Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" Том 13, №3, 2018

Back to issue

Drug inhibition of bacterial two-component regulatory systems

Authors: Абатуров А.Е.(1), Крючко Т.А.(2)
(1) — ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
(2) — ВГУЗУ «Украинская медицинская стоматологическая академия», г. Полтава, Украина

Categories: Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Існує декілька способів пристосування і збільшення шансів до виживання мікроорганізмів. Спеціалізовані системи, що беруть участь у рекогніції зовнішніх змін й організації відповідної реакції мікроорганізму, отримали назву «бактеріальні сенсорні системи». Вони можуть бути активовані як хімічними, так і механічними тригерами. Дані бактеріальні регуляторні системи поділяються на чотири основні групи: 1) групу систем quorum sensing; 2) групу одномолекулярних автономних регуляторів; 3) групу регуляторних РНК, які відіграють ключову роль у регуляції активності транскрипції і трансляції в еукаріот і бактерій; 4) групу двокомпонентних систем регуляції (two-component systems — TCS), які є найбільш поширеними бактеріальними регуляторними системами. Внаслідок порушення сенсорної кінази сигнальні ланцюги, асоційовані з TCS, призводять до активації експресії генів факторів вірулентності. У зв’язку з цим медикаментозне придушення TCS може знизити рівень вірулентності бактерій і сприяти розрішенню інфекційного процесу. Анти-TCS-препарати є перспективними антимікробними лікарськими засобами, та в недалекому майбутньому вони посядуть гідне місце в терапії інфекційно-запальних захворювань респіраторного тракту, викликаних антибіотикорезистентними бактеріальними штамами.

Существует несколько способов приспособления и увеличения шансов выживания микроорганизмов. Специализированные системы, участвующие в рекогниции внешних изменений и организации соответствующей реакции микроорганизма, получили название «бактериальные сенсорные системы». Они могут активироваться как химическими, так и механическими триггерами. Данные бактериальные регуляторные системы делятся на четыре основные группы: 1) группу систем quorum sensing; 2) группу одномолекулярных автономных регуляторов; 3) группу регуляторных РНК, которые играют ключевую роль в регуляции активности транскрипции и трансляции у эукариот и бактерий; 4) группу двухкомпонентных систем регуляции (two-component systems — TCS), которые являются наиболее распространенными бактериальными регуляторными системами. В результате возбуждения сенсорной киназы сигнальные цепи, ассоциированные с TCS, приводят к активации экспрессии генов факторов вирулентности. В связи с этим медикаментозное подавление TCS может снизить уровень вирулентности бактерий и способствовать разрешению инфекционного процесса. Анти-TCS-препараты являются перспективными антимикробными лекарственными средствами, и в недалеком будущем они займут достойное место в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний респираторного тракта, вызванных антибиотикорезистентными бактериальными штаммами.

There are several ways to adapt and increase the chances of survival of microorganisms. Specific systems involved in the recognition of external changes and the organization of the corresponding reaction of the microorganism are called bacterial sensory systems. Bacterial sensory or regulatory systems can be activated by both chemical and mechanical triggers. These bacterial regulatory systems are divided into four main groups: 1) a group of quorum sensing systems; 2) a group of single-molecule autonomous regulators; 3) a group of regulatory RNAs that play a crucial role in regulating the activity of transcription and translation in eukaryotes and bacteria; 4) a group of two-component systems (TCS), which are the most common bacterial regulatory systems. As a result of excitation of the sensory kinase, the signal chains associated with TCS lead to the activation of expression of the virulence factor genes. Therefore, drug suppression of TCS can reduce the level of bacterial virulence and contribute to the resolution of the infectious process. Anti-TCS drugs are promising antimicrobial drugs, and in the near future they will take a worthy place in the therapy of infectious inflammatory diseases of the respiratory tract caused by antibiotic-resistant bacterial strains.


