии и танатогенеза у мышей, инфицированных Staphylococcus aureus. Также трансфер сDC1 инфицированным Staphylococcus aureus мышам способствует улучшению бактериального клиренса. Однако сDC1 не играют существенной роли в непосредственном бактериальном киллинге, а бактерии Staphylococcus aureus выживают и даже могут размножаться в сDC1. Представляет интерес тот факт, что нейтрофилы, выделенные из легких мышей с пониженным содержанием DC, содержат значительно более высокие количества внутриклеточных жизнеспособных бактерий Staphylococcus aureus, чем нейтрофилы, изолированные от мышей с нормальным содержанием DC. Авторы считают, что способность рекрутированных нейтрофилов выполнять внутриклеточный киллинг бактерий Staphylococcus aureus зависит от наличия DC. С учетом того, что DC являются основным источником IL-12, дефицит DC может привести к недостаточности IL-12, который играет ключевую роль в саногенезе стафилококковой пневмонии [19, 23]. 
Jun-O Jin [15] продемонстрировал, что BDCA1+cDC представляют собой уникальную субпопуляцию, которая может индуцировать иммунные ответы против бактерий Staphylococcus aureus. Клетки BDCA1+cDC могут поглощать бактерии Staphylococcus aureus и усиливать как экспрессию костимулирующих молекул, так и продукцию провоспалительных цитокинов. Кроме того, клетки BDCA1+cDC в ответ на инфицирование Staphylococcus aureus экспрессируют высокие уровни молекул главного класса гистосовместимости (major histocompatibility complex — MHC) I и II класса, способствуют пролиферации CD4+Th1-, CD8+Тс1-T-клеток и продукции IFN-γ. Интересен тот факт, что способность данных cDC активировать Th1-реакцию связана с высоким уровнем экспрессии TLR2 и скавенджер-рецептора A (scavenger receptor A — SR-A), в то время как у BDCA3+CD16+cDC экспрессия SR-A крайне низкая. 

pDC 

Плазмацитоидные DC (pDC) представляют собой основные продуценты IFN-α в организме человека [41]. pDC являются субпопуляцией лейкоцитов, несущих на поверхности своей цитоплазматической мембраны Fcγ- и Fcε-рецепторы, возбуждение которых оказывает разнонаправленное действие на чувствительность эндосомальных TLR к внутриклеточно локализованным микробным нуклеиновым кислотам. Патогенные бактерии индуцируют pDC, что сопровождается секрецией IFN-α, TNF-α и IL-6 [21]. Staphylococcus aureus-индуцированная секреция IFN-α pDC обусловлена активацией TLR7 и TLR9 нуклеиновыми кислотами патогена. Вызывает интерес то, что другие внеклеточные бактерии (коагулазоотрицательные стафилококки) в отличие от золотистого стафилококка не приводят к продукции IFN-α плазмацитоидными DC. Активация pDC происходит антигенспецифическим способом, то есть для индукции синтеза IFN-α необходимы спе–цифические антистафилококковые антитела, принадлежащие к IgG. Так, быстрое проникновение бактерий Staphylococcus aureus в pDC опосредуется IgG. Отсутствие IgG или нейтрализация рецептора FcγRIIA на pDC блокирует бактериальный эндоцитоз и, таким образом, предотвращает доступ бактериальных нуклеиновых кислот к эндосомным TLR, что предупреждает продукцию IFN-α. Считают, что активацию pDC опосредуют специфические антитела, принадлежащие к подклассам IgG: IgG1 и IgG3. Из-за постоянного взаимодействия организма человека и бактерий Staphylococcus aureus в сыворотке крови человека обычно содержатся антистафилококковые антитела, принадлежащие к IgG, что объясняет предрасположенность pDC реагировать образованием IFN-α. В обычных условиях pDC участвуют во вторичной реакции организма на патоген, то есть активация pDC инициируется поглощением стафилококковых иммунных комплексов, связанных с IgG или IgE. Однако поверхностный протеин A (surface protein A — SpA) бактерий Staphylococcus aureus может активировать pDC и при отсутствии специфических антител. Staphylococcus aureus-индуцированная активация pDC усиливает экспансию поликлональных B-клеток и способствует пролиферации супрессивных IL-10-продуцирующих B-клеток. Известно, что истощение В-клеток сопровождается увеличением продукции IFNγ в ответ на инфицирование бактериями Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus-индуцированная активация pDC может способствовать пролиферации IL-10-продуцирующих Treg-клеток.Таким образом, активация pDC является элементом вторичного иммунного ответа на бактерии Staphylococcus aureus. В то же время бактерии Staphylococcus aureus используют pDC для индукции антигеннезависимой дифференцировки IL-10-продуцирующих плазмокластов, уклоняясь от механизмов элиминации макроорганизма [2, 25]. 
