Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Hypertension" №2 (58), 2018

Back to issue

Nitric oxide donators in the therapy of patients with ischemic heart disease: a focus on molsidomine


Summary

Обзор присвячений клінічному потенціалу донаторів оксиду азоту — похідним сиднонімінів. Розглянуто особливості фармакокінетики, фармакодинаміки, переносимості та безпечності молсидоміну. Наводяться основні відомості і дані клінічних досліджень щодо перспектив застосування молсидоміну в пацієнтів з ішемічною хворобою серця.

Обзор посвящен клиническому потенциалу донаторов оксида азота — производным сиднонимина. Рассмотрены особенности фармакокинетики, фармакодинамики, переносимости и безопасности молсидомина. Приводятся основные сведения и данные клинических исследований о перспективах применения молсидомина у пациентов с ишемической болезнью сердца.

The review deals with the clinical potential of nitric oxide donators, a derivative of sidnone imine. Features of pharmacokinetics, pharmacodynamics, tolerability and safety of molsidomine are considered. The main information and data of clinical studies on the prospects for using molsidomine in patients with ischemic heart disease are presented.


Keywords

сидноніміни; молсидомін; ендотеліальна дисфункція; ішемічна хвороба серця

сиднонимины; молсидомин; эндотелиальная дисфункция; ишемическая болезнь сердца

sidnone imines; molsidomine; endothelial dysfunction; ischemic heart disease

Согласно определению экспертов Всемирной организации здравоохранения, ишемическая болезнь сердца (ИБС) представляет собой острую или хроническую дисфункцию миокарда вследствие относительного или абсолютного уменьшения снабжения миокарда артериальной кровью, чаще всего связанную с патологическим процессом в системе коронарных артерий [1].
Распространенность ИБС, по данным многочисленных эпидемиологических исследований, составляет от 4 до 12 % взрослого населения земного шара. Во всем мире только от этой болезни ежегодно погибают более 7 млн человек (12,2 % от общего числа смертей) [2]. В экономически развитых странах на долю ишемической болезни сердца приходится около 50–60 % всех случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. При этом частота поражений повышается с возрастом, достигая максимума в группе пациентов в возрасте 50 лет и более [3]. 
Только в США ежегодно в кардиологические клиники госпитализируют около 2,5 млн больных с различными проявлениями ИБС. В США данная патология охватывает около 13,5 млн человек, являясь причиной более одной пятой всех случаев смерти [4]; в странах Европы стенокардией страдают около 30 000 человек на 1 000 000 населения, и этот показатель продолжает расти [5]. 
Такая же неутешительная ситуация складывается в Украине: заболеваемость и смертность от болезней системы кровообращения составляет 61,3 % от общего показателя смертности. При этом удельный вес ИБС в структуре смертности от болезней системы кровообращения составляет около 65 % [6].
Все это объясняет актуальность и социальную значимость данной проблемы, а также диктует необходимость поиска эффективного лечения и профилактики данной патологии.

Эндотелиальная дисфункция — ключевое звено в патогенезе ишемической болезни сердца

