Робота є фрагментом науково-дослідницької роботи кафедри ендокринології «Особливості коморбідних станів при ендокринних захворюваннях», державний реєстраційний номер 0116 U004964. Шифр ІН 02.16.
Вступ
Сьогодні цукровий діабет (ЦД) розглядається як захворювання, що супроводжується оксидативним стресом, хронічним неспецифічним запаленням, пошкодженням судинної стінки, ендотеліальною дисфункцією (ЕД). ЦД найчастіше супроводжується наявністю артеріальної гіпертензії (АГ), що пояснюється спільними патогенетичними механізмами розвитку — інсулінорезистентністю (ІР) і пов’язаною з нею гіперінсулінемією. Сполучною ланкою між ІР і кардіоваскулярними захворюваннями розглядається ЕД [1]. Особливістю перебігу АГ у хворих на ЦД є більш раннє формування діабетичної хвороби нирок (ДХН) — невід’ємного компонента кардіоренального континууму, що визначає взаємозалежність патологічних процесів серцево-судинної системи і нирок [2].
Сьогодні золотим стандартом діагностики діабетичної нефропатії (ДН) є визначення альбумінурії (АУ). Проте початкові структурні і функціональні порушення, що розвиваються задовго до проявів АУ, залишаються невизначеними. Відомо, що поява АУ свідчить про наявність склерозу 20–25 % нефронів, а прогресування до стадії протеїнурії — про втрату від 50 до 70 % клубочків нирок [3]. Такі зміни свідчать про необоротне ураження нирок, коли ефективність терапії вкрай обмежена, і прогресивне зниження фільтраційної функції стає неминучим. Доклінічна діагностика ДН, а отже, можливість призначення патогенетичної терапії та уповільнення прогресування патології нирок залишаються надзвичайно актуальною проблемою. Сьогодні ведеться пошук маркерів ЕД, що дозволять виявляти ДН на ранніх стадіях, коли зміни в нирках потенційно оборотні.
TGF-β1 (transforming growth factor beta-1 — трансформуючий фактор росту бета-1) розглядається як один із ключових медіаторів пошкодження нирок. У дослідженнях доведено, що TGF-β1 є важливим медіатором у розвитку хронічних захворювань нирок, які характеризуються накопиченням компонентів позаклітинного матриксу (ПКM) у клубочках (гломерулярний фіброз, гломерулосклероз) та трубчастому інтерстиції (тубулоінтерстиційний фіброз) [4, 5]. Гломерулосклероз — основна причина зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), і всі три основні типи клубочкових клітин (подоцити або вісцеральні епітеліальні клітини, мезангіальні й ендотеліальні клітини) беруть участь у фіброгенному процесі. Дія TGF-β1 обумовлена подоцитопенією, спричиненою апоптозом подоцитів та їх відшаруванням від основи клубочкової мембрани, гіпертрофією мезангіальних клітин, епітеліально-мезенхімальною трансформацією з утворенням гломерулярних міофібробластів, які є основним джерелом ПКМ.
VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1 — васкулярна молекула судинної адгезії 1) опосередковує адгезію циркулюючих лейкоцитів (не належать до нейтрофілів), моноцитів, еозинофілів, базофілів до ендотелію з подальшою трансендотеліальною міграцією. ЕД — один із найперших етапів атерогенезу, а VCAM-1 розглядається як ранній маркер розвитку атеросклерозу [6]. На думку S. Blankenberg і співавт., VCAM-1 — вірогідний показник високого ризику смертності від серцево-судинних захворювань [7]. Підвищений рівень VCAM-1 асоціюється не тільки з коронарним атеросклерозом, а й з поширеним атеросклеротичним ураженням судин. Доведено, що підвищений рівень VCAM-1 належить до предикторів розвитку хронічної ниркової недостатності у хворих на ЦД 1-го типу [8]. Розвиток хронічної ниркової недостатності передбачає наявність та прогресування АГ. Згідно з багатоцентровими дослідженнями успішний контроль АТ на рівні, що не перевищує 130/80 мм рт.ст., дозволяє уникнути швидкого прогресування судинних ускладнень ЦД і продовжити життя пацієнта.
