"Child`s Health" Том 13, Додаток 1, 2018 Дитяча гастроентерологія та нутриціологія

Синдром раздраженного кишечника (СРК) — функциональное заболевание кишечника, характеризующееся хроническим абдоминальным болевым синдромом и синдромом кишечной диспепсии в отсутствие каких-либо органических причин. Распространенность СРК в детской популяции оценивается в 15–20 %, что не позволяет считать его редким заболеванием. По предположениям специалистов, субъективные и объективные трудности при диагностике и дифференциальной диагностике СРК у детей определяют занижение показателей реальной распространенности заболевания [1]. Диагностика заболевания осуществляется главным образом врачами первичного звена практического здравоохранения: педиатрами и семейными врачами, многие из которых до сих не имеют четкого представления о патогенезе СРК и не успевают следить за последними достижениями в диагностике и лечении. Специалисты медицинского центра Маастрихтского университета (Нидерланды) определили, что в 2017 году лишь 36 % врачей первичного звена использовали Римские критерии при диагностике СРК [2]. Масштабное кросс-секционное исследование, проведенное американскими гастроэнтерологами (1255 матерей с детьми в возрасте от 0 до 18 лет), показало, что с расширением описания симптоматики СРК у детей в Римских критериях IV были уточнены показатели распространенности заболевания: у детей в возрасте до 3 лет — 24,7 %, а в возрасте от 4 до 18 лет — 25 % [3]. Заболевание негативно сказывается на развитии ребенка и определяет снижение качества его жизни на очень продолжительный период. Несмотря на то, что СРК является наиболее хорошо изученным функциональным расстройством пищеварительной системы, единой теории этиологии и патогенеза, как и единых подходов к терапии, до сих пор не существует. Исследования патогенеза СРК активно идут по нескольким направлениям, среди которых особый интерес представляет изучение роли кишечной микробиоты [4]. Многочисленные исследования установили существование сложной системы взаимодействия между мозгом и кишечником, обеспечивающей поддержание нормального гомеостаза желудочно-кишечного тракта, эмоционального состояния и когнитивных функций [5, 6]. Воздействие на микробиоту пробиотиками, пребиотиками и синбиотиками стало новой стратегией лечения широкого спектра заболеваний, начиная от висцеральной боли и заканчивая эмоциональными расстройствами [7]. Результаты новейших исследований позволяют рассматривать нарушение микрофлоры кишечника как важнейшее звено патогенеза СРК [8]. Изучению влияния коррекции нарушений микробиоты кишечника на течение СРК в последние годы посвящено множество разнообразных исследований [9]. Систематизация и анализ этих исследований позволят оценить эффективность данного направления в лечении СРК у детей и сделать вывод о целесообразности широкого применения новых методик в практическом здравоохранении. Популяризация новейших данных о возможностях терапии СРК в среде практикующих педиатров, гастроэнтерологов и семейных врачей будет способствовать повышению эффективности лечения данного заболевания.

Для оценки эффективности лечения СРК у детей путем коррекции нарушений микрофлоры кишечника был выполнен анализ научных публикаций последних 5 лет по данной тематике. Поиск публикаций осуществлялся в наукометрических базах Scopus, Web оf Science и PubMed. В итоге было отобрано 216 публикаций, 51 из которых непосредственно использована при написании обзора.

