Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International neurological journal №1 (95), 2018

Back to issue

Differential diagnosis of phenylketonuria and disorders of pterin metabolism in patients with hyperphenylalaninemia

Authors: Пічкур Н.О.
Національна дитяча спеціалізована лікарня «Охматдит», м. Київ, Україна

Categories: Neurology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Актуальність. Гіперфенілаланінемія (HPA), або підвищення концентрації фенілаланіну (Phe) в крові, є наслідком порушення перетворення фенілаланіну в тирозин. Яскравим прикладом цього клінічного стану є класична фенілкетонурія (PKU). У 1970-х роках стало зрозуміло, що в частини хворих із PKU, незважаючи на ефективну дієтотерапію, розвивалися тяжкі неврологічні порушення. Ці випадки верифікували як атипові, або злоякісні, варіанти PKU, що, як було досліджено, спричинялось мутаціями в генах, які регулюють синтез та регенерацію тетрагідробіоптерину (ВН4). Порушення метаболізму тетрагідробіоптерину, або ВН4-дефіцитні синдроми, — гетерогенна група спадкових захворювань ЦНС, спричинених дефіцитом моноамінів-нейротрансмітерів, які в низці випадків супроводжуються гіперфенілаланінемією. ВН4-дефіцитні синдроми, які є рідкісними вродженими порушеннями метаболізму, спричиненими недостатністю нейротрансмітерів, за відсутності своєчасного лікування призводять до прогресуючої, нерідко летальної, енцефалопатії. Упровадження в медичну практику ранньої диференціальної клінічної та лабораторної діагностики гіперфенілаланінемій дозволить запобігти розвитку летальних енцефалопатій та суттєво підвищити ефективність їх лікування. Матеріали та методи. Були обстежені 59 пацієнтів із діагнозом PKU віком від 2 до 16 років. Гіперфенілаланінемія була загальним симптомом і встановлена в усіх обстежених пацієнтів. Усім хворим було проведено молекулярно-генетичне обстеження на панель мутацій у гені РАН (R408W, Y414C (12-й екзон), R158Q (5-й екзон), Ivs10nt546 (5-й інтрон), Ivs12nt1 (12-й інтрон), R252W, R261W, R261Q, R261X, G272X, P281L, S273F (7-й екзон). Усі хворі були обстежені на спектр птеринів (біоптерин та неоптерин) в крові та сечі. У 4 пацієнтів із вираженими неврологічними симптомами додатково визначали активність дигідроптеринредуктази в сухих краплях крові. Двом пацієнтам проводилося вимірювання концентрації гомованілової кислоти та 5-гідроксііндолоцтової кислоти в спинномозковій рідині методом високоефективної рідинної хроматографії. Усі пацієнти лікувались за допомогою дієтотерапії з використанням продуктів спеціалізованого лікувального харчування. Результати. 59 пацієнтів із гіперфенілаланінемією були обстежені на птериновий профіль. У 55 пацієнтів був установлений діагноз PKU, у 4 пацієнтів із прогресуючим ураженням нервової системи та порушенням птеринового профілю було встановлено діагноз ВН4-дефіцитних синдромів: 3 пацієнти — із діагнозом «PTPS-синдром», 1 пацієнт — «DHPR-синдром». Основні клінічні прояви ВН4-дефіцитних синдромів у виявлених пацієнтів були такими: затримка розумового розвитку, судоми, прогресування екстрапірамідних симптомів, порушення тонусу м’язів і пози, ковтання, гіперсалівація. Перші симптоми виникали частіше протягом перших місяців життя дитини. Головним біохімічним маркером на початку захворювання була гіперфенілаланінемія. При застосуванні дієтотерапії рівень Phe швидко досягав рекомендованих безпечних для нервової системи значень, але хвороба прогресувала. Висновки. Гіперфенілаланінемія — основний прояв гетерогенної групи рідкісних нейрометаболічних захворювань, які вимагають подальшої діагностичної верифікації. У новонароджених, у яких під час проведення масового неонатального скринінгу на фенілкетонурію виявлений підвищений рівень фенілаланіну, необхідно застосовувати додатковий діагностичний протокол (визначення птеринового профілю в крові та сечі, обов’язкове дослідження активності дигідроптеринредуктази у сухій краплі крові). Дослідження птеринів необхідне в пацієнтів із раніше встановленим діагнозом «фенілкетонурія» за неефективності дієтотерапії, прогресування когнітивних і неврологічних порушень, зниження тонусу м’язів, виникнення судомного синдрому, наявності екстрапірамідних симптомів. Рання діагностика ВН4-дефіцитних синдромів та своєчасно розпочате лікування дозволяють суттєво покращити стан хворих. Для деяких ВН4-дефіцитних синдромів гіперфенілаланінемія не характерна, що унеможливлює раннє виявлення таких пацієнтів під час неонатального скринінгу. Тому виявлення прогресуючих неврологічних симптомів у пацієнтів віком до 1 року й у ранньому дитинстві, які супроводжуються втратою когнітивних функцій на тлі м’язової гіпотонії, дистонічних порушень і судом, зумовлює необхідність дослідження птеринового профілю в крові й сечі.

