Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Gastroenterology" Том 51, №4, 2017

Back to issue

Development of a non-invasive model to improve the accuracy of determining liver fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease

Authors: Yu.M. Stepanov, N.V. Nedzvetskaya, V.B. Yagmur, I.A. Klenina, N.Yu. Oshmyanskaya
State Institution “Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine”, Dnipro, Ukraine

Categories: Gastroenterology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Актуальність. Відмінність між м’яким (F1–2) і розвинутим фіброзом (F3–4), як і відсутність фіброзу у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки (НАЖХП), є важливим питанням для з’ясування прогнозу. Сироваткові маркери були запропоновані як альтернатива біопсії. Мета: розробити нову модель для визначення стадії фіброзу на основі більш ефективної комбінації серологічних маркерів та порівняння її з встановленими алгоритмами. Матеріали та методи. У дослідження включені 60 пацієнтів із НАЖХП, які проходили обстеження і лікування у відділенні захворювань печінки та підшлункової залози ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України». Серед досліджених 26 (42,3 %) чоловіків та 34 (56,7 %) жінки, середній вік яких (37,1 ± 12,4) та (44,3 ± 7,3) року відповідно. Всім пацієнтам була проведена черезшкірна пункційна трепан-біопсія печінки з подальшим морфологічним дослідженням пунктату; виконано визначення вмісту гіалуронової кислоти, α2-макроглобуліну, аполіпопротеїну А1, фібронектину, гаптоглобіну в сироватці крові та був проведений розрахунок неінвазивних маркерів фіброзу печінки: AAR, APRI, FIB-4. Результати. Проведений ROC-аналіз показав, що найбільші показники площі під AUROC-кривою були для індексу FIB-4 для F2 — 0,72, F3 — 0,8, F4 — 0,82 при р < 0,05. Результати індексу APRI були вірогідно високими для помірного та вираженого фіброзу (F2 — 0,74, F3 — 0,82, р < 0,05). А показники AAR були вірогідними лише для цирозу печінки (площа під AUROC-кривою 0,89, р < 0,05). Установлено сильний прямий зв’язок між стадією фіброзу та рівнем гіалуронової кислоти, α2-макроглобуліну і фібронектину (r = 0,72, 0,93 та 0,71 відповідно при р < 0,05) та обернений зв’язок помірної сили між показниками аполіпопротеїну А1, гаптоглобіну (r = –0,61 і –0,35 при р < 0,05). Визначено прямий зв’язок помірної сили між ступенем активності запального процесу і показниками гіалуронової кислоти, α2-макроглобуліну і фібронектину (r = 0,54, 0,67 та 0,55 при р < 0,05) і обернений помірний зв’язок — аполіпопротеїну А1 та гаптоглобіну (r = –0,56 і –0,33 при р < 0,05). Висновки. Установлено, що найбільшу діагностичну цінність із неінвазивних маркерів фіброзу мають показники α2-макроглобуліну, аполіпопротеїну А1, гіалуронової кислоти та фібронектину, для яких площа під AUROC-кривою для мінімального фіброзу не була нижчою ніж 0,75, а для помірного, вираженого фіброзу та цирозу становила більше 0,9.

Актуальность. Отличие между мягким (F1–2) и развитым фиброзом (F3–4), как и отсутствие фиброза у больных неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), является важным вопросом для выяснения прогноза. Сывороточные маркеры были предложены как альтернатива биопсии. Цель: разработать новую модель для определения стадии фиброза на основе более эффективной комбинации серологических маркеров и сравнения ее с установленными методами. Материалы и методы. В исследование включены 60 пациентов с НАЖБП, которые проходили обследование и лечение в отделении заболеваний печени и поджелудочной железы ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины». Среди исследованных 26 (42,3 %) мужчин и 34 (56,7 %) женщины, средний возраст (37,1 ± 12,4) и (44,3 ± 7,3) года соответственно. Всем пациентам была проведена чрескожная пункционная трепан-биопсия печени с последующим морфологическим исследованием пунктата; выполнено определение содержания гиалуроновой кислоты, α2-макроглобулина, аполипопротеина А1, фибронектина, гаптоглобина в сыворотке крови и был проведен расчет неинвазивных маркеров фиброза печени: AAR, APRI, FIB-4. Результаты. Проведенный ROC-анализ показал, что наибольшие показатели площади под AUROC-кривой были для индекса FIB-4 для F2 — 0,72, F3 — 0,8, F4 — 0,82 при р < 0,05. Результаты индекса APRI были достоверно высокими для умеренного и выраженного фиброза (F2 — 0,74, F3 — 0,82, р < 0,05). А показатели AAR были достоверными только для цирроза печени (площадь под AUROC-кривой 0,89, р < 0,05). Установлены сильная прямая связь между стадией фиброза и уровнем гиалуроновой кислоты, α2-макроглобулина и фибронектина (r = 0,72, 0,93 и 0,71 при р < 0,05 соответственно) и обратная связь умеренной силы между показателями аполипопротеина А1, гаптоглобина (r = –0,61 и –0,35 при р < 0,05). Определена прямая связь умеренной силы между степенью активности воспалительного процесса и показателями гиалуроновой кислоты, α2-макроглобулина и фибронектина (r = 0,54, 0,67 и 0,55 при р < 0,05) и обратная умеренная связь — аполипопротеина А1 и гаптоглобина (r = –0,56 и –0,33 при р < 0,05). Выводы. Установлено, что наибольшую диагностическую ценность из неинвазивных маркеров фиброза имеют показатели α2-макроглобулина, аполипопротеина А1, гиалуроновой кислоты и фибронектина, для которых площадь под AUROC-кривой для минимального фиброза не была ниже 0,75, а для умеренного, выраженного фиброза и цирроза составляла больше 0,9.

