Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" Том 13, №5, 2018

Back to issue

Modern concept of the brain-lung-thyroid syndrome and its pulmonary manifestations

Authors: Логвинова О.Л.(1, 2), Гончарь М.А.(1)
(1) — Харьковский национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина
(2) — КУЗ «Областная детская клиническая больница», Областной центр диагностики и лечения бронхолегочной дисплазии у детей, г. Харьков, Украина

Categories: Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Стаття становить собою огляд сучасної світової літератури, присвяченої синдрому «мозок — легені — щитоподібна залоза» у дітей. Автори акцентували увагу на питаннях етіології й особливості онтогенезу зацікавлених органів за наявності мутації в гені NKX2-1. Особливу увагу приділено клінічним проявам та ранній діагностиці синдрому в новонароджених та дітей раннього віку. Наведені сучасні можливості терапії синдрому «мозок — легені — щитоподібна залоза» та його легеневих проявів.

Статья представляет собой обзор современной мировой литературы, посвященной синдрому «мозг — легкие — щитовидная железа» у детей. Авторы акцентировали внимание на вопросах этиологии и особенностях онтогенеза заинтересованных органов при наличии мутации в гене NKX2-1. Особое внимание уделено клиническим проявлениям и ранней диагностике синдрома у новорожденных и детей раннего возраста. Представлены современные возможности терапии синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа» и его легочных проявлений.

This article is a review of the modern world literature on the brain-lung-thyroid syndrome in children. The authors focused on the etiology and features of ontogenesis of the involved organs in the presence of NKX2-1 gene mutation. Particular attention is paid to the clinical manifestations and early diagnosis of this syndrome in newborns and young children. Current options for the treatment of the brain-lung-thyroid syndrome are presented.


Keywords

діти; новонароджені; NKX2-1; TTF-1; інтерстиціальні захворювання легень; респіраторний дистрес-синдром; синдром «мозок — легені — щитоподібна залоза»; огляд

дети; новорожденные; NKX2-1; TTF-1; интерстициальные заболевания легких; респираторный дистресс-синдром; синдром «мозг — легкие — щитовидная железа»; обзор

children; newborns; NKX2-1; TTF-1; interstitial lung diseases; respiratory distress syndrome; brain-lung-thyroid syndrome; review

Введение

Синдром «мозг — легкие — щитовидная железа» — наследственное, аутосомно-доминантное заболевание, которое обычно манифестирует в детском возрасте с клинических проявлений изолированной доброкачественной наследственной хореи, врожденного гипотиреоза и респираторного дистресс-синдрома новорожденных. 

Этиология

Причиной развития синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа» являются мутации в гене NKX2-1 (семейство гомеодоменовых), кодирующем белок TTF-1 (thyroid transcription factor 1 — фактор транскрипции щитовидной железы 1) и локализованном на 14q13 хромосоме [1, 2]. 
Фактор транскрипции щитовидной железы 1 обеспечивает нормальное развитие щитовидной железы, головного мозга и легких. 
Начиная с 7-й недели гестации NKX2-1 обнаруживается в предшественниках тироцитов, где активирует промоторы тиреоглобулина и тиреопероксидазы, стимулирует процесс транскрипции генами пендрина [1–4]. На трансгенных моделях мышей показана способность стимуляции экспрессии рецепторов для тиреоидстимулирующего гормона на поверхности клеток щитовидной железы геном NKX2-1. Кроме того, ген NKX2-1 играет огромную роль в поддержании упорядоченной архитектуры и функции щитовидной железы у взрослых [1–4].
При проведении экспериментальных исследований у животных с мутацией гена NKX2-1 обнаруживалась аномальная траектория аксонов дофаминергических нейронов среднего мозга на пути к полосатому телу. Данные нейроны были не в состоянии передать сигнал от медиального возвышения к полосатому телу и коре [1–4], что обусловливало клиническую картину заболевания. В головном мозге NKX2-1 представлен также в нейронах гипоталамуса и участвует в активации интернейронов и миграции клеток, формирующих передний мозг [4–6]. 
Ген NKX2-1 играет важную роль и в процессе раннего морфогенеза легких. Уже с 11-й недели гестации NKX2-1 способствует продукции сурфактанта пневмоцитами II порядка, активируя экспрессию мРНК. NKX2-1 ответственен за продукцию белков сурфактанта (SFTPA, SFTPB, SFTPC, SFTPD) [1]. В исследованиях последних лет показано, что провоспалительный цитокин TNF-α ингибирует уровни белка TTF-1 в клетках H441 и первичных альвеолярных типах II и активацию промотора TTF-1 экзогенными Sp1 и TTF-1 без изменения их уровней, что указывает на ингибирование транскрипционной активности этих белков, а также повышает треонин в пневмоцитах II порядка. Таким образом, активация TNF-α при воспалительной реакции в легких снижает продукцию сурфактанта через TTF-1, что особенно ярко клинически выражается при респираторном дистресс-синдроме новорожденных, обусловленном мутацией NKX2-1 [1].