Установлено, что индукция синтеза IFN-α pDC лигандом TLR9 CpG ДНК способствует выздоровлению от пневмонии, вызванной бактериями Staphylococcus aureus [34]. Представляет интерес тот факт, что агонисты TLR7 и TLR9, вызывающие продукцию IFN-α, подавляют продукцию IL-17 [5]. Ингибирующее действие IFN-α на продукцию –IL-17, вероятно, имеет опосредованный характер и обусловлено тем, что IFN-α индуцирует синтез –IL-17-ингибирующего цитокина IL-27 [3].

moDC

V. Frodermann и соавт. [8] представили доказательства участия moDC в инфекционном процессе, вызванном бактериями Staphylococcus aureus. Показано, что PAMP (липопротеины, тейхоевые кислоты и PGN) бактерий Staphylococcus aureus активируют CD14- и CD36-независимым способом TLR2 моноцитов и макрофагов и moDC. Активация TLR2 моноцитов и макрофагов возбуждает PI3K-ассоциированный сигнальный путь, который приводит к продукции IL-10, в то время как активация TLR2 moDC сопровождается преимущественно продукцией IL-12 и IL-23, что индуцирует устойчивый Th1-/Th17-ответ [8, 14, 18]. 
Продукты бактерий Staphylococcus aureus модулируют функционирование DC за счет киллинга DC, ингибирование Th1-ответа, индуцирование Th2- и Treg-ответов, а также усиление пролиферации B-клеток, продуцирующих IL-10. Так, стафилококковый цитотоксин лейкоцидин A/B (LukAB) опосредует киллинг moDC. Энтеротоксин B (Staphylococcus aureus enterotoxin B — SEB) способствует пролиферации DC, продуцирующих IL-2 и экспрессирующих протеин-4, содержащий домен Т-клеточного иммуноглобулина и муцина (T cell immunoglobulin mucin domain 4 — TIM4), что индуцирует Th2-реакцию. Фенолсолютабные модулины (phenol soluble modulins) ингибируют секрецию провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-12 и -6) и стимулируют секрецию IL-10 IL-10-продуцирующими-DC, что подавляет активность Th1-ответа [49]. 
Роль дендритных клеток в развитии стафилококковой пневмонии схематично представлена на рис. 3.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

Bibliography

1. Aleyd E. IgA enhances NETosis and release of neutrophil extracellular traps by polymorphonuclear cells via Fcα receptor I / E. Aleyd, M.W. van Hout, S.H. Ganzevles et al. // J. Immunol. — 2014, Mar 1. — 192(5). — 2374-83. — doi: 10.4049/jimmunol.1300261.
2. Bekeredjian-Ding I. Plasmacytoid Dendritic Cells: Neglected Regulators of the Immune R esponse to Staphylococcus aureus / I. Beke–redjian-Ding, J. Greil, S. Ammann, M. Parcina // Front. Immunol. — 2014, May 23. — 5. — 238. — doi: 10.3389/fimmu.2014.00238. 
3. Bekeredjian-Ding I., Stein C., Uebele J. The Innate Immune Response Against Staphylococcus aureus // Curr. Top. Microbiol. Immunol. — 2015, Dec 15. — doi: 10.1007/82_2015_5004.
4. Bratton D.L., Henson P.M. Neutrophil clearance: when the party is over, clean-up begins // Trends Immunol. — 2011 Aug. — 32(8). — 350-7. — doi: 10.1016/j.it.2011.04.009.
5. Cui F., Meng J., Luo P, Chen P. IFN- alpha blocks IL-17 production by peripheral blood mononuclear cells in patients with chronic active hepatitis B Infection // BMC Infect. Dis. — 2014, Feb 1. — 14. — 55. — doi: 10.1186/1471-2334-14-55.
6. DeLeo F.R., Nauseef W.M. Granulocytic phagocytes // Bennet J.E., Dolin R., Blaser M.J., editors. Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of infectious diseases. 
8. This textbook chapter is a comprehensive review of the cell and molecular biology of human neutrophils. — Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders, 2014.