Отже, необхідність вивчення змін показників добового моніторингу артеріального тиску (ДМАТ) у хворих на ЦД залежно від вираженості ЕД обумовлена можливістю виявлення їх тісного взаємозв’язку та використанням як предикторів прогресування ДХН.
Мета роботи: дослідити показники добового профілю артеріального тиску у хворих на цукровий діабет та визначити їх взаємозв’язки з показниками швидкості клубочкової фільтрації та ендотеліальної функції.
Матеріали та методи
У дослідження включені 124 хворі на ЦД, із них 66 хворих на ЦД 1-го типу, 58 — на ЦД 2-го типу. Набір проводили в ендокринологічному відділенні ВСП «Клініка медичної академії» (м. Дніпро) у 2016–2017 рр. Серед хворих було 68 жінок і 56 чоловіків віком від 18 до 64 (33,0 ± 5,6) років. Анамнез ЦД — від 3,5 до 25 (12,0 ± 6,3) років. Хворі були розподілені на три групи залежно від ШКФ: група 1 — ШКФ 90 мл/хв/1,73 м2 та вище; група 2 — ШКФ 89–60 мл/хв/1,73 м2; група 3 — ШКФ 59–45 мл/хв/1,73 м2. У кожній групі виділено дві підгрупи: підгрупа 1 — хворі на ЦД 1-го типу, підгрупа 2 — хворі на ЦД 2-го типу. Групу контролю становили 20 практично здорових осіб, які істотно не відрізнялися за віковими і статевими характеристиками від хворих груп дослідження, що дозволило коректно їх порівнювати за іншими параметрами.
Клініко-лабораторне дослідження включало: визначення рівня креатиніну в сироватці крові за допомогою набору «СпайнЛаб» (Україна), ШКФ розраховували за формулою CKD-EPI. Ендотеліальну функцію визначали за показниками TGF-β1 та VCAM-1 на базі діагностичного центру ТОВ «Аптеки медичної академії» (м. Дніпро) за допомогою наборів реактивів виробництва Bender Medsystems та BCM Diagnostics.
ДМАТ здійснювали за допомогою портативного автоматичного монітора «ВАТ41-2» (Україна). Дослідження починалося о 10-й годині ранку і закінчувалося через добу, АТ вимірювали з 10-ї до 23-ї години і з 7-ї до 10-ї години наступного дня кожні 15 хвилин, а з 23-ї до 7-ї години — кожні 30 хв. Для аналізу добового профілю АТ використовували показники: середні значення систолічного (САТ) і діастолічного АТ (ДАТ) за 24 години, за день і ніч; для кількісного визначення навантаження тиском — індекси часу САТ (ІЧ гіперСАТ, ІЧ гіпоСАТ), і ДАТ (ІЧ гіперДАТ, ІЧ гіпоДАТ); добовий індекс АТ (ДІАТ) (відсоткове відношення різниці середнього АТ вдень і вночі до середнього АТ вдень). При розрахунку добового індексу використовували індивідуальні часові рамки «день — ніч». При розрахунку показників навантаження тиском за верхню межу норми в денний час брали 140/90 мм рт.ст., у нічний — 120/80 мм рт.ст.
Дослідження проводили відповідно до етичних принципів Гельсінської декларації з дозволу комісії з біоетики ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України».
Статистичну обробку результатів здійснювали за допомогою Microsoft Excel (Office Home Business 2KB4Y-6H9DB-BM47K-749PV-PG3KT) із програмною надбудовою AtteStat та програмного продукту Statistica 6.1 (StatSoft Inc., серійний № AGAR909E415822FA). Для описання вибіркового ненормального розподілення кількісних ознак використовували медіану (Ме) й інтерквартильний розмах (25 %; 75 %); для аналізу взаємозв’язків між різними ознаками — кореляційний аналіз із розрахунком коефіцієнтів рангової кореляції Спірмена (ρ). Коефіцієнт кореляції в діапазоні 0,7 ≤ |ρ| < 1 вказував на сильний кореляційний зв’язок; 0,3 ≤ |ρ| < 0,7 — на зв’язок середньої сили; 0 < |ρ| < 0,3 — на слабкий кореляційний зв’язок [9].
Результати
Хворі усіх груп дослідження порівняно з групою контролю мали вірогідно (р < 0,05) вищі показники рівнів білків TGF-β1 та VCAM-1, що свідчить про наявність у них дисфункції ендотелію. Результати дослідження стану показників ЕД у хворих груп дослідження залежно від ШКФ наведені в табл. 1.