Keywords

бактеріальні регуляторні системи; захворювання респіраторного тракту; анти-TCS-препарати

бактериальные регуляторные системы; заболевания респираторного тракта; анти-TCS-препараты

bacterial regulatory systems; respiratory tract di­seases; anti-TCS drugs

Введение

Постоянные изменения условий окружающей микросреды требуют от бактерий соответствующих изменений метаболизма, которые способствовали бы приспособлению и увеличению шанса выживания микроорганизма. Специализированные системы, участвующие в рекогниции внешних изменений и организации соответствующей реакции микроорганизма, получили название «бактериальные сенсорные системы». Бактериальные сенсорные или регуляторные системы могут быть активированы как химическими, так и механическими триггерами [21]. Данные бактериальные регуляторные системы представляют четыре основные группы: 1) группу систем quorum sensing, которые участвуют в реакции на плотность колонии бактерий; 2) группу одномолекулярных автономных регуляторов, молекула которых состоит из доменов распознавания сигналов и модулей связывания ДНК; 3) группу регуляторных РНК, которые играют ключевую роль в регуляции активности транскрипции и трансляции у эукариот и бактерий; 4) группу двухкомпонентных систем регуляции (two-component systems — TCS), которые являются наиболее распространенными бактериальными регуляторными системами [15, 18].
Двухкомпонентные системы регуляции бактерий представляют собой регуляторные системы трансдукции сигнала, которые состоят из мембраносвязанной сенсорной киназы и цитоплазматического регулятора ответа. Двухкомпонентные системы регуляции идентифицированы у бактерий, грибов, водорослей и растений, но не встречаются в клетках млекопитающих. В результате возбуждения сенсорной киназы сигнальные цепи, ассоциированные с TCS, приводят к активации экспрессии генов факторов вирулентности [2, 26, 31]. Следовательно, медикаментозное подавление TCS может снизить уровень вирулентности бактерий и способствовать разрешению инфекционного процесса [5, 19, 45]. 

Краткая характеристика бактериальных двухкомпонентных систем регуляции

Бактериальные двухкомпонентные системы регуляции характерны для большинства бактерий, для которых являются самой распространенной системой внутриклеточной трансдукции внешних сигналов возбуждения. Количество TCS в бактериях различных видов коррелирует с размером генома и широтой диапазона изменений внешних факторов. Бактериальные двухкомпонентные системы регуляции состоят из гистидинкиназы (histidine kinase — HK) и регулятора ответа (response regulator — RR) [5]. Гистидинкиназы представляют собой протеины, прикрепленные к внутренней клеточной мембране при помощи трансмембранных доменов (transmembrane domains — TMD) [6]. Протеин типичной HK состоит из трех функциональных доменов: 1) сенсорного домена, расположенного в N-терминальном регионе молекулы, в качестве открытой петли; 2) промежуточной линкерной области, соединяющей периплазматический N-терминальный регион с 3) C-терминальным цитоплазматическим доменом, выполняющим каталитическую функцию. C-терминальный регион содержит домен димеризации и гистидиновой фосфотрансферной системы (dimerization and histidine phosphotransfer system — DHp), каталитический и АТФ-связывающий домены (ATP-binding domains — ABD) [2, 14, 35]. Канонические регуляторы ответа обладают двумя N- и C-терминальными доменами, связанными с линкерной областью. N-терминальный регион содержит домен с консервативным аспартатным остатком (Asp), который осуществляет прием фосфатной группы от HK. Когда остаток Asp фосфорилируется, происходят конформационные изменения в С-терминальном домене протеина RR, обусловливая возможность взаимодействия с молекулярными мишенями (ДНК, РНК или протеинами) (рис. 1) [28]. 
Гистидинкиназы функционируют как сенсор, распознающий внешний сигнал, и в ответ на возбуждение аутофосфорилируют консервативный гистидиновый остаток, а в последующем переносят фосфатную группу в консервативный аспартатный остаток родственного партнера RR. Степень –фосфорилирования RR строго регулируется активностью белка HK. Регулятор ответа, получая фосфатную группу, в свою очередь, претерпевает конформационные изменения и взаимодействует с протеиновыми мишенями, а транслоцируясь в ядро — с соответствующими генными мишенями (рис. 2) [6, 9, 10].
Фосфорилированный димер RR действует как фактор транскрипции, изменяя уровень экспрессии генов вирулентности и других генов, участвующих в формировании клеточной стенки, метаболизме, развитии стресс-реакций, транспорте биологически активных веществ бактерий [41].
В процессе эволюционного развития бактерии приобрели многочисленные TCS, функционирование которых позволяет им выживать в постоянно изменяющихся условиях окружающей микросреды. Около 30 двухкомпонентных систем идентифицировано у бактерий Escherichia coli и Salmonella (табл. 1) [32].
Необходимо отметить, что TCS участвуют в формировании антибиотикорезистентности, используя самые разные молекулярные механизмы: изменяют сборку клеточной стенки бактерии, уменьшая аффинитет ее компонентов к молекуле антибиотика; увеличивают активность эффлюксных помп, тем самым способствуя снижению внутриклеточной концентрации антибиотиков во внутреннем континууме бактерий; регулируют экспрессию поринов грамотрицательных бактерий, участвующих в регуляции уровня проницаемости наружных мембран бактерий для малых молекул, включая антибиотики карбапенемы, тетрациклины, стрептомицин и спектиномицин (табл. 2) [5].