Особенности СРК у детей. Детские гастроэнтерологи из Института педиатрии в Кливленде (США), проведя анализ современных исследований в области изучения патогенеза и возможностей терапии СРК у детей, пришли к выводу, что большая часть научных гипотез основывается на экстраполяции результатов обследования взрослых больных с СРК. Поскольку патогенез СРК у детей имеет существенные особенности, обусловленные закономерностями роста и формирования многих систем органов, влияющих на состояние пищеварения (в том числе нервной и эндокринной), такая экстраполяция имеет существенные ограничения [10]. В связи с этим особую ценность представляют результаты исследований, проведенные с участием детей, страдающих СРК. Анализ результатов исследований СРК у детей указывает на ключевую роль нарушений кишечной микробиоты в патогенезе заболевания и необходимость комплексного подхода при интервенциях в микрофлору кишечника, учитывающего особенности детского организма [11]. Первой важнейшей особенностью кишечной микробиоты у детей является ее динамическое развитие, в то время как у взрослых состояние микрофлоры кишечника стабильно [12]. Любопытно, что распространенное мнение педиатров о том, что больной ребенок может «просто перерасти» СРК, бытует не только в странах постсоветского пространства, но и в Европе. Для получения объективного ответа на вопрос о возможности спонтанного самоизлечения ребенка от СРК итальянские гастроэнтерологи провели длительное наблюдение за 83 детьми с верифицированным диагнозом СРК. Первые результаты проспективного наблюдения были обнадеживающими [13]. Однако двухлетнее наблюдение показало, что без проведения терапии симптоматика заболевания у детей с течением времени не только не исчезает, а может даже прогрессировать [14]. Коррекция нарушений кишечной микробиоты является одной из основных стратегий лечения СРК, основанной на наличии зависимости между выраженностью симптоматики заболевания и уменьшением считающихся полезными бактерий (лактобациллы и бифидобактерии), увеличением считающихся вредными (Clostridium, Escherichia coli, Salmonella, Shigella и Pseudomonas). Эффективность коррекции кишечной микрофлоры при СРК изучается при применении пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков, трансплантации фекальной микрофлоры [15]. Несмотря на все еще неполное патофизиологическое понимание СРК, расстройство взаимосвязи между мозгом и кишечником считается важным звеном патогенеза заболевания у детей. Ученые из университета в Ньюкасле (Австралия) установили, что психологические стрессы, рассматриваемые как один из основных этиопатогенетических факторов СРК у детей, опосредуют негативное влияние на формирование и течение заболевания через нарушение кишечной микробиоты [16]. Именно поэтому в ряде исследований изучается влияние коррекции дисбиоза кишечника у детей с СРК на их нервную систему. В консенсусном документе экспертной группы по СРК у детей (Римские критерии IV, 2016) закреплен приоритет роли кишечной микробиоты в патогенезе заболевания. «Функциональный абдоминальный болевой синдром» переименован в «центрально-опосредованный абдоминальный болевой синдром», а понятие «функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта» преобразовали в «нарушение взаимодействия кишечник — головной мозг». Теперь к расстройству взаимодействия кишечник — головной мозг предложено относить заболевания, при которых патологическая симптоматика обусловлена нарушениями кишечной микробиоты, моторики, висцеральной чувствительности, нарушениями функции слизистой оболочки и иммунной системы, а также нарушением обработки сигналов в центральной нервной системе [17]. К настоящему времени роль кишечной микробиоты в патогенезе СРК у детей не вызывает ни у кого сомнений из-за ее влияния на метаболизм, пищеварение, усвоение питательных веществ, модуляцию иммунной системы и профилактику колонизации кишечных патогенов [18]. Для удобства анализа все исследования, изучающие возможность коррекции кишечной микрофлоры при СРК у детей, можно разделить на несколько групп в зависимости от способа воздействия.