В настоящее время установлена важная роль эндотелия в регуляции сосудистой функции, а также прямая корреляционная зависимость между риском возникновения сердечно-сосудистых событий и дисфункцией эндотелия. Эндотелий — основной регулятор сосудистого гомеостаза: контролирует тонус сосудов, поддерживая баланс между вазодилатацией и вазоконстрикцией, а также процессы пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, тромбообразования, фибринолиза и многие другие. Дисфункция эндотелия приводит к нарушению этого равновесия и повреждению стенки артерий, являясь ключевым патогенетическим компонентом ишемической болезни сердца [7].
Основная причина дисфункции эндотелия у пациентов с ИБС заключается в нарушении образования или активности эндотелийзависимого релаксирующего фактора — оксида азота (NO) — вазодилатирующей субстанции, высвобождаемой эндотелиальными клетками сосудов. Открытие ключевой роли NO в сердечно-сосудистом гемостазе было отмечено Нобелевской премией в 1998 г. Сегодня это самая изучаемая молекула, вовлеченная в патогенез сердечно-сосудистых заболеваний. Доказано, что нормально функционирующий эндотелий отличается непрерывной базальной выработкой оксида азота с помощью эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) из L-аргинина, что необходимо для поддержания нормального базального тонуса сосудов. 
Оксид азота обладает ангиопротективными свойствами, подавляя пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и моноцитов и предотвращая этим патологическую перестройку сосудистой стенки (ремоделирование), прогрессирование атеросклероза [6, 8].
Кроме того, NO реализует антитромботические свойства, ингибируя адгезию тромбоцитов, их активацию и агрегацию, активирует тканевый активатор плазминогена. Также оксид азота способен расширять сосуды, действуя опосредованно через повышение уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), поддерживая базальный тонус сосудов и осуществляя вазодилатацию в ответ на различные стимулы — напряжение сдвига крови, ацетилхолин, серотонин и другие факторы [10].
При ишемической болезни сердца происходит снижение синтеза NO. Это связано с нарушением экспрессии или транскрипции eNOS, в том числе метаболического происхождения, снижением доступности запасов L-аргинина для эндотелиальной NO-синтетазы, ускоренным метаболизмом NO или с комбинацией данных факторов [9].
С учетом того факта, что перфузия миокарда регулируется резистивными коронарными артериями, тонус которых зависит от вазодилататорной функции коронарного эндотелия, даже при отсутствии атеросклеротических бляшек дефицит NO в коронарном эндотелии способен привести к миокардиальной ишемии [8, 10].
В связи с этим неотъемлемой частью терапии пациентов с ИБС является применение донаторов азота (органических нитратов и сиднониминов), относящихся к группе антиангинальных средств.

Органические нитраты: полезные свойства и существенные недостатки

Антиангинальные средства — основа оптимальной медикаментозной терапии ишемической болезни сердца. Они назначаются всем пациентам с данной патологией (исключением могут быть только пациенты с микроваскулярной стенокардией). 
Достаточно часто в качестве антиангинальных средств при ИБС назначают нитраты, оказывающие ряд полезных фармакологических эффектов: они снижают потребление кислорода миокардом, увеличивают и перераспределяют коронарный кровоток в пользу ишемизированного миокарда, компенсируют нарушение эндотелиальной функции путем высвобождения NO, улучшают реологические свойства крови [11]. 
Однако, к сожалению, у нитратов есть существенные недостатки. В первую очередь это развитие таких побочных эффектов, как головная боль и обмороки, которые связаны с резким снижением артериального давления после приема препаратов. В связи с этим многие пациенты предпочитают отказаться от приема нитратов, что, в свою очередь, сопряжено со значительными сердечно-сосудистыми рисками и снижением качества жизни. 
Во-вторых, при длительном применении нитратов развивается толерантность к ним, результатом чего является существенное снижение их антиангинальной эффективности. Установлено, что причиной развития толерантности является высокий уровень нитратов в крови, приводящий к насыщению их рецепторов в гладких мышцах сосудов, снижению количества доступных SH-групп, обеспечивающих ферментативное превращение молекул нитратов в NO, в связи с чем реактивность сосудов и вазодилатирующий эффект препаратов снижаются [12]. Существует и свободнорадикальная гипотеза, согласно которой предполагается, что данный феномен обусловлен повышением продукции эндотелием сосудов супероксидного аниона, инактивирующего высвобождение NO из органических нитратов. Это приводит к утрате способности реагировать на лечение [13]. 
Кроме того, существуют четкие доказательства отрицательного влияния нитратов на функционирование NO-синтазы (NOS) — фермента, отвечающего за эндотелиальный контроль сосудистого тонуса. В экспериментах in vitro установлено повышение экспрессии NOS при ее сниженной активности в течение продолжительной терапии нитроглицерином, ассоциированное с повышением образования супероксидного аниона [14].
Согласно результатам исследований, предупредить развитие толерантности и снижение антиангинального эффекта нитратов можно с помощью их прерывистого применения. Но данная стратегия имеет существенные недостатки: далеко не всегда удается достичь 8–12-часового перерыва при приеме нитратов в связи с возможным возникновением приступов стенокардии в это время; резкое прекращение приема нитратов, даже на сравнительно непродолжительный период, может спровоцировать синдром отмены, который способен привести к серьезным осложнениям. Кроме того, даже с помощью такой прерывистой стратегии не всегда удается предупредить развитие толерантности [15]. 
В связи с данными проблемами постоянно ведутся поиски альтернативной терапии ИБС, применение которой смогло бы обойти данный феномен. 