Медикаментозное подавление функциональной активности двухкомпонентных систем регуляции респираторнотропных бактерий

В отличие от антибиотиков, которые нарушают функционирование определенных бактериальных протеинов, лекарственные средства, ингибирующие активность TCS, подавляют продукцию широкого спектра жизненно важных белков. Таким образом, анти-TCS-препараты могут оказывать эффективное действие на разнообразные бактериальные штаммы, в том числе и на те, которые обладают антибиотикорезистентными свойствами, в частности метициллинрезистентные Staphylococcus aureus (methicillin-resistant Staphylococcus aureus — MRSA), ванкомицинрезистентные энтерококки (vancomycin-resistant Enterococcus — VRE) [19]. Разработанные лекарственные средства и испытуемые молекулярные соединения, подавляющие активность двухкомпонентных систем регуляции респираторнотропных бактерий, представлены в табл. 3.

Лекарственные средства, ингибирующие гистидинкиназы

Молекулярной мишенью большинства ингибиторов функциональной активности TCS является каталитический домен HK [25, 37]. 
Одним из первых соединений, которые ингибировали каталитический домен HK, было производное тирамина RWJ-49815, который проявлял бактерицидную активность против нескольких грамположительных бактерий, включая MRSA, бактерии E. faecium, резистентные к ванкомицину [3]. В последующем было установлено действие на HK клозантела, циклогексена, бензимидазола, бензоксанина, бисфенола [27].
Продемонстрировано, что производное имидазола с шестнадцатичленным жирным хвостом NH125 ингибирует аутофосфорилирование нескольких HK, включая AlgR1, YycG, PhoQ, EnvZ, EvgS и BvgS, оказывая бактерицидную активность против нескольких грамположительных организмов, в том числе против Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae [45]. Akash Basak и соавт. [4] на основании биологических исследований коллекции из 30 разнообразных аналогов NH125 показали, что несколько аналогов NH125 обладают мощной антибактериальной и противогрибковой активностью, которая превосходит возможности препарата BAC-16 и даптомицина. Авторы считают, что аналоги соединения NH125 могут оказать решающее влияние в борьбе с персистирующей инфекцией. 
Также установлено, что аналоги N-арилиро–ванного NH125 являются мощными ингибиторами формирования бактериальных биопленок, вызванных MRSE и VRE [1].
В настоящее время разработано несколько препаратов, которые подавляют активность эссенциальной гистидинкиназы WalK.
Одним из препаратов данной группы является тиазолидинон (thiazolidinone), который ингибирует WalK Staphylococcus epidermidis [33].
Активностью, ингибирующей гистидинкиназу WalK Staphylococcus aureus, включая MRSA, обладают валкмицин B (Walkmycin B) и валдиомицин (Waldiomycin). Установлено, что валкмицин B по химическому строению является диантраценоном (C(44)H(44)Cl(2)O(14)), который обладает высокой степенью гомологии с соединением BE40665A. Валкмицин B ингибирует аутофосфорилирование WalK путем связывания с цитоплазматическим доменом молекулы WalK [29]. Masayuki Igarashi и соавт. [22] установили, что валдиомицин ингибирует WalK Staphylococcus aureus при МПК50 8,8 мкМ и проявляет антибактериальную активность при МПК в диапазоне от 4 до 8 мкг/мл (–1) против бактерий MRSA. Согласно результатам исследования Md. Fakhruzzaman и соавт. [13], валдиомицин, ингибируя гистидинкиназу WalK, подавляет экспрессию генов регулона WalR, что приводит к нарушению метаболизма клеточной стенки, деления бактерий Staphylococcus aureus.
