Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Internal medicine" 3(3) 2007

Back to issue

Супутня антитромботична терапія гострого інфаркту міокарда — нові напрямки та перспективи

Authors: В.З. НЕТЯЖЕНКО, член-кореспондент АМН України, д.м.н., професор, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця; А.М. ГОНТАР, к.м.н., асистент кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця

Categories: Cardiology, Therapy

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Ефективне лікування пацієнтів із гострим інфарктом міокарда залишається актуальною проблемою кардіології, незважаючи на впровадження сучасних методик та застосування нових лікарських препаратів. У статті наведені нові дані щодо ефективності та безпеки використання селективного інгібітору Ха-фактора згортання крові — фондапаринуксу натрію для лікування пацієнтів із гострим коронарним синдромом.


Keywords

гострий коронарний синдром з елевацією сегменту ST, антитромботична терапія, фондапаринукс.

Незважаючи на сучасні досягнення кардіології , від серцево - судинних захворювань у світі щорічно помирає 55 мільйонів людей . Із них 40–50 % смертей обумовлені гострим інфарктом міокарда [1, 2]. Антитромбоцитарна, тромболітична терапія, використання інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту покращують прогноз при гострому коронарному синдромі з елевацією сегменту ST (STEMI) [3]. Раннє черезшкірне втручання (ЧКВ) на коронарних судинах демонструє кращі результати, ніж тромболітична терапія, проте доступність цієї процедури обмежена. Успішність того чи іншого методу лікування визначається ефективністю, безпечністю, простотою застосування та доступністю. Важливість додаткового призначення антитромботичних препаратів, особливо в пацієнтів, які отримують реперфузійну терапію, залишається не повністю з'ясованою.

Згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів з лікування хворих із гострим коронарним синдромом з елевацією сегменту ST (2003 р.) [8], доведеним є підвищення ефективності тромболізису при одночасному використанні аспірину (в першій дозі — 150–325 мг у таблетках, не вкритих ентеральною оболонкою (розжовування), а в подальшому — по 75–160 мг на добу перорально). При неможливості перорального прийому можна призначати аспірин внутрішньовенно в дозі 250 мг. Доцільність використання під час тромболізису інших антитромбоцитарних засобів (зокрема, антагоністів тромбоцитарних глікопротеїнових ІІв–ІІІа-рецепторів) з огляду на результати великих рандомізованих досліджень не можна сьогодні вважати обгрунтованою. Призначення внутрішньовенної інфузії гепарину на тлі та після (не довше 48 годин) тромболізису з використанням тканинного активатора плазміногену хоча й не сприяє безпосередньому лізису тромбу, але суттєво покращує прохідність уражених коронарних артерій [5].

На сьогодні, враховуючи завершення великих міжнародних рандомізованих досліджень [9], думка експертів Європейського товариства кардіологів може змінитися, оскільки отримано нові переконливі дані про ефективність додаткової до тромболізису терапії не тільки стандартним нефракціонованим гепарином (НФГ), але й більш ефективним застосуванням інших антикоагулянтів, а саме — нового селективного інгібітору Ха-фактора згортання крові — фондапаринуксу.

Дослідження з використанням нефракціонованого гепарину [4, 5], прямих інгібіторів тромбіну [13] та еноксапарину [6, 11] демонструють зниження частоти ІМ при їх використанні, у той же час значно збільшується частота летальності, рефрактерної ішемії та повторних кровотеч при комбінованому застосуванні цих препаратів з аспірином та тромболітиками.

З метою отримання нових даних щодо оцінки впливу нового антикоагулянту синтетичного пентасахариду, який є селективним інгібітором Ха-фактора згортання крові, фондапаринуксу при гострому коронарному синдромі з елевацією сегмента ST, було проведене міжнародне рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження OASIS-6 [12].

Фондапаринукс — перший у класі антитромботичних препаратів синтетичний полісахарид, що селективно інгібує Ха-фактор системи згортання крові за рахунок активації антитромбіну ІІІ. Вибірково зв'язуючись з антитромбіном ІІІ, фондапаринукс натрію потенціює (майже в 300 разів) вихідну нейтралізацію Ха-фактора, що перериває ланцюг коагуляції та пригнічує як утворення тромбіну, так і тромбоутворення. Здатність препарату зворотньо зв'язуватися з молекулою Ха-фактора і в такий спосіб інгібувати продукцію не однієї, а 50 молекул тромбіну дозволяє застосовувати фондапаринукс один раз на добу в однаковій дозі для всіх пацієнтів. Відсутність зв'язування з білками плазми крові, окрім АТІІІ, відсутність взаємодії з ендотеліоцитами, фактором 4 тромбоцитів і тканинним інгібітором згортання крові, 100% біодоступність при підшкірному введенні обумовлюють універсальність дози Арікстри® в пацієнтів із ГКС.