Применение пробиотиков для коррекции кишечной микробиоты у детей с СРК. Системный обзор итальянских гастроэнтерологов, построенный на анализе 800 статей, посвященных проблеме коррекции дисбиоза при СРК, показал, что к 2018 году убедительные свидетельства эффективности пробиотиков имеются лишь в отношении постинфекционного и «постантибиотического» СРК. Доказанной можно считать лишь необходимость коррекции микробиоты кишечника при помощи диеты и пробиотиков. Накопленного опыта пока недостаточно для того, чтобы дать обоснованные ответы на вопросы о том, какие именно пробиотики эффективны, какие схемы и дозировки должны использоваться, как должна быть дифференцирована терапия в зависимости от типа СРК [19]. Метаанализ ирландских ученых, основанный на данных 29 исследований роли пробиотиков в патогенезе СРК, позволил выделить несколько терапевтических эффектов: противовоспалительный; нормализация моторики и чувствительности кишечника, нормализация среды в просвете кишечника путем деконъюгации желчных кислот и генерации короткоцепочечных жирных кислот; продукция нейроактивных соединений (серотонина, триптофана) [20]. Гастроэнтерологи из педиатрической клиники университета в Торонто (Канада) определили основные преимущества применения молочнокислых бактерий при СРК у детей. Например, Lactobacillus reuteri способствует метаболизации триптофана в кишечнике в молекулы индола. Те, в свою очередь, связывают арильные углеводородные рецепторы и стимулируют продукцию интерлейкина, что обеспечивает противовоспалительный эффект и модуляцию сокращения гладкомышечной мускулатуры кишечника [21]. Среди всех пробиотиков наибольшие надежды исследователи возлагали именно на лактобактерии: исследованию эффективности Lactobacillus reuteri DSM 17938 в лечении СРК у детей в 2016–2018 гг. посвящено несколько рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Гастроэнтерологи педиатрической клиники университета Акдениз в Анталии (Турция) провели РКИ с участием 71 ребенка с СРК, в котором сравнивали влияние синбио–тиков (Bifidobacterium lactis B94, Inulin), пробиотиков (Bifidobacterium lactis B94) и пребиотиков (inulin) на клиническое течение заболевания. Результаты свидетельствовали о более высокой эффективности синбиотиков: на фоне их курсового применения выраженность диспептического и болевого синдрома существенно уменьшилась у 100 % детей (против 78 % на фоне пробиотиков и пребиотиков). Полное выздоровление на фоне синбиотиков было достигнуто у 39 % детей (против 12,5 % на пробиотиках) [22]. Гастроэнтерологи из педиатрической клиники университета Бен-Гуриона в городе Беэр-Шева (Израиль) провели РКИ с участием более 100 детей с СРК в возрасте от 6 до 15 лет, в котором изучали эффективность Lactobacillus reuteri DSM 17938 на протяжении 8 недель. Было установлено существенное ослабление болевого синдрома в обеих группах, однако снижение интенсивности и частоты эпизодов боли было в 2 раза более значительным в основной группе. Существенная динамика диспептического синдрома в обеих группах отсутствовала [23]. Очень похожие результаты получили коллеги из педиатрической клиники университета Северной Суматры в городе Медан (Индонезия) в РКИ с участием 116 детей, страдающих СРК. Курсовой прием Lactobacillus reuteri  DSM 17938 сопровождался снижением интенсивности и частоты эпизодов боли по сравнению с контрольной группой, но не влиял на диспептические проявления заболевания [24]. Хорватские гастроэнтерологи изучали влияние 8-месячного курса Lactobacillus reuteri  DSM 17938 на клиническое течение СРК у 55 детей в РКИ. Было установлено, что интенсивность болевого синдрома снизилась в обеих группах со 2-го месяца исследования (по шкале оценки боли Вонга — Бейкера FACES). У детей, принимавших пробиотик, преимущество ограничивалось снижением интенсивности болевого синдрома и количества дней с эпизодами боли (в среднем за весь период наблюдения 85,9 дня против 51 в группе контроля). Ни по частоте стула и консистенции каловых масс (по Бристольской шкале), ни по количеству пропущенных из-за болезни занятий в школе различий между основной и контрольной группой выявлено не было [25]. Гастроэнтерологи из педиатрической клиники университета в Афинах (Греция), также изучавшие эффект курсового приема Lactobacillus reuteri  DSM 17938 на клиническое течение СРК у 55 детей в РКИ, тоже констатировали снижение выраженности болевого синдрома и отсутствие динамики диспептического синдрома [26]. Итальянские гастроэнтерологи проанализировали 9 РКИ, в которых тестировались различные пробиотики в лечении диспептических расстройств у детей и подростков с СРК. Они установили, что Lactobacillus GG, Lactobacillus reuteri  DSM 17938 и VSL значительно повысили эффективность терапии. Анализ показал, что изменения в микробиоте кишечника влияют на системы сигнализации головного мозга, связанные с болью и обусловленным ею эмоциональным поведением [27].

Вторыми по популярности пробиотиками, апробированными для коррекции кишечной микрофлоры при СРК у детей, являются препараты на основе бифидобактерий. Итальянские специалисты определили значительное ослабление выраженности болевого синдрома и улучшение качества жизни (48 % против 17 % в группе плацебо) у детей с СРК, принимавших в течение 6 недель пробиотический препарат, содержащий смесь Bifidobacterium infantis M-63, breve M-16V и longum BB536 [28]. 