Особое место среди анти-TCS-препаратов занимает сигнермицин B (signermycin B), который связывается с доменом димеризации C-терминального региона молекулы WalK у бактерий Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptococcus mutans и блокирует аутофосфорилирование HK [42].
Дериват пиридина — препарат тиенопиридин (thienopyridine — TEP) ингибирует активность АТФ-связывающего домена HK YycG Streptococcus pneumoniae [17].
Kaelyn E. Wilke и соавт. [44] на основании результатов проведенного высокопроизводительного скрининга около 53 000 различных небольших молекул, обладающих «карманом» для связывания с АТФ, выявили девять соединений, которые за счет взаимодействия с АТФ-связывающими доменами ингибируют каталитическую активность двух или более гистидинкиназ.

Лекарственные средства, ингибирующие регулятор ответа

Согласно мнению Roberta J. Worthington и соавт. [45], лекарственные средства, ингибирующие регулятор ответа, обладают преимуществом перед ингибиторами HK, так как именно RR непосредственно контролирует экспрессию гена и, следовательно, бактериальное поведение. При ингибировании определенной HK родственный RR может быть фосфорилирован HK, принадлежащей другой TCS.
В 1993 году S. Roychoudhury и соавт. [36] был идентифицирован один из первых ингибиторов RR — (2,3,4)-трифторфенилизотиазолон ((2,3,4)-trifluorphenylisothiazolone), который, предотвращая прием фосфатной группы RR с HK, подавляет экспрессию генов, контролируемых RR системы AlgR1 бактерий Pseudomonas aeruginosa
Продемонстрировано, что дериват фенотиазина — антипсихотический препарат тиоридазин (thioridazine) подавляет транскрипцию нескольких генов, принадлежащих регулону VraRS и участвующих в биосинтезе аминокислот, транспортеров, компонентов стенки бактерий Staphylococcus aureus [7, 40]. Применение тиоридазина повышает восприимчивость бактерий MRSA к действию β-лактамных антибиотиков [34, 38, 39]. Mette Thorsing и соавт. [40] предполагают, что применение тиоридазина приводит к дефициту внутриклеточных аминокислот, включая глицин, который необходим для синтеза нормальных предшественников пептидогликана с ветвями пентаглицина, правильного субстрата пенициллинсвязывающих белков (penicillin-binding proteins — PBPs) и бактерий Staphylococcus aureus.
Также активность RR подавляют несколько производных 2-аминоимидазола (2-aminoimidazole — 2-AI) из класса малых молекул. Установлено, что соединения на основе 2-AI эффективно предотвращают формирование бактериальных биопленок, диспергируют существующие биопленки и восстанавливают чувствительность бактерий с множественной лекарственной резистентностью к антибиотикам разных фармакологических групп [12, 16].