Альтернативные донаторы оксида азота. Фокус на молсидомин

Перспективным направлением в лечении ИБС со сформировавшейся толерантностью к органическим нитратам является применение сиднониминов, наиболее изученным представителем которых выступает молсидомин [16].
Сиднонимины являются производными сиднонов — группы химических соединений с уникальной циклической структурой, которые впервые были синтезированы химиками Сиднейского университета в Австралии. В честь города Сиднея новая группа веществ была названа сиднонами. В конце 1960-х гг. в Японии был синтезирован молсидомин — нитровазодилататор из группы сиднонов, который, как и органические нитраты, является донатором оксида азота [17].
Основной механизм антиангинального действия молсидомина заключается в уменьшении преднагрузки на сердце и благоприятном влиянии на метаболизм миокарда, в результате чего его потребность в кислороде резко снижается. Молсидомин снижает венозное давление, конечное диастолическое давление в желудочках и давление в легочной артерии, расширяет крупные коронарные артерии, а также улучшает коллатеральное кровообращение при атеросклерозе коронарных сосудов [7].
После приема внутрь молсидомин метаболизируется в печени, превращаясь в фармакологически активное производное SIN-1, из которого неэнзимным путем образуется нестойкое соединение SIN-1А, содержащее свободную фармакологически активную группу NO и разлагающееся в крови и тканях до фармакологически неактивного SIN-1С. Самопроизвольное отщепление NO в процессе этих превращений аналогично действию органических нитратов: последовательно приводит к расслаблению гладких мышц сосудов и вазодилатации [18].
Гемодинамические эффекты SIN-1 включают снижение систолического и конечного диастолического давления в левом желудочке, ударного объема, среднего артериального давления и системного сосудистого сопротивления, увеличение частоты сердечных сокращений и диастолического коронарного кровотока [9]. Кроме того, SIN-1 ингибирует внутрикоронарную агрегацию тромбоцитов in vitro [19] и при внутрикоронарном введении [20], а также способствует высвобождению простациклина, препятствующего тромбообразованию [21].
SIN-1 сохраняет вазодилатирующую активность даже у пациентов с доказанной толерантностью к органическим нитратам, что является отражением протекторного влияния препарата на сосудистый эндотелий. Его внутривенное или интракоронарное введение оказывает быстрый вазодилатирующий эффект, не сопровождающийся синдромом обкрадывания [7]. Это объясняется тем, что механизм вазодилатирующего действия молсидомина отличается от соответствующего механизма действия нитратов: отсутствие предварительного взаимодействия с SH-группами для активации цГМФ обусловливает отсутствие развития толерантности у данного препарата [14].
С метаболитом молсидомина SIN-1C связывают иммуномодулирующие и метаболические свойства, что обусловливает благоприятное влияние на течение иммунных процессов в очаге некроза при остром коронарном синдроме и инфаркте миокарда [7]. Кроме того, в эксперименте SIN-1C продемонстрировал протекторный эффект на ранних стадиях диабетической нефропатии [23] и печеночно-клеточной недостаточности [24].
При приеме молсидомина в дозе 2 мг антиангинальный эффект развивается через 15 мин и продолжается примерно 6–8 часов. Обычно начальная доза препарата составляет 2 мг 3–4 раза в день после еды. При необходимости суточная доза может быть увеличена до 16 мг (по 4 мг 3–4 раза в день). Выводится почками на 85–90 % (в виде метаболитов), 9 % — через кишечник. Период полувыведения составляет 0,85–3,5 ч, увеличивается при тяжелой печеночной недостаточности и не изменяется у больных с нарушениями функции почек. Поэтому при печеночной недостаточности доза препарата уменьшается [22].