/19-1.jpg)
У всіх групах дослідження TGF-β1 та VCAM-1 були вищими в середньому в 1,3 та 1,21 раза відповідно в підгрупах ЦД 2-го типу, що свідчить про більш виражену дисфункцію ендотелію в цих хворих. Кількісно TGF-β1 та VCAM-1 збільшувались при зниженні ШКФ незалежно від типу ЦД. Так, у підгрупі з ЦД 1-го типу TGF-β1 був вищим на 57,0 % у другій групі і на 78,7 % — у третій групі порівняно з групою 1. У підгрупі ЦД 2-го типу TGF-β1 у другій групі був вищим на 30 % і на 64,2 % — у третій групі порівняно з групою 1. У підгрупі ЦД 1-го типу VCAM-1 у другій групі був вищим на 16,2 % і на 46,2 % — у третій групі порівняно з групою 1. У підгрупі ЦД 2-го типу VCAM-1 у другій групі був вищим на 18,3 % і на 47,4 % — у третій групі порівняно з групою 1. Доведено, що розбіжності в групах дослідження за показниками TGF-β1 (p1–2 = 0,001; p1–3 < 0,001) та VCAM-1 (p1–2 = 0,001; p1–3 < 0,001) статистично значущі. Визначено, що показники TGF-β1 та VCAM-1 корелюють із ШКФ оберненим сильним кореляційним зв’язком (ρ = –0,56, p < 0,001, та ρ = –0,51, p < 0,001 відповідно).
Таким чином визначено, що стан ЕД за показниками рівнів білків TGF-β1 та VCAM-1 змінюється залежно від ШКФ. Чим нижча ШКФ, тим вищими стають показники TGF-β1 та VCAM-1, що свідчить про прогресування дисфункції ендотелію.
Результати ДМАТ у групах дослідження наведено в табл. 2.
/20-1.jpg)
Як видно з даних, наведених у табл. 2, у першій групі хворих визначені такі особливості щодо показників ДМАТ. У підгрупі хворих на ЦД 1-го типу не виявлено хворих з АГ за показниками середнього САТ та середнього ДАТ. Також за показником ДІАТ визначено, що 28,0 % хворих цієї підгрупи були з over-dipper типом добового ритму АТ, 9,5 % — з non-dipper, 62,5 % — з dipper. У підгрупі ЦД 2-го типу в 38,8 % хворих виявлена АГ за показником добового індексу АТ: 33,0 % пацієнтів були з non-dipper типом добового ритму АТ, 16,0 % — з night-piker, 51,0 % — з dipper. У зв’язку з цим вірогідні відмінності між підгрупами групи 1 були виявлені за показниками: максимального САТ (p < 0,001); максимального ДАТ (p < 0,001); ІЧ гіперСАТ вдень (p < 0,001); ІЧ –гіпоСАТ вночі (p < 0,001). Більш виражені зміни циркадного ритму та наявність АГ у хворих із ЦД 2-го типу ще на етапі нормальної або підвищеної ШКФ можна пояснити сукупністю факторів гіперінсулінемії, ІР та атеросклеротичного ураження судин, які потенціюють дію один одного та призводять до більш ранньої порівняно з хворими на ЦД 1-го типу появи АГ.
Аналіз кореляційних зв’язків у групі 1 виявив, що показник TGF-β1 корелює оберненими зв’язками середньої сили з ДІАТ (ρ = –0,32; р = 0,047), ІЧ гіпоСАТ вдень (ρ = –0,45; р = 0,004); прямими зв’язками середньої сили із середнім САТ (ρ = 0,4; р = 0,013); максимальним САТ (ρ = 0,48; р = 0,002), максимальним ДАТ (ρ = 0,32; р = 0,045), ІЧ гіперСАТ вдень (ρ = 0,5; р = 0,001), ІЧ гіперДАТ вдень (ρ = 0,39; р = 0,013), ІЧ гіперСАТ вночі (ρ = 0,38; р = 0,018); ІЧ гіперДАТ вночі (ρ = 0,36; р = 0,023). Розбіжності за рівнем TGF-β1 у підгрупах хворих із ЦД різного типу підтверджені результатами кореляційного аналізу (ρ = 0,48; р = 0,002).