Background. The differentiation of mild (F1-F2) and advanced fibrosis (F3-F4), as well as the exclusion of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), are extremely important for prediction of the disease course. Integrative analyses of serum markers have been proposed as promising alternatives to biopsy method. Our study was targeted to develop a new model for determining the stage of fibrosis based on a more efficient combination of serological markers and to compare it with well-established algorithms. Materials and methods. Sixty patients with biopsy-proven NAFLD, including 26 (43 %) men and 34 (57 %) women, with average age of 37.10 ± 12.4 and 44.30 ± 7.25 years, respectively, were recruited for the study. Particularly, advanced fibrosis was diagnosed in 8 patients, 28 had mild fibrosis and 24 didn’t have any fibrosis according to morphological study. The following fibrosis markers were calculated: aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase ratio (AAR), aspartate aminotransferase to platelet ratio index (APRI), fibrosis index based on the 4 factor (FIB-4). Among many variables, hyaluronic acid, α2-macroglobulin, apolipoprotein A1, fibronectin, and haptoglobin were included in comprehensive study. Integrative model have been built up to determine the stage of fibrosis. The models were compared with the area under the receiver operating characteristic (AUROC) curves. Results. The ROC analysis showed that the FIB-4 demonstrated the largest AUROC, for the F2 — 0.72, F3 — 0.8, F4 — 0.82, respectively. Obtained results of the APRI were significantly higher for mild and advanced fibrosis (F2 — 0.74, F3 — 0.82). The AAR values were reliable only for liver cirrhosis (AUROC 0.89). A strong direct correlation was determined between the stage of fibrosis and the level of hyaluronic acid, α2-macroglobulin and fibronectin (r = 0.72, 0.93 and 0.71, p < 0.05, respectively). Whereas, we observed a moderate negative linear correlation between fibrosis stage and the indices of both apolipoprotein A1 and haptoglobin (r = –0.61; r = –0.35, respectively, p < 0.05). The positive correlation was determined between activity of the inflammatory process and the content of hyaluronic acid, α2-macroglobulin and fibronectin (r = 0.54, 0.67 and 0.55 at p < 0.05), while the reverse moderate relation observed for apolipoprotein A1 and hapthoglobin (r = –0.56 and –0.33, p < 0.05). Conclusions. The analysis of obtained results showed that α2-macroglobulin, apolipoprotein A1, hyaluronic acid, and fibronectin had the greatest diagnostic validity among non-invasive markers of fibrosis. Every of them get the AUROC level higher than 0.75 for minimal fibrosis and, moreover, for moderate, significant fibrosis and cirrhosis they had an area more than 0.9.


Keywords

неалкогольна жирова хвороба печінки; фіброз печінки; біопсія печінки; неінвазивні методи діагностики

неалкогольная жировая болезнь печени; фиброз печени; биопсия печени; неинвазивные методы диагностики

nonalcoholic fatty liver disease; liver fibrosis; liver biopsy; non-invasive diagnostic methods


For the full article you need to subscribe to the magazine.