Доказанная клиническая эффективность молсидомина у пациентов с ишемической болезнью сердца

В двойном слепом перекрестном сравнительном исследовании, проведенном P.A. Majid [25], оценивалась эффективность молсидомина в сравнении с плацебо у пациентов со стабильной стенокардией. Было установлено, что применение молсидомина в дозе 2 мг 3 раза в сутки значительно снижает частоту приступов стенокардии и применение нитроглицерина в таблетках у данной группы больных. У пациентов, принимающих молсидомин, во время нагрузочного тестирования на тредмиле наблюдалось статистически значимое уменьшение депрессии сегмента ST на электрокардиограмме в течение 6 ч. Это позволило авторам сделать вывод, что действие молсидомина в предотвращении симптомов стенокардии подобно таковому у нитроглицерина, однако его эффект более продолжителен.
Сопоставимый антиишемический эффект препаратов молсидомина и изосорбида динитрата с замедленным высвобождением показан при их кратковременном применении в дозе 8 и 40 мг 3 раза в сутки соответственно у пациентов с ИБС и стабильной стенокардией в исследовании F. Wagner et al. [26]. Уже через 1 ч после приема молсидомина отмечено более позднее появление и меньшая выраженность признаков ишемии на ЭКГ. Кроме того, увеличился период, свободный от приступов стенокардии. Через 4 ч оба препарата значительно задерживали проявление стенокардии и депрессии сегмента ST.
R. Messin и соавторы (1998) в многоцентровом рандомизированном двойном слепом перекрестном плацебо-контролируемом исследовании сравнивали эффективность применения обычной формы в дозе 4 мг 3 раза в сутки и ретардированной формы молсидомина в дозе 8 мг 2 раза в сутки в течение 6 недель у 90 пациентов со стабильной стенокардией. Отмечено значительное повышение работоспособности по сравнению с исходным уровнем и плацебо до 8 и 12 ч после применения обычной и ретардной формы молсидомина, а также значительное уменьшение депрессии сегмента ST на ЭКГ. Эти эффекты оставались значительно выраженными после 6 недель лечения, а частота приступов стенокардии и необходимость в сублингвальном приеме нитратов значительно снизились [27]. Однако в целом результаты показали, что ретардная форма уменьшает выраженность ишемии миокарда более эффективно, имеет более продолжительный эффект в отношении толерантности к физической нагрузке, поддерживаемый на высоком уровне после 6-недельного лечения.
В другом исследовании этого же автора [31] было продемонстрировано, что при ежедневном приеме 16 мг молсидомина 320 пациентами со стабильной стенокардией в течение 1 года препарат хорошо переносился и оставался клинически эффективным на протяжении всего периода лечения, независимо от возраста пациентов и сопутствующей антиангинальной терапии.
В двойном слепом перекрестном клиническом исследовании, проведенном K. Balakumaran et al., сравнивали антиангинальную эффективность молсидомина и пропранолола в фиксированных дозах у пациентов с умеренно выраженной стабильной стенокардией и объективными признаками коронарного атеросклероза. Частота приступов стенокардии во время лечения молсидомином статистически не отличалась от таковой при терапии пропранололом: оба препарата повышали толерантность к физической нагрузке и снижали потребность в нитроглицерине. Однако с учетом лучшей переносимости молсидомина именно он был рекомендован авторами в качестве эффективного антиангинального средства и полезного дополнения к уже применяющимся с этой целью препаратам [28].
В проспективном многоцентровом рандоми-зированном исследовании ACCORD было изу-чено влияние внутривенного введения SIN-1 с последующим применением молсидомина либо дилтиазема, назначенных перорально в течение 6 мес., на просвет коронарных артерий и прогноз у 700 пациентов со стабильной стенокардией, перенесших избирательную перкутанную транслюминальную коронарную ангиопластику. Результаты показали, что SIN-1 и молсидомин в большей степени увеличивали просвет коронарных артерий и снижали частоту рестенозов по сравнению с дилтиаземом [29].
Также наряду с нитратами сиднонимины могут быть использованы у больных с сердечной недостаточностью, что было показано в исследовании A. Spring et al. с участием 30 пациентов, страдающих данной патологией. На фоне базовой терапии (ингибиторы АПФ, диуретики, сердечные гликозиды) фракция выброса составляла 33,8 %, а через 3 мес. после добавления к терапии молсидомина (6 мг/сут) 
она значимо увеличилась (до 44,8 %). Проведенное в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании (Lechman et al.) сравнение влияния 24-часовой инфузии молсидомина и изосорбида-5-мононитрата на уровень давления в легочной артерии у 15 пациентов с NYHA II–III показало, что молсидомин в большей степени снижает давление в легочной артерии [30].