Фондапаринукс натрію не інактивує тромбін (активований фактор ІІа), а отже не змінює тромбіновий та протромбіновий час згортання крові, у дуже великій концентрації справляє слабкий ефект на тромбопластин. На відміну від гепарину та його фракцій фондапаринукс не призводить до спонтанної агрегації тромбоцитів. Фондапаринукс не зв'язується з рецепторами тромбоцитів до фактора 4, тому не провокує виникнення гепариніндукованої тромбоцитопенії.

На конгресі Американської колегії кардіологів 2006 року були оголошені результати цього дослідження, які продемонстрували позитивний вплив фондапаринуксу на смертність та виникнення повторних інфарктів у хворих на інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST [12].

Метою дослідження було порівняння ефективності лікування фондапаринуксом хворих із STЕМІ протягом 8 днів із загальноприйнятим стандартним лікуванням. Проведене рандомізоване подвійне сліпе порівняння застосування фондапаринуксу (2,5 мг підшкірно) або плацебо протягом 8 діб. Дослідження проведене на 12 092 хворих із STЕМІ у 447 клініках у 41 країні з вересня 2003 року по січень 2006 року [12].

Пацієнти були розподілені на дві групи: перша — 5658 пацієнтів, яким не призначався НФГ, друга — 6434 пацієнти, призначення НФГ яким було необхідним (при застосуванні тромбінспецифічних тромболітиків, протипоказаннях до проведення тромболізису, плануванні проведення ЧКВ). Пацієнтам першої групи в процесі рандомізації призначався фондапаринукс у дозі 2,5 мг на добу в/в або плацебо, пацієнти другої групи також були розподілені згідно з отриманням фондапаринуксу або плацебо. Початкова доза вводилася в/в, подальші призначення — підшкірно. Призначення гепарину здійснювалося у вигляді болюсної ін'єкції 60 МО/кг, у подальшому проводилася в/в інфузія зі швидкістю 12 МО/кг/год протягом 24–48 годин.

Первинною кінцевою точкою були смерть або реінфаркт на 30-й день спостереження, ці ж події розглядалися як вторинна точка на 9-й день та в кінці спостереження — через 3–6 місяців. Всі випадки смерті, реінфарктів, інсультів, тяжких або великих кровотеч класифікувалися згідно з сучасними формулюваннями. Всі випадки смерті були розподілені на кардіальну, серцево-судинну, іншу судинну та не серцево-судинну смерть.

Кровотечі були розподілені на:

— тяжкі (фатальні кровотечі, внутрішньочерепні крововиливи, тампонада серця або виникнення анемії зі зниженням гемоглобіну більш ніж на 50 г/л);

— малі (зниження вмісту гемоглобіну відбувалося на 30–50 г/л або не було інших критеріїв тяжкої кровотечі) [11]. Що стосується ефективності, то сумарна летальність або випадки ІМ суттєво знизилися до 9-ї, 30-ї доби та в кінці спостереження (табл. 1). Відносний ризик зниження смерті був 17 % на 9-й день, 14 % на 30-й день та 12 % наприкінці дослідження. Абсолютна різниця між двома групами на 9-й день склала 1,5 % на користь фондапаринуксу. Ці розбіжності зберігалися протягом всього дослідження і демонстрували, що перевага отримуваної терапії проявляється рано та зберігається у віддаленому періоді. Послідовне зниження летальних кінців та реінфарктів спостерігалося в усіх трьох періодах спостереження. Так, на 30-й день у групі контролю летальність складала 540 (8,9 %), а у групі фондапаринуксу — 470 (7,8 %), р = 0,03.

Таблиця 1. Вплив фондапаринуксу на смертність пацієнтів або виникнення повторного інфаркту міокарда на 9-й, 30-й день спостереження та наприкінці дослідження

Не було вірогідних відмінностей між кількістю рефрактерної ішемії (26 проти 27), зупинок серця (239 проти 229) або інсультів (55 проти 43) на 9-й день серед пацієнтів груп контролю й фондапаринуксу відповідно. Однак відмічалася тенденція до зменшення числа пацієнтів, у яких розвинулися серцева недостатність або кардіогенний шок (599 проти 563), отже, кількість усіх подій разом (смерть, ІМ, кардіогенний шок, серцева недостатність) була вірогідно нижчою на 9-й день (920 (15,2 %) проти 828 (13,7 %); р = 0,02) і на 30-й день (1082 (17,9 %) проти 991 (16,4 %); р = 0,04).

Не було відзначено тенденції до зменшення числа великих кровотеч та тяжких кровотеч у групі фондапаринуксу порівняно з групою плацебо на 9-й день.