Bibliography

1. Bellentani S., Saccoccio G., Masutti F. et al. EASL-EASD-EASO
Clinical Practice Guidelines for the managementof non-alcoholic fatty liver disease Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in Northern Italy // Ann. Intern. Med. — 2000. — 132. — 112-117.
2. Powell E.E., Jonsson J.R., Clouston A.D. Dangerous liaisons: the metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease // Ann. Intern. Med. — 2005. — 143. — 753-754.
3. Vernon G., Baranova A., Younossi Z.M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver di–sease and non-alcoholic steatohepatitis in adults // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2011. — 34. — 274-285. — doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04724.x. [PMID: 21623852]
4. Turola E., Petta S, Vanni E. et al. Ovarian senescence increases liver fibrosis in humans and zebrafish with steatosis // Dis. Model. Mech. — 2015. — 8. — 1037-1046. — doi: 10.1242/dmm.019950. [PMID: 26183212]
5. Younossi Z.M., Koenig A.B., Abdelatif D., Fazel Y., Henry L., Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease. Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes // Hepatology. — 2016. — 64. — 73-84. — doi: 10.1002/hep.28431. [PMID: 26707365]
6. Marchesini G., Mazzotti A. NAFLD incidence and remission: only a matter of weight gain and weight loss? // J. Hepatol. — 2015. — 62. — 15-17.
7. Bruno S., Maisonneuve P., Castellana P. et al. Incidence and risk factors for non-alcoholic steatohepatitis: prospective study of 5408 women enrolled in Italian tamoxifen chemoprevention trial // BMJ. — 2005. — 330. — 932. — doi: 10.1136/bmj.38391.663287.E0. [PMID: 15746106]
8. Lonardo A., Trande P. Are there any sex differences in fattyliver? A study of glucose metabolism and body fat distribution // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2000. — 15. — 775-782. [PMID: 10937684]
9. Carter-Kent C., Zein N.N., Feldstein A.E. Cytokines in the pathogenesis of fatty liver and disease progression to steatohepatitis: implications for treatment // Am. J. Gastroenterol. — 2008. — 103. — 1036-1042.
10. Marchesini G., Brizi M., Morselli-Labate A.M. et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance // Am. J. Med. — 1999. — 107. — 450-455.
11. Younossi Z.M. Review article: current management of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2008. — 28. — 2-12.
12. Tarantino G. Should nonalcoholic fatty liver disease be regarded as a hepatic illness only? // World J. Gastroenterol. — 2007. — 13. — 4669-4672.
13. Sanyal A.J. AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. — 2002. — 123. — 1705-1725.
14. Edmison J., McCullough A.J. Pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis: human data // Clin. Liver Dis. — 2007. — 11. — 75-104.
15. Tilg H., Diehl A.M. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis // N. Engl. J. Med. — 2000. — 343. — 1467-1476.
16. Abenavoli L., Peta V. Role of adipokines and cytokines in non-alcoholic fatty liver disease // Rev. Recent Clin. Trials. — 2014. — 9(3). — 134-140.
17. Sanyal A.J. AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. — 2002. — 123. — 1705-1725.
18. Ryan C.K., Johnson L.A., Germin B.I., Marcos A. One hundred consecutive hepatic biopsies in the workup of living donors for right lobe liver transplantation // Liver Transpl. — 2002. — 8. — 1114-1122.
19. Rifai K., Cornberg J., Mederacke I. et al. Clinical feasibility of liver elastography by acoustic radiation force impulse imaging (ARFI) // Dig. Liver Dis. — 2011. — 43. — 491-497.
20. Lewis J.R., Mohanty S.R. Nonalcoholic fatty liver disease: a review and update // Dig. Dis. Sci. — 2010. — 55. — 560-578.
21. Bril F., Barb D., Portillo-Sanchez P. et al. Metabolic and histological implications of intrahepatic triglyceride content in nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. — 2017 Apr. — 65(4). — 1132-1144. — doi: 10.1002/hep.28985. 
22. Di Martino M., Pacifico L., Bezzi M. et al. Comparison of magnetic resonance spectroscopy, proton density fat fraction and histological analysis in the quantification of liver steatosis in children and adolescents // World J. Gastroenterol. — 2016, Oct 21. — 22(39). — 8812-8819.
23. Shukla A., Kapileswar S., Gogtay N. et al. Simple biochemical parameters and a novel score correlate with absence of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease // Indian J. Gastroenterol. — 2015 Jul. — 34(4). — 281-285. — doi: 0.1007/s12664-015-0580-5.
24. Rossi E., Adams L.A., Ching H.L., Bulsara M., MacQuillan G.C., Jeffrey G.P. High biological variation of serum hyaluronic acid and Hepascore, a biochemical marker model for the prediction of liver fibrosis // Clin. Chem. Lab. Med. — 2013 May. — 51(5). — 1107-14. — doi: 10.1515/cclm-2012-0584. 
25. EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease // J. Hepatol. — 2016. — doi: 10.1016/j.jhep. 2015.11.004.
26. Oh M.K., Winn J., Poordad F. Review article: diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2008. — 28. — 503-522.
27. Adams L.A., Angulo P. Role of liver biopsy and serum markers of liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease // Clin. Liver Dis. — 2007. — 11. — 25-35.
28. Fracanzani A.L., Valenti L., Bugianesi E. et al. Risk of severe liver disease in nonalcoholic fatty liver disease with normal aminotransferase levels: a role for insulin resistance and diabetes // Hepatology. — 2008. — 48. — 792-798.
29. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E. et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: Practice guideline by the American association for the study of liver diseases, American college of gastroenterology, and the American gastroenterological association // Am. J. Gastroenterol. — 2012. — 107. — 811-826. — doi: 10.1038/ajg.2012.128. 
30. Tiniakos D.G., Vos M.B., Brunt E.M. Nonalcoholic fatty liver disease: pathology and pathogenesis // Ann. Rev. Pathol. — 2010. — 5. — 145-171.
31. Brunt E.M. Pathology of nonalcoholic fatty liver disease // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2010. — 7. — 195-203.
32. Armstrong M.J., Houlihan D.D., Bentham L., Shaw J.C., Cramb R., Olliff S. et al. Presence and severity of non-alcoholic fatty liver disease in a large prospective primary care cohort // J. Hepatol. — 2012. — 56. — 234-240. — doi: 10.1016/j.jhep.2011.03.020. [PMID: 21703178] 
33. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease // J. Hepatol. — 2016. — 64. — 1388-1402. — doi: 10.1016/j.jhep.2015.11.004. [PMID: 27062661] 
34. Boursier J., Vergniol J., Guillet A., Hiriart J.B., Lannes A., Le Bail B. et al. Diagnostic accuracy and prognostic significance of blood fibrosis tests and liver stiffness measurement by FibroScan in non-alcoholic fatty liver disease // J. Hepatol. — 2016. — 65. — 570-578. — doi: 10.1016/j.jhep.2016.04.023. [PMID: 27151181] 
35. Dyson J.K., Anstee Q.M., McPherson S. Nonalcoholic fatty liver disease: A practical approach to diagnosis and staging // Frontline Gastroneterol. — 2014. — 5. — 211-218. 
36. Demir M., Lang S., Schlattjan M., Drebber U., Wedemeyer I., Nierhoff D. et al. NIKEI: a new inexpensive and non-invasive scoring system to exclude advanced fibrosis in patients with NAFLD // PLOS Оne. — 2013. — 8. — 58360. — doi: 0.1371/journal.pone.0058360. [PMID: 23555578]
37. Angulo P., Kleiner D.E., Dam-Larsen S., Adams L.A., BjoÈrnsson E.S., Charatcharoenwitthaya P. et al. Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. — 2015. — 149. — 389-397. — doi: 10.1053/j.gastro.2015.04.043. [PMID: 25935633] 
38. Ekstedt M., HagstroÈm H., Nasr P., Fredrikson M., Stål P., Kechagias S. et al. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up // Hepatology. — 2015. — 61. — 1547-1554. — doi: 10.1002/hep.27368. [PMID: 25125077]