Двунаправленная связь между центральной и энтеральной нервной системой связывает эмоциональные и когнитивные центры мозга с моторикой кишечника и энтероэндокринными и иммунными функциями, что определяет клиническую экспрессию большинства функциональных желудочно-кишечных расстройств. Именно поэтому пробиотики рассматриваются как новые терапевтические инструменты в терапии СРК. Метаанализ, включающий 9 РКИ, в которых тестировались различные пробиотики в лечении СРК у детей и подростков, привел к выводу, что Lactobacillus GG, Lactobacillus reuteri DSM 17938 и VSL оказались весьма эффективными [29]. Канадские ученые в РКИ изучали влияние Bifidobacterium longum NCC3001 на тревожность и депрессию у пациентов с СРК. При помощи функциональной магнитной томографии мозга они установили, что 12-недельный прием пробиотика снижает лимбическую реактивность на негативные эмоциональные стимулы, ослабляет депрессию и улучшает качество жизни [30]. 

Применение диеты для коррекции нарушений кишечной микробиоты у детей с СРК. Регулярно обновляемые систематические обзоры новейших исследований терапии СРК указывают на то, что одним из наиболее многообещающих направлений является коррекция нарушений микробиоты путем диетических интервенций [31]. В поисках еще неизвестных звеньев патогенеза СРК исследователи проявляют все больше интереса к изучению зависимости между рационом питания и функциональными симптомами заболевания. Негативное влияние короткоцепочечных ферментируемых углеводов на течение СРК доказано многочисленными исследованиями (в том числе и с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии). Данные вещества увеличивают объем воды и газообразование в тонком кишечнике, что у лиц с висцеральной гиперчувствительностью вызывает функциональные симптомы СРК. Диетическое ограничение короткоцепочечных ферментируемых углеводов: диета с низким ферментируемым олигосахаридом, дисахаридом, моносахаридом и поли–олом (Fermentable Oligo-, Di-, Mono-saccharides And Polyols, FODMAP) все чаще используется в клинических условиях. Специалисты из отдела нутрицио–логии Королевского колледжа в Лондоне (Великобритания) выполнили системный метаанализ, основанный на результатах 10 РКИ. Анализ показал, что использование диеты с ограничением FODMAP обеспечивает улучшение клинической симптоматики у 50–80 % пациентов СРК в виде ослабления метеоризма, диареи и общих симптомов. В то же время наряду с благоприятным клиническим воздействием установлено, что диета приводит к глубоким изменениям в микробиоте и метаболизме, продолжительность и клиническая значимость которых пока неизвестны [32]. Диета с низким содержанием FODMAP существует более 12 лет, за этот период она стала широко практикуемой по ряду причин. Во-первых, ее принципиальный механизм действия прост и понятен с точки зрения физиологии пищеварения. Во-вторых, диетические принципы хорошо структурированы и четко определены, на что многие диеты (как в прошлом, так и в настоящем) не могут претендовать. В-третьих, диета опирается на обширную базу данных анализа пищевой композиции. В-четвертых, доказательная база эффективности достаточно сильна. Наконец, внедрение и популяризация диеты значительно облегчились благодаря предоставлению точной и регулярно обновляемой информации о составе продуктов питания и принципах питания путем инновационного использования цифрового приложения для смартфонов [33]. Новозеландские гастроэнтерологи выполнили системный анализ клинических исследований, касающихся лечения СРК с использованием ограничения ферментируемого олигосахарида, ди–сахарида, моносахарида и полиолов в рационе. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что примерно у 86 % пациентов с СРК диета существенно ослабляет диспептический и болевой синдром за счет уменьшения осмотического давления и газообразования в дистальной части тонкого кишечника и восходящей ободочной кишке [34].