Показания к назначению молсидомина [30]

Молсидомин (Сидокард) может применяться при следующих клинических состояниях:
— стабильная стенокардия напряжения — при стенокардии напряжения II ФК препарат может применяться эпизодически в дозе 2–4 мг за 30–60 мин до физической нагрузки. При стенокардии напряжения III–IV ФК препарат может назначаться в суточной дозе 16 мг (4 мг 4 раза/сут);
— острый коронарный синдром — применение молсидомина целесообразно в случаях непереносимости органических нитратов или быстрого развития толерантности к ним; 
— ранняя постинфарктная стенокардия — молсидомин эффективно уменьшает количество приступов стенокардии в суточной дозе 16 мг (простая или ретардная форма);
— застойная сердечная недостаточность — молсидомин может использоваться как дополнение к стандартной терапии (иАПФ, диуретики, сердечные гликозиды, β-адреноблокаторы) в случаях ее недостаточной эффективности.

Выводы

Таким образом, молсидомин (Сидокард) — антиангинальный препарат с доказанной эффективностью при ишемической болезни сердца, стенокардии напряжения и застойной сердечной недостаточности. Во всех случаях его назначение способствовало увеличению толерантности к физической нагрузке, уменьшению числа приступов стенокардии и их тяжести, улучшению показателей внутрисердечной гемодинамики.
Кроме того, молсидомин обладает лучшей по сравнению с нитратами переносимостью и отсутствием толерантности, даже при регулярном приеме в течение длительного времени. Все это определяет широкие перспективы его применения в клинической практике, особенно в условиях роста заболеваемости сердечно-сосудистой патологией, резистентности к нитратам и зачастую их плохой переносимости.
Подготовила Татьяна Чистик   
 