7. Delgado-Rizo V. Neutrophil Extracellular Traps and Its Implications in Inflammation: An Overview / V. Delgado-Rizo, M.A. Martínez-Guzmán, L. Iñiguez-Gutierrez et al. // Front. Immunol. — 2017, Feb 6. — 8. — 81. — doi: 10.3389/fimmu.2017.00081.
8. Frodermann V. A modulatory interleukin-10 response to staphylo–coccal peptidoglycan prevents Th1/Th17 adaptive immunity to Staphylococcus aureus / V. Frodermann, T.A. Chau, S. Sayedyahossein et al. // J. Infect. Dis. — 2011, Jul 15. — 204(2). — 253-62. — doi: 10.1093/infdis/jir276.
9. Greenlee-Wacker M., DeLeo F.R., Nauseef WM. How methicillin-resistant Staphylococcus aureus evade neutrophil killing // Curr. Opin. Hematol. — 2015 Jan. — 22(1). — 30-5. — doi: 10.1097/MOH.0000000000000096.
10. Greenlee-Wacker M.C. Clearance of apoptotic neutrophils and resolution of inflammation // Immunol. Rev. — 2016 Sep. — 273(1). — 357-70. — doi: 10.1111/imr.12453.
11. Guilliams M. Dendritic cells, monocytes and macrophages: a unified nomenclature based on ontogeny / M. Guilliams, F. Ginhoux, C. Jakubzick et al. // Nat. Rev. Immunol. — 2014 Aug. — 14(8). — 571-8. — doi: 10.1038/nri3712.
12. Günther F. Host defence against Staphylococcus aureus biofilms infection: phagocytosis of biofilms by polymorphonuclear neutrophils (PMN) / F. Günther, G.H. Wabnitz, P. Stroh et al. // Mol. Immunol. — 2009 May. — 46(8–9). — 1805-13. — doi: 10.1016/j.molimm.2009.01.020.
13. Honda T. Neutrophil left shift and white blood cell count as markers of bacterial infection / T. Honda, T. Uehara, G. Matsumoto, S. Arai, M. Sugano // Clin. Chim. Acta. — 2016, Jun 1. — 457. — 46-53. — doi: 10.1016/j.cca.2016.03.017.
14. Hong S.J. Wall teichoic acid is an essential component of Staphylococcus aureus for the induction of human dendritic cell maturation / S.J. Hong, S.K. Kim, E.B. Ko et al. // Mol. Immunol. — 2017 Jan. — 81. — 135-142. — doi: 10.1016/j.molimm.2016.12.008.
15. Jin J.O. BDCA1-positive dendritic cells (DCs) represent a unique human myeloid DC subset that induces innate and adaptive immune responses to Staphylococcus aureus Infection / J.O. Jin, W. Zhang, J.Y. Du, Q. Yu // Infect. Immun. — 2014 Nov. — 82(11). — 4466-76. — doi: 10.1128/IAI.01851-14.
16. Kamenyeva O. Neutrophil recruitment to lymph nodes limits local humoral response to Staphylococcus aureus / O. Kamenyeva, C. Boularan, J. Kabat et al. // PLoS Pathog. — 2015, Apr 17. — 11(4). — 1004827. — doi: 10.1371/journal.ppat.1004827.
17. Kolaczkowska E., Kubes P. Neutrophil recruitment and function in health and inflammation // Nat. Rev. Immunol. — 2013 Mar. — 13(3). — 159-75. — doi: 10.1038/nri3399.
18. Kurokawa K., Takahashi K., Lee B.L. The staphylococcal surface-glycopolymer wall teichoic acid (WTA) is crucial for complement activation and immunological defense against Staphylococcus aureus infection // Immunobiology. — 2016 Oct. — 221(10). — 1091-101. — doi: 10.1016/j.imbio.2016.06.003. 
19. Lund L.D., Ingmer H., Frøkiær H. D-Alanylation of Teichoic Acids and Loss of Poly-N-Acetyl Glucosamine in Staphylococcus aureus during Exponential Growth Phase Enhance IL-12 Production in Murine Dendritic Cells // PLoS One. — 2016, Feb 12. — 11(2). — 0149092. — doi: 10.1371/journal.pone.0149092.
20. McGuinness W.A., Kobayashi S.D., DeLeo F.R. Evasion of Neutrophil Killing by Staphylococcus aureus // Pathogens. — 2016, Mar 17. — 5(1). — 32. — doi: 10.3390/pathogens5010032.