Анализ опыта применения диеты с низким содержанием FODMAP в условиях практического здравоохранения подтвердил высокую эффективность диеты при СРК, что позволило сделать вывод о целесообразности широкого внедрения диеты в повседневную практику лечения больных СРК в качестве терапии первой линии [35]. Однако высокие показатели эффективности диеты при СРК были получены при реализации под персонализированным контролем сертифицированных диетологов, что трудно осуществить при широкомасштабном внедрении в повседневную работу учреждений практического здравоохранения. Специалисты высказывают озабоченность и предлагают исследовать новаторские способы обучения пациентов для реализации диетологического вмешательства [36]. О важности грамотного применения диеты с низким содержанием FODMAP свидетельствуют аналитические обзоры 2018 года, посвященные применению диеты непосредственно в условиях практического здравоохранения. Накопленный опыт позволил определить три этапа «вхождения» в диету: ограничение FODMAP-содержащих продуктов, введение диеты, персонализация диеты. Каждый из этапов предполагает постоянный контроль гастроэнтеролога и обучение пациента с СРК, а в педиатрической практике — родителей [37]. 

Диета с низким содержанием FODMAP несет определенные риски, вызывающие особое опасение при назначении детям: недостаток определенных питательных веществ, неблагоприятное психологическое влияние ограничений в продуктах питания, развитие потенциально неблагоприятной микробиоты кишечника при длительном строгом соблюдении диеты. Несмотря на выраженный позитивный эффект в виде ослабления болевого и диспептического синдрома, даже месячное ограничение FODMAP сопровождается у больных СРК уменьшением люминозных бифидобактерий [38]. Для предотвращения возможных неблагоприятных последствий диета с низким содержанием FODMAP требует адаптации для детей с СРК. Аналитический обзор исследований, посвященных попыткам применения диеты с низким содержанием FODMAP у детей, указывает на необходимость учета многих факторов, включая психологические, поведенческие, социальные и семейные особенности, а также требования к росту и развитию ребенка [39]. 

Исследований эффективности диеты при СРК у детей существенно меньше, но их результаты достаточно обнадеживающие: интенсивность болевого и диспептического синдрома снижается на 50 % у 70–80 % детей. В настоящее время активно апробируются два способа реализации диеты с низким содержанием FODMAP. Метод «снизу вверх» требует определения предела потребления FODMAP для пациента и предполагает постепенное устранение отдельных продуктов из рациона до облегчения симптомов. Метод «сверху вниз» предполагает постепенное сокращение или исключение из рациона всех продуктов с высоким содержанием FODMAP в течение определенного времени (обычно 4–8 недель). Затем продукты, содержащие FODMAP, постепенно вводятся в рацион под контролем клинической симптоматики СРК [40]. Специалисты из университета Л’Акуила (Италия) провели мета–анализ всех исследований последних 10 лет, посвященных изучению эффективности диеты с низким содержанием FODMAP при СРК (в том числе и у детей), и пришли к выводу о безопасности и эффективности диеты (при условии ее персонализации под тщательным контролем гастроэнтеролога) [41]. Гастроэнтерологи из Королевского медицинского колледжа в Лондоне (Великобритания) оценивали переносимость диеты с низким содержанием FODMAP у 103 больных СРК на протяжении длительного промежутка времени (18 месяцев). Удовлетворительное облегчение симптомов наблюдалось на протяжении всего периода наблюдения у 57 % больных. Хотя стоимость питания при этой диете оказалась значительно выше (что определенным образом повлияло на социально-экономический статус семьи), влияния на качество жизни, связанное с питанием, не было отмечено. Исследователи сделали вывод об отсутствии выраженных неблагоприятных побочных эффектов диеты и сочли ее приемлемой для длительного применения при СРК [42]. Масштабный анализ последних достижений в диетотерапии СРК, выполненный в 2017 году гастроэнтерологами клиники Королевского колледжа в Лондоне (Великобритания), подтвердил безопасность и эффективность диеты с низким содержанием FODMAP в лечении СРК у детей [43].