Bibliography

1. Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е. Современные аспекты фармакотерапии ишемической болезни сердца // Лечащий врач. — 2003. — № 6. 
2. World Health Organization. Preventing chronic diseases a vital investment. Overview. WHO 2005. http://www.who.int/chp/chronic_disease_report.
3. Роуз Дж., Блекберн Г., Гиллум Р.Ф., Принеас Р.Дж. Эпидемиологические методы изучения сердечно-сосудистых заболеваний. — Издание второе. — Женева: ВОЗ, 1984. — 224 с.
4. Anderson J.L., Adams C.D., Antman E.M. et al. Recommendations of the American College of Cardiolodgy. American Association on Management of Patients With Unstable Angina. Miocardial Infarction without ST Segment Elevation // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — 50. — 1-157.
5. Graham I., Atar D., Borch-Johnsen K. et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary // Eur. Heart J. — 2007. — 28. — 2375-2414.
6. Brorsson B., Bernstein S.J., Brook R.H., Werkö L. and for the SECOR/SBU Project Group. Quality of life of patients with chronic stable angina before and four years after coronary revascularisation compared with a normal population // Heart. —  2002. — 87 (2). — 140-145.
7. Березин А.Е. Донаторы NO в лечении пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями: перспективы клинического применения производных сиднонимина // Укр. мед. часопис. — 2010. — № 4 (78).
8. Мазур Н.А. Ишемическая болезнь сердца, дисфункция эндотелия и роль нитратов в лечении пациентов // Consilium Medicum. — 2006. — Т. 1, № 1.
9. Arkonac B.M., Kersten J.R., Wynsen J.C. et al. Differential hemodynamic effects of the nitric oxide donor pirsidomine in comparison to SIN-1, nitroprusside and nitroglycerin // Pharmacology. — 1996. — 52 (2). — 92-100. 
10. Фуштей И.М., Подсевахина С.Л., Ткаченко О.В., Паламарчук А.И. Иммунологические аспекты развития эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца и определение роли факторов риска в их формировании // Внутренняя медицина. — 2007. — 4 (4). 
11. Приходько В.Ю. Ведение пациента со стабильной ишемической болезнью сердца: простые сложности // Здоров’я України. — 2016. — № 2.
12. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов. Лечение болезней сердца и сосудов. — М.: Медицинская литература, 2002. — 464 с.
13. Herman A.G., Moncada S. Therapeutic potential of nitric oxide donors in the prevention and treatment of atherosclerosis // Eur. Heart J. — 2005. — 26 (19). — 1945-1955. 
14. Бабушкина А.В. Проблема толерантности к нитратам. Молсидомин // Укр. мед. часопис. — 2011. — 2 (82). — 45-48.
15. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D. et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. — 2006. — 27 (11). — 1341-1381. 
16. Верткин А.Л., Тополянский А.В. Молсидомин. — новые перспективы // РМЖ. — 2004. — № 12 (5). —364-366.
17. Лупанов В.П. Молсидомин в лечении больных стабильной ишемической болезнью сердца // Медицинский совет. — 2014. — № 12.
18. Kmieć M., Ochmański W. Molsidomine: importance in treatment of circulation disorders // Przegl. Lek. — 1998. — 55 (10). — 532-536. 
19. Darius H., Ahland B., Rucker W., Klaus W., Peskar B.A., Schror K. The effects of molsidomine and its metabolite SIN-1 on coronary vessel tone, platelet aggregation, and eicosanoid formation in vitro: Inhibition of 12-HPETE biosynthesis // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1984. — 6. — 115-121. 
20. Ovize M., Lorgeril M., Cathignol D., Delaye J., Re–na-ud S. Inhibition of coronary artery thrombosis by SIN-1, a donor of nitric oxide // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1990. — 16. — 641-645. 
21. Salvemini D., Currie M.G., Mollace V. Nitric oxide-mediated cyclooxygenase activation: A key event in the antiplatelet effects of nitrovasodilators // J. Clin. Invest. — 1996. — 97. — 2562-2568. 
22. Инструкция по применению препарата Молсидомин.
23. Mumtaz F.H., Dashwood M.R., Khan M.A. et al. Down-regulation of nitric oxide synthase in the diabetic rabbit kidney: potential relevance to the early pathogenesis of diabetic nephropathy // Curr. Med. Res. Opin. — 2004. — 20 (1). — 1-6. 
24. Oztürk H., Yağmur Y., Buyukbayram H. et al. Effects of the nitric oxide donor molsidomine on the early stages of liver damage in rats with bile duct ligation: a biochemical and immunohistochemical approach // Eur. Surg. Res. — 2002. — 34 (4). — 285-290. 
25. Majid P.A., DeFeyter P.J., Van der Wall E.E. et al. Molsidomine in the treatment of patients with angina pectoris // N. Engl. J. Med. — 1980. — 302 (1). — 1-6. 
26. Wagner F., Gohlke-Bärwolf C., Trenk D. et al. Diffe-rences in the antiischaemic effects of molsidomine and isosorbide dinitrate (ISDN) during acute and short-term administration in stable angina pectoris // Eur. Heart J. — 1991. — 12 (9). — 994-999. 
27. Messin R., Karpov Y., Baikova N. et al. Short- and long-term effects of molsidomine retard and molsidomine nonretard on exercise capacity and clinical status in patients with stable angina: a multicenter randomized double-blind crossover placebo-controlled trial // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1998. — 31 (2). — 271-276. 
28. Balakumaran K., Hugenholtz P.G., Tijssen J.G., Chad-ha D.R. Molsidomine, an effective long-acting anti-anginal drug // Eur. Heart J. — 1998. — 4 (9). — 655-661. 
29. Lablanche J.M., Grollier G., Lusson J.R. et al. Effect of the direct nitric oxide donors linsidomine and molsidomine on angiographic restenosis after coronary balloon angioplasty. The ACCORD Study. Angioplastic Coronaire Corvasal Diltiazem // Circulation. — 1997. — 95 (1). — 83-89. 
30. Косарев В.В., Бабанов С.А. Современные подходы к антиангинальной терапии при ишемической болезни сердца: в фокусе сиднонимины // Новости медицины и фармации. — 2012. — 5 (403). 
31. Messin R., Opolski G., Fenyvesi T. et al. Efficacy and safety of molsidomine once-a-day in patients with stable angina pectoris // Int. J. Cardiol. —2005. — 98. — 79-89. 

Back to issue