Кореляційний аналіз у групі 1 виявив, що показник VCAM-1 корелює оберненими зв’язками середньої сили з ДІАТ (ρ = –0,48; р = 0,002). Прямі зв’язки середньої сили виявлено для VCAM-1 із середнім САТ (ρ = 0,39; р = 0,015), максимальним САТ (ρ = 0,45; р = 0,004), максимальним ДАТ (ρ = 0,44; р = 0,005), ІЧ гіперСАТ вдень (ρ = 0,46; р = 0,004), ІЧ гіперСАТ вночі (ρ = 0,4; р = 0,011).
У другій групі хворих визначені такі особливості показників ДМАТ. У підгрупі ЦД 1-го типу АГ виявлена у 26 % хворих. За показником ДІАТ визначено, що 8,6 % хворих даної підгрупи були з over-dipper типом добового ритму АТ, 34,7 % — з non-dipper, 4,7 % — з night-piker, 52,0 % — з dipper. У підгрупі ЦД 2-го типу в 68,18 % хворих виявлена АГ. За показником ДІАТ визначено, що 50,0 % хворих даної підгрупи були з non-dipper типом добового ритму АТ, 27,3 % — з night-piker, 23,7 % — з dipper. Вірогідні відмінності (p < 0,001) у підгрупах групи 2 були виявлені за показниками середнього САТ, середнього ДАТ, максимального САТ, максимального ДАТ, ІЧ гіперСАТ вдень, ІЧ гіперДАТ вдень, ІЧ гіперСАТ вночі, ІЧ гіперДАТ вночі, які були в підгрупі ЦД 2-го типу вищими.
Аналіз кореляційних зв’язків у групі 2 виявив, що показник TGF-β1 корелює оберненими зв’язками середньої сили з ДІАТ (ρ = –0,44; р = 0,003), середньою частотою середніх скорочень вночі (ρ = –0,39; р = 0,007), ІЧ гіпоСАТ вдень (ρ = –0,32; р = 0,031); прямими зв’язками середньої сили з максимальним САТ (ρ = 0,38; р = 0,010), максимальним ДАТ (ρ = 0,4; р = 0,007), ІЧ гіперСАТ вдень (ρ = 0,34; р = 0,022), ІЧ гіперДАТ вдень (ρ = 0,34; р = 0,024), ІЧ гіперСАТ вночі (ρ = 0,47; р = 0,001). Розбіжності за рівнем TGF-β1 у підгрупах хворих другої групи з ЦД різного типу підтверджено результатами кореляційного аналізу (ρ = 0,59; р < 0,001).
Кореляційний аналіз у групі 2 виявив, що показник VCAM-1 корелює оберненими зв’язками середньої сили з ДІАТ (ρ = –0,48; р = 0,002); прямими зв’язками середньої сили із середнім САТ (ρ = 0,39; р = 0,015), максимальним САТ (ρ = 0,45; р = 0,004), максимальним ДАТ (ρ = 0,44; р = 0,005), ІЧ гіперСАТ вдень (ρ = 0,46; р = 0,004), ІЧ гіперСАТ вночі (ρ = 0,4; р = 0,011).
У третій групі хворих визначені такі особливості щодо показників ДМАТ. У підгрупі ЦД 1-го типу АГ виявлена в 63,6 % хворих. За показником ДІАТ визначено, що 59,0 % хворих даної групи були з non-dipper типом добового ритму АТ, 22,7 % — з night-piker, 18,3 % — з dipper. У підгрупі ЦД 2-го типу в 94,44 % хворих виявлена АГ. За показником добового індексу АТ визначено, що 66,6 % даної підгрупи були з non-dipper типом добового ритму АТ, 33,3 % — з night-piker, 0,01 % — з dipper. Вірогідних відмінностей за іншими показниками ДМАТ між підгрупами групи 3 виявлено не було.
При зниженні ШКФ показники ДМАТ значно погіршувались незалежно від типу ЦД. Так, у підгрупі ЦД 1-го типу групи 3 кількість хворих з АГ становила 63,6 %, тоді як у групі 1 хворих з АГ виявлено не було. У групі 3 кількість хворих із non-dipper типом добового ритму АТ на 83,8 % більша, а кількість пацієнтів із dipper типом на 70 % менша, ніж у групі 1. Різке збільшення частоти виявлення АГ та порушення циркадних ритмів у хворих груп дослідження обумовлене активацією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи через прогресуючу ДХН.