Комбинированное применение пробиотиков, диетотерапии и пищевых волокон при СРК у детей. В поисках путей предотвращения возможного неблагоприятного влияния диеты с низким содержанием FODMAP на микробиоту кишечника при СРК английские гастроэнтерологи предложили дополнить диетотерапию приемом пробиотиков Bifidobacteria. Проведенное ими РКИ показало эффективность комбинированной терапии [44]. Голландские ученые разработали модель патогенеза СРК у детей, в соответствии с которой диетические вмешательства, предполагающие сочетание пробиотиков и пищевого волокна, способствуют модификации состава кишечной микробиоты и метаболической активности путем стимуляции роста Bifidobacterium и Lactobacillus [45]. Специалисты отделения нутрициологии Королевского медицинского колледжа в Лондоне (Великобритания) провели РКИ с участием 104 исследуемых, в котором изучали эффективность назначения пробиотика на основе Вifidobacterium и диеты с низким содержанием ферментируемых углеводов при СРК. Результаты месячного терапевтического курса показали, что наиболее существенное ослабление симптоматики кишечной диспепсии (61 %) было достигнуто при сочетании диеты и пробиотика, несколько ниже была эффективность изолированного применения диеты (57 %). Результаты самостоятельного применения пробиотика существенно не отличались от группы контроля, получавшей фиктивную диету и плацебо вместо пробиотика. Наилучшие показатели по результатам оценки каловой микрофлоры были получены у пациентов, получавших комбинацию диеты и пробиотика [46]. Метаанализ новейших достижений в лечении СРК, выполненный швейцарскими гастроэнтерологами в 2018 году, также подтвердил наибольшую эффективность комбинированного применения пробиотиков и диеты с ограничением ферментируемых углеводов [47].

Использование пищевого волокна в лечении СРК у детей. Специалисты из Центра изучения функциональных гастроэнтерологических заболеваний клиники Хаукеландского университета в Бергене (Норвегия) представили системный анализ 150 публикаций, посвященных применению пищевых волокон в терапии СРК. Анализ показывает, что далеко не все виды пищевых волокон благотворно влияют на пищеварение. Например, олигосахариды — короткоцепочечное, хорошо растворимое и высокоферментируемое пищевое волокно, очень быстро повышает газообразование, что усиливает метеоризм у пациентов с СРК. А вот длинноцепочечное, растворимое и умеренно ферментируемое пищевое волокно Psyllium (подорожник блошный) способствует снижению выработки газа в кишечнике. Позитивный эффект пищевых волокон Psyllium на клиническую симптоматику СРК реализуется еще несколькими механизмами: увеличение объема фекальной массы способствует механической стимуляции слизистой оболочки толстой кишки и увеличению перистальтики; действие побочных продуктов ферментации, особенно короткоцепочечных жирных кислот, на кишечную микробиоту, иммунную и нейроэндокринную системы желудочно-кишечного тракта [48]. Американские гастроэнтерологи в РКИ с участием 103 детей с СРК изучали влияние волокон Psyllium (подорожника) на клиническое течение заболевания. Было установлено, что волокна Psyllium не изменяют выработку водорода или метана, проницаемость кишечника или композицию микробиома, однако способствуют нормализации стула и в 2 раза эффективнее плацебо снижают интенсивность болевого синдрома [49]. Однако выводы, сделанные по результатам данного исследования, были подвергнуты всесторонней критике со стороны голландских коллег, которые обратили внимание на многие ограничения, не позволяющие рекомендовать пищевое волокно Psyllium к широкому применению у детей с СРК [50]. Другая группа американских детских гастроэнтерологов на основе метаанализа новейших исследований эффективности немедикаментозных методов лечения СРК у детей пришла к выводу об отсутствии убедительных доказательств эффективности применения пищевых волокон [51].

Анализ научных публикаций 2016–2018 гг., посвященных исследованиям методов коррекции кишечной микробиоты при СРК у детей, свидетельствует о наибольшей эффективности сочетанного применения пробиотиков и диеты с ограничением ферментируемых углеводов. Методы организации широкого применения диеты с низким содержанием FODMAP, а также схемы приема пробиотиков (конкретные препараты, дозы, кратность и длительность приема) являются предметом дальнейших исследований. Однако уже имеющийся опыт различных интервенций в микрофлору кишечника у детей с СРК представляет большую ценность и заслуживает популяризации в среде врачей первичного звена. Своевременное обеспечение педиатров и семейных врачей информацией о новых эффективных методах коррекции кишечной микробиоты у детей с СРК является необходимым условием повышения эффективности лечения заболевания в условиях практического здравоохранения.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.