Отже, дослідження демонструє зниження летальності та кількості смертей і реінфарктів при використанні фондапаринуксу порівняно з традиційними методами лікування. На відміну від інших антитромботичних агентів (у даному випадку НФГ) фондапаринукс знижує летальність та кількість реінфарктів без збільшення числа кровотеч або геморагічних інсультів.

Зниження відносного ризику смерті і реінфарктів на 17 % було виявлене на 9-й день після рандомізації й спостерігалося протягом наступного періоду лікування. Зниження смертності обумовлене значним зменшенням кардіальних смертей із незначним впливом на некоронарогенні випадки смерті. Особливо значним зниження летальності й ІМ було серед пацієнтів, яким проводилося ЧКВ, і в пацієнтів, які мали високий ризик виникнення ускладнень. Тому найбільш відчутною перевага фондапаринуксу була в групі високого ризику (спостерігалося запобігання 34 смертям або реінфаркту на 1000 пролікованих пацієнтів).

У дослідженні OASIS-6 фондапаринукс знижував летальність і кількість реінфарктів у пацієнтів, яким проводилася тромболітична терапія, на 21 %, а також летальність до 30-ї доби на 19 % у тих пацієнтів, яким тромболізис не проводився. Найчастіше застосовуваним тромболітиком була стрептокіназа, однак результати не були гетерогенними й не залежали від типу тромболітика, а також не було причин, за якими фондапаринукс був ефективнішим при застосуванні будь-якого тромболітичного препарату. Більш того, якщо враховувати дані дослідження OASIS-5, згідно з якими фондапаринукс зменшує кількість великих кровотеч порівняно з еноксапарином, а також дані дослідження OASIS-6, у якому була відмічена тенденція до зниження кількості кровотеч при поєднаному застосуванні фондапаринуксу та тромболітичних агентів (у тому числі фібринспецифічних препаратів, які збільшують ризик виникнення кровотеч), можна припустити, що даний препарат є ефективним та безпечним антитромботичним агентом при гострому ІМ у хворих, яким не проводиться ЧКВ. Достатньо велика кількість пацієнтів зі STEMI не отримують реперфузійної терапії, проте такі хворі мають високий ризик виникнення реінфарктів та смерті. У даній групі пацієнтів використання фондапаринуксу має великі переваги без збільшення кількості випадків кровотеч [12].

Безсумнівне зниження частоти смертей або реінфарктів, асоційованих з Арікстрою®, спостерігалося в усіх підгрупах пацієнтів, окрім хворих із первинною ЧКВ у якості ініціюючої реперфузійної терапії та низьким ризиком гострих коронарних подій за шкалою GRACE (OASIS-6) ( рис . 1). Первинне ЧКВ — те, що застосовується до початку іншої реперфузійної терапії; вторинне — те, що проводиться після рестенозу коронарної артерії. Раннє ЧКВ — протягом 48 годин від встановлення діагнозу ІМ, невідкладне — менше 2 годин. Значна кількість хворих зі STEMI не отримують реперфузійної терапії, особливо яскраво така тенденція відображена в Україні, де протягом року проводиться незначна кількість подібних втручань.

Рисунок 1. Смертність до 6 місяців (OASIS-6)

Дослідження OASIS-6 продемонструвало очевидність переваги фондапаринуксу над гепарином у пацієнтів, яким взагалі не проводилося ЧКВ. Ці результати узгоджуються також із висновками дослідження OASIS-5, у якому фондапаринукс був більш ефективним за зниженням кількості смертей, повторних інфарктів міокарда, інсультів у пацієнтів із ГКС без елевації сегменту ST, ніж еноксапарин. Також не було виявлено збільшення кількості кровотеч або внутрішньочерепних крововиливив у хворих, які отримували фондапаринукс, на відміну від інших антитромботичних засобів, таких як НФГ, НМГ, прямі інгібітори тромбіну або внутрішньовенні інгібітори глікопротеїнів ІІв/ІІІа, що використовуються при гострому інфаркті міокарда. Були виявлені зниження частоти випадків тампонади серця (які є різновидом тяжких кровотеч, згідно з критеріями ТІМІ) та тенденція до зменшення числа кровотеч при використанні фондапаринуксу. Тенденція до зниження кількості тяжких кровотеч та таких, які загрожують життю пацієнта, свідчить про те, що фондапаринукс може зменшувати або не збільшувати ризик великих кровотеч (рис. 2).

Рисунок 2. Тенденція до зменшення тяжкості кровотечі у групі пацієнтів, які отримували Арікстру

Вірогідне зниження летальності та інфаркту міокарда спостерігалося в обох дослідженнях OASIS-5 та OASIS-6 у групі фондапаринуксу порівняно з плацебо, НФГ (у пацієнтів, яким не проводилося ЧКВ) або порівняно з еноксапарином, у подальшому ефективність та безпечність препарату були підтверджені в широкого кола пацієнтів із різними варіантами перебігу та ведення ГКС.