Выводы

С учетом постоянного увеличения доли антибиотикорезистентных штаммов в этиологической структуре респираторных заболеваний, вызванных патогенными бактериями, и дефицита новых антибактериальных средств разработка лекарственных средств, подавляющих активность двухкомпонентных систем регуляции, может стать поворотным моментом в решении проблемы лечения тяжелых инфекций. Agnieszka E. Bem [5] считает, что анти-TCS-препараты являются перспективными антимикробными лекарственными средствами, и около 20 независимых исследовательских групп продемонстрировали многообещающие предварительные результаты доказательного уровня. 
Не вызывает сомнения, что ингибиторы TCS в недалеком будущем займут достойное место в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний респираторного тракта, вызванных антибиотикорезистентными бактериальными штаммами.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

Bibliography

1. Abouelhassan Y. Identification of N-Arylated NH125 Analogues as Rapid Eradicating Agents against MRSA Persister Cells and Potent Biofilm Killers of Gram-Positive Pathogens / Y. Abouelhassan, A. Basak, H. Yousaf, R.W. Huigens 3rd // Chembiochem. — 2017, Feb 16. — 18(4). — Р. 352-357. doi: 10.1002/cbic.201600622.
2. Abriata L.A. Signal Sensing and Transduction by Histidine Kinases as Unveiled through Studies on a Temperature Sensor / L.A. Abriata, D. Albanesi, M. Dal Peraro, D. de Mendoza et al. // Acc. Chem. Res. — 2017, Jun 20. — 50(6). — Р. 1359-1366. doi: 10.1021/acs.accounts.6b00593.
3. Barrett J.F. Antibacterial agents that inhibit two-component signal transduction systems / Barrett J.F., Goldschmidt R.M., Lawrence L.E. et al. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 1998, Apr 28. — 95(9). — Р. 5317-22. PMID: 9560273.
4. Basak A. Antimicrobial peptide-inspired NH125 analogues: bacterial and fungal biofilm-eradicating agents and rapid killers of MRSA persisters / A. Basak, Y. Abouelhassan, R. Zuo et al. // Org. Biomol. Chem. — 2017, Jul 5. — 15(26). — Р. 5503-5512. doi: 10.1039/c7ob01028a.
5. Bem A.E. Bacterial histidine kinases as novel antibacterial drug targets / Bem A.E., Velikova N., Pellicer M.T. et al. // ACS Chem. Biol. — 2015, Jan 16. — 10(1). — Р. 213-24. doi: 10.1021/cb5007135. 
6. Bhate M.P. Signal transduction in histidine kinases: insights from new structures / M.P. Bhate, K.S. Molnar, M. Goulian, W.F. DeGrado // Structure. — 2015, Jun 2. — 23(6). — Р. 981-94. doi: 10.1016/j.str.2015.04.002.
7. Bonde M. Thioridazine affects transcription of genes involved in cell wall biosynthesis in methicillin-resistant Staphylococcus aureus / M. Bonde, D.H. Højland, H.J. Kolmos et al. // FEMS Microbiol. Lett. — 2011 May. — 318(2). — Р. 168-76. doi: 10.1111/j.1574-6968.2011.02255.x.
8. Bronner S., Monteil H., Prévost G. Regulation of virulence determinants in Staphylococcus aureus: complexity and applications // FEMS Microbiol Rev. — 2004 May. — 28(2). — Р. 183-200. doi: 10.1016/j.femsre.2003.09.003.
9. Cai Y. Conformational dynamics of the essential sensor histidine kinase WalK / Y. Cai, M. Su, A. Ahmad et al. // Acta Crystallogr. D Struct. Biol. — 2017, Oct 1. — 73(Pt 10). — Р. 793-803. doi: 10.1107/S2059798317013043.