21. Michea P. Epithelial control of the human pDC response to extracellular bacteria / P. Michea, P. Vargas, M.H. Donnadieu et al. // Eur. J. Immunol. — 2013 May. — 43(5). — 1264-73. — doi: 10. 1002/eji.201242990.
22. Navegantes K.C. Immune modulation of some autoimmune diseases: the critical role of macrophages and neutrophils in the innate and adaptive immunity / K.C. Navegantes, R. de Souza Gomes, P.A. Pereira et al. // J. Transl. Med. — 2017, Feb 15. — 15(1). — 36. — doi: 10.1186/s12967-017-1141-8.
23. Nguyen Q.T. Role of Interleukin-12 in Protection against Pulmonary Infection with Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus / Q.T. Nguyen, Y. Furuya, S. Roberts, D.W. Metzger // Antimicrob. Agents Chemother. — 2015 Oct. — 59(10). — 6308-16. — doi: 10.1128/AAC.00968-15.
24. Nordenfelt P., Tapper H. Phagosome dynamics during phagocytosis by neutrophils // J. Leukoc. Biol. — 2011 Aug. — 90(2). — 271-84. — doi: 10.1189/jlb.0810457.
25. Parcina M. Pathogen-triggered activation of plasmacytoid dendritic cells induces IL-10-producing B cells in response to Staphylococcus aureus / M. Parcina, M.A. Miranda-Garcia, S. Durlanik et al. // J. Immunol. — 2013, Feb 15. — 190(4). — 1591-602. — doi: 10.4049/jimmunol.1201222. 
26. Parker D. Innate Immune Signaling Activated by MDR Bacteria in the Airway / D. Parker, D. Ahn, T. Cohen, A. Prince // Physiol. Rev. — 2016 Jan. — 96(1). — 19-53. — doi: 10.1152/physrev.00009.2015.
27. Patel V.I., Metcalf J.P. Identification and characterization of human dendritic cell subsets in the steady state: a review of our current knowledge // J. Investig. Med. — 2016 Apr. — 64(4). — 833-47. — doi: 10.1136/jim-2016-000072.
28. Pilsczek F.H. A novel mechanism of rapid nuclear neutrophil extracellular trap formation in response to Staphylococcus aureus / F.H. Pilsczek, D. Salina, K.K. Poon et al. // J. Immunol. — 2010, Dec 15. — 185(12). — 7413-25. — doi: 10.4049/jimmunol.1000675.
29. Puga I. B cell-helper neutrophils stimulate the diversification and production of immunoglobulin in the marginal zone of the spleen / I. Puga, M. Cols, C.M. Barra et al. // Nat. Immunol. — 2011, Dec 25. — 13(2). — 170-80. — doi: 10.1038/ni.2194.
30. Rankin S.M. The bone marrow: a site of neutrophil clea–rance // J. Leukoc. Biol. — 2010 Aug. — 88(2). — 241-51. — doi: 10.1189/jlb.0210112.
31. Rigby K.M., DeLeo F.R. Neutrophils in innate host defense against Staphylococcus aureus infections // Semin. Immunopathol. — 2012 Mar. — 34(2). — 237-59. — doi: 10.1007/s00281-011-0295-3.
32. Robertson C.M. Neutrophil depletion causes a fatal defect in murine pulmonary Staphylococcus aureus clearance / C.M. Robertson, E.E. Perrone, K.W. McConnell et al. // J. Surg. Res. — 2008 Dec. — 150(2). — 278-85. — doi: 10.1016/j.jss.2008.02.009.
33. Rönnberg E. Mast cells are activated by Staphylococcus aureus in vitro but do not influence the outcome of intraperitoneal S. aureus infection in vivo / E. Rönnberg, C.F. Johnzon, G. Calounova et al. // Immunology. — 2014 Oct. — 143(2). — 155-63. — doi: 10.1111/imm.12297.
34. Roquilly A. CpG-ODN and MPLA prevent mortality in a murine model of post-hemorrhage-Staphyloccocus aureus pneumonia / A. Roquilly, L. Gautreau, J.P. Segain et al. // PLoS One. — 2010, Oct 7. — 5(10). — 13228. — doi: 10.1371/journal.pone.0013228.
35. Sadik C.D., Kim N.D., Luster A.D. Neutrophils casca–ding their way to inflammation // Trends Immunol. — 2011 Oct. — 32(10). — 452-60. — doi: 10.1016/j.it.2011.06.008.