Отже, виходячи з даних проведеного міжнародного рандомізованого дослідження, можна зробити висновок, що фондапаринукс зменшує летальність та випадки STEMI в ранньому періоді та продовжує позитивно впливати на більш пізніх етапах. При використанні фондапаринуксу знижується кількість тяжких кровотеч із вірогідним зниженням епізодів тампонади серця.

Пацієнти, які з різних причин не отримують своєчасну реперфузійну терапію, мають більший ризик розвитку ускладнень та смерті. Використання фондапаринуксу в цих пацієнтів призводить до значного покращення прогнозу без зростання частоти кровотеч.


Bibliography

1. Москаленко В.Ф. Медико-соціальні аспекти поширеності хронічних неінфекційних хвороб серед населення Європи та України // Охорона здоров'я України. — 2004. — № 4. — С. 5-14.

2. Серцево-судинні захворювання / За ред. чл.-кор. АМН України, проф. В.М. Коваленка та проф. М.І. Лутая // До­відник «VADEMECUM info ДОКТОР «Кардіолог». — К.: ПРА Здоров'я України, 2005. — 542 с.

3. ACC/AHA Guidelines for the Managment of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardilogy / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, 2004 // J. Am. Coll. Cardiol. — 2004. — P. 5-156.

4. Eikelboom J.W., Anand S.S., Malmberg K., Weitz J.I., Ginsberg J.S., Yusuf S. Нефракционированный гепарин и низкомолекулярные гепарины при острых коронарных синдромах без подъема сегмента ST: метаанализ // Український кардіологічний журнал . — 2002. — № 1. — С . 5-11.

5. Expert Consensus Document on the Use of Antipletelet Agents. The Task Force on the Antipletelet Agents in Patients with Atherosclerotic Cardiovascular Disease of the European Society of Cardiology // European Heart Journal. — 2004. — Vol. 25. — P. 166-181.

6. Fox P. Management of acute coronary syndromes: an update // Heart. — 2004. — Vol. 90. — P.698-706.

7. Hirsh J. Guidelines for antithrombotic Therapy. — London: BC Decker Inc., Hamilton, 2005. — P. 70-82.

8. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the Management of acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. — 2003. — Vol. 24. — P. 28-66.

9. Morrow D.A., Antman E.M., Charlesworth A. et al. TIMI risk score for ST-elevation myocardial infarction: a convenient, bedside, clinical score for risk assessment at presentation // Circulation. — 2000. — Vol. 102. — P. 2031-2037.

10. The Organization to assess strategies for ischemic syndromes (OASIS) investigators. Effects of long-term, moderate-intensity oral anticoagulation in addition to aspirin in unstable angina // J. Am. Coll. Cardiol. — 2001. — Vol. 37. — P. 475-484.

11. De Araujo Goncales P., Ferrera J., Aguiar C., Seabra-Gomes R. TIMI, PURSUIT, and GRACE risk scores: sustained prognostic value and interaction with revascularization in NSTE-ACS // Eur Heart J. — 2005. — 26. — 865-872.

12. Effects of Fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-Segment elevation myocardial infarction // JAMA. — 2006. — 295.

13. Direct Thrombin Inhibitor Trialist' Collaborative Group. Direct thrombin inhibitors in acute coronary syndromes: principal results of a meta-analysis based on individual patients' data // Lancet. — 2003. — 361. — 13-20.

Similar articles

Authors: В.З. Нетяженко, член-кореспондент АМН України, д.м.н., професор, завідувач кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1; А.М. Гонтар, к.м.н., асистент кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1 Національний медичний університет імені О.О. Богомольця
"Internal medicine" 2(8) 2008
Date: 2008.09.03
Categories: Medicine of emergency, Cardiology
Sections: Specialist manual
Authors: В.З. НЕТЯЖЕНКО, член-кореспондент АМН України, д.м.н., професор А.М. ГОНТАР, к.м.н. Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб № 1
"Internal medicine" 6(6) 2007
Date: 2008.07.23
Categories: Cardiology
Sections: Specialist manual
Authors: В.З. Нетяженко, член-кор. АМН України, д.м.н., професор; Т.Й. Мальчевська, к.м.н., доцент, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ
"Internal medicine" 5-6(11-12) 2008
Date: 2009.01.26
Categories: Family medicine/Therapy, Therapy
Authors: В.З. Нетяженко, член-кореспондент АМН України, д.м.н., професор, Т.Й. Мальчевська, к.м.н., В.В. Батушкін, к.м.н., Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, Київ
"Internal medicine" 4(10) 2008
Date: 2008.10.30
Categories: Medicine of emergency, Cardiology
Sections: Specialist manual

Back to issue