Актуальность. Гиперфенилаланинемия (HPA), или повышение концентрации фенилаланина в крови (Phe), является следствием нарушения превращения фенилаланина в тирозин. Классическим примером HPA является классическая фенилкетонурия (PKU). В 1970-х годах стало понятно, что у части больных с PKU независимо от эффективности проводимой диетотерапии развивались тяжелые неврологические нарушения. Эти случаи верифицировали как атипичную, или злокачественную, PKU. Эти атипичные варианты PKU вызваются мутациями в генах, регулирующих синтез и регенерацию тетрагидробиоптерина (ВН4). Нарушение метаболизма тетрагидробиоптерина, или ВН4-дефицитные синдромы, — гетерогенная группа наследственных заболеваний ЦНС, обусловленных дефицитом моноаминов-нейротрансмиттеров, которые в ряде случаев сопровождаются гиперфенилаланинемией. ВН4-дефицитные синдромы относятся к редким нарушениям метаболизма, и отсутствие своевременного лечения приводит к развитию летальных энцефалопатий. Внедрение в медицинскую практику ранней дифференциальной клинической и лабораторной диагностики гиперфенилаланинемий позволит существенно повысить эффективность лечения этих фатальных нейрометаболических синдромов. Материалы и методы. Были обследованы 59 пациентов с диагнозом PKU в возрасте от 2 до 16 лет. Гиперфенилаланинемия была общим симптомом и диагностирована у всех обследованных пациентов. Всем больным было проведено молекулярно-генетическое обследование на панель мутаций в гене РАН (R408W, Y414C (12-й экзон), R158Q (5-й экзон), Ivs10nt546 (5-й интрон), Ivs12nt1 (12-й интрон), R252W, R261W, R261Q, R261X, G272X, P281L, S273F (7-й экзон). Все больные были обследованы на спектр птеринов (биоптерин и неоптерин) в крови и моче. У 4 пациентов с выраженными неврологическими симптомами дополнительно определяли активность дигидроптеринредуктазы в сухих каплях крови. Двум пациентам проводилось измерение концентрации гомованиловой и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в спинномозговой жидкости методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. В лечении всех пациентов использовали диетотерапию, они принимали продукты специализированного лечебного питания. Результаты. 59 пациентов с гиперфенилаланинемией были обследованы на птериновый профиль. У 55 пациентов была диагностирована PKU, у 4 пациентов с прогрессирующим поражением нервной системы и нарушениями птеринового профиля был установлен диагноз ВН4-дефицитных синдромов: 3 пациента — с диагнозом «PTPS-синдром», 1 пациент — «DHPR-синдром». Основными клиническими проявлениями ВН4-дефицитных синдромов у выявленных пациентов были: задержка умственного развития, судороги, прогрессирование экстрапирамидных симптомов, нарушения тонуса и позы, глотания и гиперсаливация. Первые симптомы возникали чаще на протяжении первых месяцев жизни ребенка. Главным биохимическим маркером в начале заболевания была гиперфенилаланинемия. На фоне применяемой диетотерапии уровень Phe быстро достигал рекомендованных безопасных для нервной системы значений, но болезнь все равно прогрессировала. Выводы. Гиперфенил­аланинемия — основной симптом гетерогенной группы редких нейрометаболических заболеваний, которые требуют дальнейшей диагностической верификации. У новорожденных, у которых во время проведения массового неонатального скрининга на фенилкетонурию, выявлены высокие уровни фенилаланина, необходимо использовать дополнительный диагностический протокол (определение птеринового профиля в крови и моче, исследование активности дигидроптеринредуктазы в сухой капле крови). Исследование птеринов необходимо у пациентов с диагнозом «фенилкетонурия» при неэффективности диетотерапии, прогрессировании когнитивных и неврологических нарушений, снижении мышечного тонуса, эпилептическом синдроме и экстрапирамидных нарушениях. Ранняя диагностика ВН4-дефицитных синдромов и своевременное лечение позволяют улучшить состояние больных. Для некоторых ВН4-дефицитных синдромов гиперфенилаланинемия не характерна, что не позволяет выявлять этих пациентов во время неонатального скрининга. Поэтому выявление прогрессирующих неврологических симптомов у пациентов в возрасте до 1 года и в раннем детстве, которые сопровождаются утратой когнитивных навыков, мышечной гипотонией, дистоническими нарушениями, эписиндромом, требует исследования птеринового профиля в крови и моче.