10. Casino P., Rubio V., Marina A. The mechanism of signal transduction by two-component systems // Curr. Opin. Struct. Biol. — 2010 Dec. — 20(6). — Р. 763-71. doi: 10.1016/j.sbi.2010.09.010.
11. Choi M.J., Kim S., Ko K.S. Pathways Regulating the pbgP Operon and Colistin Resistance in Klebsiella pneumoniae Strains // J. Microbiol. Biotechnol. — 2016, Sep 28. — 26(9). — Р. 1620-8. doi: 10.4014/jmb.1604.04016.
12. Draughn G.L. Evaluation of a 2-aminoimidazole variant as adjuvant treatment for dermal bacterial infections / G.L. Draughn, C.L. Allen, P.A. Routh et al. // Drug. Des. Devel. Ther. — 2017, Jan 16. — 11. — Р. 153-162. doi: 10.2147/DDDT.S111865.
13. Fakhruzzaman M. Study on in vivo effects of bacterial histidine kinase inhibitor, Waldiomycin, in Bacillus subtilis and Staphylococcus aureus / M. Fakhruzzaman, Y. Inukai, Y. Yanagida et al. // J. Gen. Appl. Microbiol. — 2015. — 61(5). — Р. 177-84. doi: 10.2323/jgam.61.177.
14. Ferris H.U. Mechanism of regulation of receptor histidine kina–ses / H.U. Ferris, S. Dunin-Horkawicz, N. Hornig et al. // Structure. — 2012, Jan 11. — 20(1). — Р. 56-66. doi: 10.1016/j.str.2011.11.014.
15. Galperin M.Y. Structural classification of bacterial response regulators: diversity of output domains and domain combinations // J. Bacteriol. — 2006 Jun. — 188(12). — Р. 4169-82. doi: 10.1128/JB.01887-05.
16. Gill R.K. Polysubstituted 2-aminoimidazoles as anti-biofilm and antiproliferative agents: Discovery of potent lead / R.K. Gill, V. Kumar, S.C.A. Robijns et al. // Eur. J. Med. Chem. — 2017, Sep 29. — 138. — Р. 152-169. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.06.043.
17. Gilmour R. New class of competitive inhibitor of bacterial histidine kinases / R. Gilmour, J.E. Foster, Q. Sheng et al. // J. Bacteriol. — 2005 Dec. — 187(23). — Р. 8196-200. doi: 10.1128/JB.187.23.8196-8200.2005.
18. Gómez-Mejia A., Gámez G., Hammerschmidt S. Streptococcus pneumoniae two-component regulatory systems: The interplay of the pneumococcus with its environment // Int. J. Med. Microbiol. — 2017, Nov 26. — pii: S1438-4221(17)30382-X. doi: 10.1016/j.ijmm.2017.11.012. 
19. Gotoh Y. Two-component signal transduction as potential drug targets in pathogenic bacteria / Y. Gotoh, Y. Eguchi, T. Watanabe et al. // Curr. Opin. Microbiol. — 2010 Apr. — 13(2). — Р. 232-9. doi: 10.1016/j.mib.2010.01.008.
20. Guo H. The SaeRS Two-Component System Controls Survival of Staphylococcus aureus in Human Blood through Regulation of Coagulase / H. Guo, J.W. Hall, J. Yang, Y. Ji // Front. Cell. Infect. Microbiol. — 2017, May 29. — 7. — Р. 204. doi: 10.3389/fcimb.2017.00204. 
21. Harapanahalli A.K. Chemical Signals and Mechanosensing in Bacterial Responses to Their Environment / A.K. Harapanahalli, J.A. Younes, E. Allan et al. // PLoS Pathog. — 2015, Aug 27. — 11(8). — e1005057. doi: 10.1371/journal.ppat.1005057.
22. Igarashi M. Waldiomycin, a novel WalK-histidine kinase inhibitor from Streptomyces sp. MK844-mF10 / M. Igarashi, T. Watanabe, T. Hashida et al. // J. Antibiot. (Tokyo). — 2013 Aug. — 66(8). — Р. 459-64. doi: 10.1038/ja.2013.33.