Similar articles

Fibroscan and non-invasive indices for the diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease
Authors: Yu.M. Stepanov(1), N.V. Nedzvetskaya(1), V.B. Yagmur(1), D.V. Popok(1), L.M. Shendrik(2)
(1) — State Institution “Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine”, Dnipro, Ukraine
(2) — State Institution “Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Health of Ukraine”, Dnipro, Ukraine

"Gastroenterology" Том 51, №3, 2017
Date: 2017.11.02
Categories: Gastroenterology
Sections: Clinical researches
Noninvasive diagnosis of liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease
Authors: Степанов Ю.М., Недзвецька Н.В., Ягмур В.Б., Кленіна І.А., Ошмянська Н.Ю.
ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України», м. Дніпро, Україна

"Gastroenterology" Том 51, №3, 2017
Date: 2017.11.02
Categories: Gastroenterology
Sections: Clinical researches
Changes in the brain vessels in patients with non-alcoholic fatty liver disease and carbohydrate metabolism disorder
Authors: Ye.S. Sirchak, V.I. Griga, N.Yu. Kurchak, A.Yu. Kutsenko
Uzhhorod National University, Uzhhorod, Ukraine

"Gastroenterology" Том 53, №2, 2019
Date: 2019.06.12
Categories: Gastroenterology
Sections: Clinical researches
Features of using non-invasive tests for assessment of liver fibrosis in obese adolescents
Authors: Пархоменко Л.К., Страшок Л.А., Хоменко М.А.
Харківська медична академія післядипломної освіти, м. Харків, Україна

"Child`s Health" Том 14, Додаток 1, 2019 Дитяча гастроентерологія та нутриціологія
Date: 2019.05.22
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Clinical researches

Back to issue