Background. Hyperphenylalaninemia, or increased concentration of phenylalanine in the blood, is a consequence of a disorder of phenylalanine conversion to tyrosine. A classic example of hyperphenylalaninemia is phenylketonuria (PKU). In the 1970s, it became clear that some neurological disorders developed in part of patients with PKU, regardless of the effectiveness of dietary therapy. These cases were verified as atypical, or malignant, PKU. These atypical PKU variants are caused by mutations in the genes that regulate tetrahydrobiopterin (BH4) synthesis and regeneration. Disorders of tetrahydrobiopterin metabolism, or BH4 deficiencies, are a heterogeneous group of hereditary diseases of the central nervous system caused by a deficiency of monoamine neurotransmitters, which in some cases are accompanied by hyperphenylalaninemia. BH4 deficiencies are the rare metabolic disorders, and the lack of timely treatment leads to the development of lethal encephalopathies. The introduction into clinical practice of early differential clinical and laboratory diagnosis of hyperphenylalaninemia will significantly improve the effectiveness of treatment of these fatal neurometabolic syndromes. Materials and methods. We examined 59 patients diagnosed with PKU aged 2 to 16 years. Hyperphenylalaninemia was a common symptom and was diagnosed in all the patients. All patients underwent a molecular genetic examination on the panel of mutations in the phenylalanine hydroxylase gene (R408W, Y414C (exon12), R158Q (exon 5), Ivs10nt546 (intron 5), Ivs12nt1 (intron 12), R252W, R261W, R261Q, R261X, G272X, P281L, S273F (exon 7). Also, all patients were examined on a spectrum of pterins (biopterin and neopterin) in the blood and urine. In 4 patients with severe neurologic symptoms, the activity of dihydropterin reductase in dry blood spots was additionally determined. Two patients were measured the concentration of homovanillic and 5-hydroxyindoleacetic acids in cerebrospinal fluid by means of high-performance liquid chromatography. All patients used diet therapy and received specialized therapeutic nutrition. Results. Fifty-nine patients with hyperphenylalaninemia were examined for the pterin profile. In 55 patients, PKU was diagnosed, in 4 patients with progressive neurological symptoms and abnormalities of pterin profile, BH4 deficiencies were diagnosed: in 3 patients — with 6-pyruvoyltetrahydropterin synthase and in 1 patient — with dihydropteridine reductase deficiency. The main clinical manifestations of BH4 deficiency in the identified patients were: mental retardation, convulsions, progression of extrapyramidal symptoms, tonus and posture disorders, impaired swallowing and hypersalivation. First symptoms occurred more often during the first months of the child’s life. The main biochemical marker at the beginning of the disease was hyperphenylalaninemia. Against the background of dietary therapy, phenylalanine level quickly reached the recommended values safe for the nervous system, but the disease still progressed. Conclusions. Hyperphenylalaninemia is the main symptom of a heterogeneous group of rare neurometabolic diseases that require further diagnostic verification. In newborns, who have high levels of phenylalanine at the time of mass neonatal screening for phenylketonuria, an additional diagnostic protocol (the determination of pterin levels in the blood and urine, the activity of dihydropterin reductase in dry blood spot) should be used. The examination of pterin profile is necessary in patients diagnosed with phenylketonuria and failure of the diet therapy, progression of cognitive and neurological disorders, decreased muscle tone, epileptic syndrome and extrapyramidal disorders. The early diagnosis of BH4 deficiency and timely treatment can improve the clinical condition of the patients. The hyperphenylalaninemia is not characteristic for some BH4 deficiencies, it makes impossible to identify such patients during mass neonatal screening. Therefore, the detection of progressive neurological symptoms in these patients under the age of 1 year and in early childhood, which are accompanied by a loss of cognitive skills, muscle hypotension, dystonic disorders, epileptic syndrome, requires the necessary study of pterin profile in the blood and urine.