У групі 3 виявлено статистично значущі обернені зв’язки TGF-β1 із ДІАТ (ρ = –0,43; р = 0,006), прямі — із середнім САТ (ρ = 0,47; р = 0,002) та середнім ДАТ (ρ = 0,51; р = 0,001). VCAM-1 корелював прямими зв’язками з максимальним САТ (ρ = 0,36; р = 0,024), ІЧ гіперСАТ вночі (ρ = 0,37; р = 0,020), ІЧ гіперДАТ вночі (ρ = 0,32; р = 0,045); оберненими зв’язками з ДІАТ (ρ = –0,48; р = 0,002).
Обговорення
Наявність порушень циркадних варіацій АТ багатьма авторами розглядається як маркер ураження органів-мішеней [10]. У проведеному дослідженні визначено, що добовий профіль АТ у хворих на ЦД характеризувався прогресуванням порушення циркадного ритму відповідно до зниження ШКФ.
Результатами дослідження показників ДМАТ 124 хворих на ЦД доведено, що при зниженні ШКФ у групах дослідження незалежно від типу ЦД збільшувалась кількість хворих із недостатнім нічним зниженням АТ (при ЦД 1-го типу — 43,8 %, при ЦД 2-го типу — 74,1 % випадків).
Більшість науковців сьогодні розглядають фактори ендотеліальної функції як можливі ранні маркери прогресування ДН при ЦД [11–13]. Результатами проведеного дослідження на достатній кількості фактичного матеріалу доведено, що стан ендотеліальної функції за показниками TGF-β1 та VCAM-1 погіршувався залежно від ШКФ. Важливо, що вірогідні відмінності (p < 0,005) цих факторів порівняно із здоровими (p < 0,005) та в групах дослідження (p1–2 = 0,001; p1–3 < 0,001) були визначені в групі хворих на ЦД без клінічних ознак ДН. Таким чином, динаміка показників ендотеліальної дисфункції TGF-β1 та VCAM-1 може бути раннім маркером прогресування ДН.
Висновки
1. Для добового профілю АТ у хворих на ЦД на ранніх стадіях ДН (стадії гіперперфузії та нормальної або підвищеної ШКФ) характерне вірогідне (p < 0,005) порушення циркадних ритмів. У групах хворих на ЦД 1-го та 2-го типу були визначені збільшення кількості пацієнтів із non-dipper та night-piker типом добового ритму АТ залежно від підвищення рівня ШКФ: від 7,5 та 20,0 % при ШКФ ≥ 90 мл/хв/1,73 м2 i до 27,5 та 60,5 % при ШКФ 59–45 мл/хв/1,73 м2.
2. Недостатнє нічне зниження АТ у хворих на ЦД 1-го та 2-го типу характеризує наявність прогресування ДН за показниками ДІАТ (р = 0,018).
3. Рівні показників ендотеліальної функції VCAM-1 та TGF-β1 у хворих на ЦД 1-го та 2-го типу кількісно залежать від показника ШКФ. Уже на стадії гіперперфузії та підвищеного рівня ШКФ показники відрізнялися вірогідно (p < 0,005) від показників здорових осіб. Між показниками ендотеліальної функції VCAM-1 та TGF-β1 та показниками ДМАТ виявлені сильні та середньої сили кореляційні зв’язки, у зв’язку з чим комплекс показників ДМАТ та наявність ендотеліальної дисфункції можливо вважати ранніми ознаками прогресування ДН.
Актуальність подальших наукових досліджень. У подальших дослідженнях представляється важливим визначити особливості добового ритму АТ у хворих на ЦД залежно від віку, статі та стажу ЦД. Важливим є і визначення препаратів та схем лікування, які б сповільнювали темпи диспропорційного приросту систолічного АТ та підвищення пульсового АТ як маркерів прогресування діабетичних ускладнень. Актуальним є і визначення способу оцінки показника достатнього зниження АТ у нічний час у хворих на ЦД, який в поєднанні з показниками ендотеліальної функції міг би розглядатися як ранній критерій прогресування діабетичної нефропатії.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