23. Jacob K. Regulation of acetyl-CoA synthetase transcription by the CrbS/R two-component system is conserved in genetically diverse environmental pathogens / K. Jacob, A. Rasmussen, P. Tyler et al. // PLoS One. — 2017, May 18. — 12(5). — e0177825. doi: 10.1371/journal.pone.0177825.
24. Jayol A. Resistance to colistin associated with a single amino acid change in protein PmrB among Klebsiella pneumoniae isolates of worldwide origin / A. Jayol, L. Poirel, A. Brink et al. // Antimicrob Agents Chemother. — 2014 Aug. — 58(8). — Р. 4762-6. doi: 10.1128/AAC.00084-14.
25. Johnson B.K., Abramovitch R.B. Small Molecules That Sabotage Bacterial Virulence // Trends Pharmacol. Sci. — 2017 Apr. — 38(4). — Р. 339-362. doi: 10.1016/j.tips.2017.01.004.
26. Jung K. Histidine kinases and response regulators in networks / K. Jung, L. Fried, S. Behr, R. Heermann // Curr. Opin. Microbiol. — 2012 Apr. — 15(2). — Р. 118-24. doi: 10.1016/j.mib.2011.11.009.
27. Matsushita M., Janda K.D. Histidine kinases as targets for new antimicrobial agents // Bioorg. Med. Chem. — 2002 Apr. — 10(4). — Р. 855-67. PMID: 11836091.
28. Mattos-Graner R.O., Duncan M.J. Two-component signal transduction systems in oral bacteria // J. Oral. Microbiol. — 2017, Nov 27. — 9(1). — 1400858. doi: 10.1080/20002297.2017.1400858.
29. Okada A. Walkmycin B targets WalK (YycG), a histidine kinase essential for bacterial cell growth / A. Okada, M. Igarashi, T. Okajima et al. // J. Antibiot. (Tokyo). — 2010 Feb. — 63(2). — Р. 89-94. doi: 10.1038/ja.2009.128.
30. Olaitan A.O. Worldwide emergence of colistin resistance in Klebsiella pneumoniae from healthy humans and patients in Lao PDR, Thailand, Israel, Nigeria and France owing to inactivation of the PhoP/PhoQ regulator mgrB: an epidemiological and molecular study / A.O. Olaitan, S.M. Diene, M. Kempf et al. // Int. J. Antimicrob. Agents. — 2014 Dec. — 44(6). — Р. 500-7. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2014.07.020.
31. Padilla-Vaca F. General Aspects of Two-Component Regulatory Circuits in Bacteria: Domains, Signals and Roles / F. Padilla-Vaca, V. Mondragón-Jaimes, B. Franco et al. // Curr. Protein Pept. Sci. — 2017. — 18(10). — Р. 990-1004. doi: 10.2174/1389203717666160809154809.
32. Pullinger G.D. Role of two-component sensory systems of Salmonella enterica serovar Dublin in the pathogenesis of systemic salmonellosis in cattle / G.D. Pullinger, P.M. van Diemen, F. Dziva, M.P. Stevens // Microbiology. — 2010 Oct. — 156(Pt 10). — Р. 3108-22. doi: 10.1099/mic.0.041830-0.
33. Qin Z. Structure-based discovery of inhibitors of the YycG histidine kinase: new chemical leads to combat Staphylococcus epidermidis infections / Z. Qin, J. Zhang, B. et Xu al. // BMC Microbiol. — 2006, Nov 10. — 6. — Р. 96. doi: 10.1186/1471-2180-6-96.
34. Rasmussen K.S. Combination of thioridazine and dicloxacillin as a possible treatment strategy of staphylococci / K.S. Rasmussen, M.Ø. Poulsen, K. Jacobsen et al. // New Microbiol. — 2017 Apr. — 40(2). — Р. 146-147. PMID: 28255602.
35. Rivera-Cancel G. Full-length structure of a monomeric histidine kinase reveals basis for sensory regulation / G. Rivera-Cancel, W.H. Ko, D.R. Tomchick et al. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 2014, Dec 16. — 111(50). — Р. 17839-44. doi: 10.1073/pnas.1413983111.