Keywords

тетрагідробіоптерин; ВН4-дефіцитні синдроми; гіперфенілаланінемія; фенілкетонурія; сапроптерин дигідрохлорид

тетрагидробиоптерин; ВН4-дефицитные синдромы; гиперфенилаланинемия; фенилкетонурия; сапроптерин дигидрохлорид

tetrahydrobiopterin; tetrahydrobiopterin deficiency; hyperphenylalaninemia; phenylketonuria; sapropterin dihydrochloride


For the full article you need to subscribe to the magazine.


Bibliography

1. Blau N. Hyperphenylalaninemias: disorders of tetrahydrobiopterin metabolism / N. Blau, B. Thöny // Pediatric endocrinology and inborn errors of metabolism / K. Sarafoglou, G.F. Hoffmann, K.S. Roth editors. — New York: McGraw-Hill Med., 2009. — P. 170-175.
2. Hyperphenylalaninemia due to a deficiency of biopterin. A variant form of phenylketonuria / S. Kaufman, S. Berlow, G.K. Summer, S. Milstien, J.D. Schulman, S. Orloff, S. Spielberg, S. Pueschel // N. Engl. J. Med. — 1978. — V. 299(13). — P. 673-679.
3. Tetrahydrobiopterin therapy of atypical phenylketonuria due to defective dihydrobiopterin biosynthesis / J. Schaub, S. Däumling, H.C. Curtius, A. Niederwieser, K. Bartholomé, M. Viscontini, B. Schircks, J.H. Bieri // Arch. Dis. Child. — 1978. — V. 53(8). — P. 674-676.
4. Disorders of tetrahydrobiopterin and related biogenic amines / N. Blau, B. Thöny, R.G.H. Cotton, K. Hyland // The metabolic and molecular bases of inherited disease / C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle editors. — N.Y.: McGraw-Hill Med., 2001. — P. 1725-1776.
5. Werner E.R. Tetrahydrobiopterin: biochemistry and pathophysiology / E.R. Werner, N. Blau, B.Thöny // Biochem. J. — 2011. — Vol. 438. — P. 397-414.
6. Longo N. Disorders of BH4 metabolism / N. Longo // J. Inherit. Metab. Dis. — 2009. — Vol. 32. — P. 333-342.
7. Thöny B., Blau N., Mutations in the BH4-metabolizing genes GTP cyclohydrolase I, 6-pyruvoyl-tetrahydropterine synthase, sepiapterin reductase, carbinolamine-4a-dehydratase, and dihydropteredine reductase genes / B. Thöny, N. Blau // Hum. Mutat. — 2006. — Vol. 27. — P. 870-878.
8. Mutations in the sepiapterin reductase reductase gene cause a novel tetrahydrobiopterin-dependent monoamine neurotransmitter deficiency without hyperphenylalaninemia / L. Bonafé, B. Thöny, J.M. Penzien, B. Czarnecki, N. Blau // Am. J. Hum. Genet. — 2001. — Vol. 69. — P. 269-277.
9. Clinical and biochemical characterization of patient with early infantile onset of autosomal recessive GTP cyclohydrolase I deficiency without hyperphenylalaninemia / T. Opladen, G. Hoffmann, F. Hörster, A.B. Hinz, K. Neidhardt, C. Klein, N. Wolf // Mov. Disord. — 2011. — Vol. 26(1). — P. 157-161.
10. Porta F., Mussa A., Concolino D., Spada M., Ponzone A. Dopamine agonists in 6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase deficiency // Neurology. — 2009. — Vol. 73. — P. 633-637. 
11. BIODEF-International Database of Tetrahydrobiopterin Deficiencies [Internet] // Available at: biopku.org: Databases of Pediatric Neurotransmitter Disorders inc. PKU www.biopku.org accessed May 2010.
12. Opladen T. An international survey of patients with tetrahydrobiopterin deficiencies presenting with hyperphenylalaninaemia / T. Opladen, G.F. Hoffmann, N. Blau // J. Inherit. Metab. Dis. — 2012. — V. 35, 6. — P. 963-973.
13. Phenylketonuria and BH4 deficiencies / N. Blau, B.K. Burton, B. Thöny, F. J. van Spronsen, S. Waisbren. — 1st еd. — Bremen: UNI-MED, 2010. — 80 p.
14. Burlina A., Blau N. Tetrahydrobiopterin disorders presenting with hyperphenylalaninemia / Burlina A., Blau N. // Congenital neurotransmitter disorders. A clinical approach / G.F. Hoffmann, N. Blau editors. — N.Y.: Nova Biomedical, 2014. — P. 39-50.
15. Heales Simon J.R. Laboratory guide to the methods in biochemical genetics / B. Thöny, M. Duran, K.M. Gibson editors. — Berlin; Heidelberg: Springer-Verlag, 2008. — Р. 703-715.
16. Van Spronsen F.J. Brain dysfunction in phenylketonuria: is phenylalanine toxicity the only possible cause? / F.J. van Spronsen, M. Hoeksma, D.J. Reijngoud // J. Inherit. Metab. Dis. — 2009. — V. 32, 1. — P. 46-51.
17. Reblova K., Hruba Z., Prochazkova D., Pazdirkova R., Pouchla S., Fajkusova L. Hyperphenylalaninemia in the Czech Republic: genotype-phenotype correlations and in silico analysis of novel missense mutations // Clin. Chim. Acta. — 2013. — V. 419. — P. 1-10.
18. Phenotypic variability, neurological outcome and genetics background of with 6-pyruvoyl-tetrahydropterine synthase deficiency / V. Leuzzi, C.A. Carducci, C.L. Carducci, S. Pozzessere, A. Burlina, R. Cerone, D. Concolino, M.A. Donati, L. Fiori, C. Meli, A. Ponzone, F. Porta, P. Strisciuglio, I. Antonozzi, N. Blau // Clin. Genet. — 2010. — V. 77. — P. 249-257.
19. Blau N. Phenylketonuria / N. Blau, F.J. van Spronsen, H.L. Levy // Lancet. — 2010. — V. 376, 9750. — P. 1417-1427.
20. Diagnosis of tetrahydrobiopterin deficiency using filter paper blood spots: further development of method and 5 years experience / T. Opladen, B. Abu Seda, A. Rassi, B. Thöny, G.F. Hoffmann, N. Blau // J. Inherit. Metab. Dis. — 2011. — V. 34(3). — P. 819-826.
21. Blau N. Genetics of phenylketonuria: then and now / N. Blau // Hum. Mut. — 2016. — Vol. 37(6). — P. 508-515.
22. Jaggi L. et al. Outcome and long-term follow-up of 36 patients with tetrahydrobiopterin deficiency // Mol. Gen. Metab. — 2008. — Vol. 93. — P. 295-305.