36. Scapini P. Human neutrophils in the saga of cellular heterogeneity: insights and open questions / P. Scapini, O. Marini, C. Tecchio, M.A. Cassatella // Immunol. Rev. — 2016 Sep. — 273(1). — 48-60. — doi: 10.1111/imr.12448.
37. Schindler D. Dendritic cells are central coordinators of the host immune response to Staphylococcus aureus bloodstream infection / D. Schindler, M.G. Gutierrez, A. Beineke et al. // Am. J. Pathol. — 2012 Oct. — 181(4). — 1327-37. — doi: 10.1016/j.ajpath.2012.06.039.
38. Selders G.S. An overview of the role of neutrophils in innate immunity, inflammation and host-biomaterial integration / G.S. Selders, A.E. Fetz, M.Z. Radic, G.L. Bowlin // Regen. Biomater. — 2017 Feb. — 4(1). — 55-68. — doi: 10.1093/rb/rbw041.
39. Spaan A.N. Neutrophils versus Staphylococcus aureus: a biological tug of war / A.N. Spaan, B.G. Surewaard, R. Nijland, J.A. van Strijp // Ann. Rev. Microbiol. — 2013. — 67. — 629-50. — doi: 10.1146/annurev-micro-092412-155746.
40. Strydom N., Rankin S.M. Regulation of circulating neutrophil numbers under homeostasis and in disease // J. Innate Immun. — 2013. — 5(4). — 304-14. — doi: 10.1159/000350282.
41. Swiecki M., Colonna M. The multifaceted biology of plasmacytoid dendritic cells // Nat. Rev. Immunol. — 2015 Aug. — 15(8). — 471-85. — doi: 10.1038/nri3865.
42. Thammavongsa V. Staphylococcal manipulation of host immune responses / V. Thammavongsa, H.K. Kim, D. Missiakas, O. Schneewind // Nat. Rev. Microbiol. — 2015 Sep. — 13(9). — 529-43. — doi: 10.1038/nrmicro3521.
43. Thurlow L.R. Staphylococcus aureus biofilms prevent macrophage phagocytosis and attenuate inflammation in vivo / L.R. Thurlow, M.L. Hanke, T. Fritz et al. // J. Immunol. — 2011, Jun 1. — 186(11). — 6585-96. — doi: 10.4049/jimmunol.1002794.
44. Tong S.Y. Staphylococcus aureus infections: epidemio–logy, pathophysiology, clinical manifestations, and management / S.Y. Tong, J.S. Davis, E. Eichenberger et al. // Clin. Microbiol. Rev. — 2015 Jul. — 28(3). — 603-61. — doi: 10.1128/CMR.00134-14.
45. Tsuda Y. Three different neutrophil subsets exhibited in mice with different susceptibilities to infection by methicillin-resistant Staphy–lococcus aureus / Y. Tsuda, H. Takahashi, M. Kobayashi et al. // Immunity. — 2004 Aug. — 21(2). — 215-26. — doi: 10.1016/j.immuni.2004.07.006.
46. van Kessel K.P., Bestebroer J., van Strijp J.A. Neutrophil-Mediated Phagocytosis of Staphylococcus aureus // Front. Immunol. — 2014, Sep 26. — 5. — 467. — doi: 10.3389/fimmu.2014.00467. 
47. Waters E.M. Convergence of Staphylococcus aureus Persister and Biofilm Research: Can Biofilms Be Defined as Communities of Adherent Persister Cells? / E.M. Waters, S.E. Rowe, J.P. O’Gara, B.P. Conlon // PLoS Pathog. — 2016, Dec 29. — 12(12). — 1006012. — doi: 10.1371/journal.ppat.1006012.
48. Worbs T. Dendritic cell migration in health and disease / T. Worbs, S.I. Hammerschmidt, R. Förster et al. // Nat. Rev. Immunol. — 2017 Jan. — 17(1). — 30-48. — doi: 10.1038/nri.2016.116.
49. Wu X., Xu F. Dendritic cells during Staphylococcus aureus infection: subsets and roles // J. Transl. Med. — 2014, Dec 18. — 12. — 358. — doi: 10.1186/s12967-014-0358-z.
50. Yang F. The Diverse Biological Functions of Neutrophils, Beyond the Defense Against Infections / F. Yang, C. Feng, X. Zhang, J. Lu, Y. Zhao // Inflammation. — 2017 Feb. — 40(1). — 311-323. — doi: 10.1007/s10753-016-0458-4.

Back to issue