36. Roychoudhury S. Inhibitors of two-component signal transduction systems: inhibition of alginate gene activation in Pseudomonas aeruginosa / S. Roychoudhury, N.A. Zielinski, A.J. Ninfa et al. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 1993, Feb 1. — 90(3). — Р. 965-9. PMID: 8381538.
37. Schreiber M., Res I., Matter A. Protein kinases as antibacterial targets // Curr. Opin. Cell. Biol. — 2009 Apr. — 21(2). — Р. 325-30. doi: 10.1016/j.ceb.2009.01.026.
38. Stenger M. Assessments of Thioridazine as a Helper Compound to Dicloxacillin against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus:  Vivo Trials in a Mouse Peritonitis Model / M. Stenger, K. Hendel, P. Bollen et al. // PLoS One. — 2015, Aug 12. — 10(8). — e0135571. doi: 10.1371/journal.pone.0135571.
39. Stenger M. Systemic thioridazine in combination with dicloxacillin against early aortic graft infections caused by Staphylococcus aureus in a porcine model: In vivo results do not reproduce the in vitro synergistic activity / M. Stenger, C. Behr-Rasmussen, K. Klein et al. // PLoS One. — 2017, Mar 9. — 12(3). — e0173362. doi: 10.1371/journal.pone.0173362.
40. Thorsing M. Thioridazine induces major changes in global gene expression and cell wall composition in methicillin-resistant Staphylococcus aureus USA300 / M. Thorsing, J.K. Klitgaard, M.L. Atilano et al. // PLoS One. — 2013, May 17. — 8(5). — e64518. doi: 10.1371/journal.pone.0064518.
41. Tiwari S. Two-Component Signal Transduction Systems of Pathogenic Bacteria As Targets for Antimicrobial Therapy: An Overview / S. Tiwari, S.B. Jamal, S.S. Hassan et at. // Front Microbiol. — 2017, Oct 10. — 8. — Р. 1878. doi: 10.3389/fmicb.2017.01878.
42. Watanabe T. Isolation and characterization of signermycin B, an antibiotic that targets the dimerization domain of histidine kinase WalK / T. Watanabe, M. Igarashi, T. Okajima et al. // Antimicrob Agents Chemother. — 2012 Jul. — 56(7). — Р. 3657-63. doi: 10.1128/AAC.06467-11.
43. Wei X. Global control of GacA in secondary metabolism, primary metabolism, secretion systems, and motility in the rhizobacterium Pseudomonas aeruginosa M18 / X. Wei, X. Huang, L. Tang et al. // J. Bacteriol. — 2013 Aug. — 195(15). — Р. 3387-400. doi: 10.1128/JB.00214-13.
44. Wilke K.E., Francis S., Carlson E.E. Inactivation of multiple bacterial histidine kinases by targeting the ATP-binding domain // ACS Chem. Biol. — 2015, Jan 16. — 10(1). — Р. 328-35. doi: 10.1021/cb5008019.
45. Worthington R.J., Blackledge M.S., Melander C. Small-mo–lecule inhibition of bacterial two-component systems to combat antibiotic resistance and virulence // Future Med. Chem. — 2013 Jul. — 5(11). — Р. 1265-84. doi: 10.4155/fmc.13.58.
46. Zheng Y. ComE, an Essential Response Regulator, Negatively Regulates the Expression of the Capsular Polysaccharide Locus and Attenuates the Bacterial Virulence in Streptococcus pneumonia / Y. Zheng, X. Zhang, X. Wang et al. // Front. Microbiol. — 2017, Mar 7. — 8. — Р. 277. doi: 10.3389/fmicb.2017.00277.

Back to issue