Similar articles

Authors: Н.М. Фоменко, О.Л. Цимбаліста, У.І. Когут, Івано-Франківський державний медичний університет; Р.Й. Котурбаш, С.В. Пасіка, Обласна дитяча клінічна лікарня, м. Івано-Франківськ
"Child`s Health" 5(8) 2007
Date: 2008.07.09
Categories: Pediatrics/Neonatology, Endocrinology
Sections: Clinical researches
Vitamin D deficiency among children 10–16 years of the western Ukraine
Authors: Haliyash N., Kubey I., Vorontsova T., Balatska N. - SHEI «Ternopil State Medical University named after I. Horbachevsky», Ukraine; SI «Institute of gerontology named after D.F. Chebotarev NAMN Ukraine, Kyiv, Ukraine
"Pain. Joints. Spine." 1 (21) 2016
Date: 2016.05.31
Categories: Rheumatology, Traumatology and orthopedics
Sections: Medical forums
Prevalence of Vitamin D Deficiency among Children Aged 10–16 Years in the Western Ukraine
Authors: Haliiash N.B. - State Higher Educational Institution «Ternopil State Medical University named after I.Ya. Horbachevskyi of the Ministry of Healthcare of Ukraine», Ternopil, Ukraine
"Child`s Health" 6 (66) 2015
Date: 2016.01.26
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Clinical researches
Classic galactosemia: features of diagnosis and treatment
Authors: Пічкур Н.О., Ольхович Н.В., Дороніна Я.І.
Центр орфанних захворювань НДСЛ «ОХМАТДИТ» МОЗ України, м. Київ, Україна

"Child`s Health" Том 13, №1, 2018
Date: 2018.04.11
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Clinical researches

Back to issue