Эпидемиология

Синдром «мозг — легкие — щитовидная железа» в 38 % случаев имеет доминантный тип наследования, ассоциированный с мутацией гена NKX2-1 [8]. Мутации de novo возникают в 62 % случаев. Для данного синдрома характерны делеции всего гена NKX2-1, мутации сдвига рамки считывания (инсерции, внутригенные делеции), нонсенс-мутации и миссенс-мутации. Тяжесть клинических проявлений при данной патологии связана с типом мутации гена NKX2-1, размером делеции или же наличием мутации в функциональном домене. Наиболее часто встречаются делеции, приводящие к укорочению длины белка. Миссенс-мутации ассоциированы с более легким течением заболевания [1–6]. 
Хотя название синдрома обозначает комбинацию поражения головного мозга, щитовидной железы и легких, только 50 % больных имеют поражение всех трех органов. У 30 % заинтересованы головной мозг и щитовидная железа, а у 10 % поражаются мозг и легкие. У 10–20 % больных клиника заболевания реализуется только в поражении мозга, такие случаи называют изолированной доброкачественной наследственной хореей.

Клинические проявления

Характерные клинические проявления синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа» представлены в табл. 1. 
Установлено, что ген NKX2-1 играет важную роль в процессе раннего морфогенеза легких. В экспериментах на мышах с нулевой мутацией гена NKX2-1 были зарегистрированы легочные дефекты, включающие в себя аномальную альвеоляризацию, локальное утолщение альвеолярных перегородок, гипертрофию альвеолоцитов II типа и снижение синтеза сурфактанта [8]. У 10 % детей дебют синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа» проявляется респираторным дистресс-синдромом новорожденных [9, 10]. Редким проявлением синдрома было интерстициальное заболевание легких. Наиболее легкая манифестация заболевания проявлялась рецидивирующими инфекциями. Выявлена ассоциация синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа» с развитием рака легких [1, 16]. 
Доброкачественная наследственная хорея является наиболее распространенной манифестацией синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа» с частотой встречаемости 0,2 : 1 000 000 человек. Клиника хореи обычно появляется в возрасте одного года, однако дебют может варьировать от раннего возраста до периода пубертата [11]. Мышечная гипотония, хореические гиперкинезы и атаксия считаются наиболее частыми симптомами заболевания. Хореические гиперкинезы обычно генерализованные и характеризуются беспорядочными, отрывистыми, нерегулярными движениями лица, туловища и конечностей, более высокими по амплитуде и интенсивности, чем нормальные мимические движения и жесты. Иногда возникают атетозы — непроизвольные медленные стереотипные, вычурные движения небольшого размаха в дистальных отделах конечностей, которые могут распространяться и на проксимальные отделы конечностей, а также мышцы головы, языка и лица (вытягивание губ, перекашивание рта, гримасничанье). 
Могут наблюдаться нарушение координации движения (атаксия), внезапное короткое, толчко–образное вздрагивание отдельных мышц или групп мышц туловища и конечностей (миоклонус), которые приводят к дистонии. Нарушения движения обычно начинаются с одного года (возможны в грудном возрасте) с обязательно предшествующей мышечной гипотонией. Характерна задержка статокинетического развития, а нарушения движения сохраняются длительно. У пациентов обнаруживаются трудности с обучением или умственная отсталость. По данным серии наблюдений D. Gras и соавт. [17], в связи с затруднением в обучении, наличием дефицита внимания и гиперактивности зачастую у пациентов с мутациями NKX2-1 диагностируется аутизм. 
Поражение щитовидной железы — второе по распространенности проявление синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа» (~ 90 %), манифестирует врожденным гипотиреозом. У большинства людей с синдромом «мозг — легкие — щитовидная железа» щитовидная железа нормального размера (~ 55 %). Вместе с тем возможна ее гипоплазия (~ 35 %) или аплазия (~ 10 %). У части пациентов заболевание начинается компенсированным или субклиническим гипотиреозом [6, 9, 10].
Для детей с мутацией гена NKX2-1 характерны дизморфические черты лица и черепа, такие как гипертелоризм, микрогнатия, высокое дугообразное небо, выдающийся лоб [8].

Диагностика

Заподозрить диагноз синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа» у новорожденного можно при наличии таких симптомов, как неудовлетворительный сосательный рефлекс, увеличенные роднички и затяжная желтуха. Дополнительным методом диагностики является неонатальный скрининг, который обычно подтверждает диагноз гипотиреоза. При сочетании характерных особенностей, а именно гипотиреоза, гипотонии и респираторного ди–стресс-синдрома у новорожденного, диагноз вероятен [9]. 
Магнитно-резонансная томография у 20 % пациентов уточняет пороки развития головного мозга (например, дисгенетические базальные ганглии или церебральная атрофия). 
Отметим, что всем новорожденным, у которых развивается респираторный дистресс-синдром, отмечаются признаки врожденного гипотиреоза или гипотонии, рекомендовано проводить генетическое тестирование на NKX2-1 (исследование мутации или делеции TTF) (сильная рекомендация, высокий уровень доказательности) [12].
Бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважем иногда используется для дифференциальной диагностики интерстицильного заболевания легких у детей с дебютом в более старшем возрасте (слабая рекомендация, низкий уровень доказательности) [12]. Биопсия с иммуногистохимическим и ультраструктурным исследованием (электронная микроскопия) легочной ткани — золотой стандарт диагностики патофизиологии респираторного нарушения, однако не подтверждает этиологии заболевания.
Дифференциальная диагностика синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа» проводится с врожденным гипотиреозом, заболеваниями, манифестирующими с хореей, а также с другими причинами респираторного дистресс-синдрома, особенно ассоциированными с недостаточностью протеинов сурфактанта. 

Лечение

Данные о лечении синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа» крайне ограниченны. Терапия симптоматическая и пока не имеет удовлетворительной доказательной базы. 
При благоприятном исходе респираторного дистресс-синдрома в периоде новорожденности программа наблюдения за ребенком включает активную иммунопрофилактику, оптимальную нутритивную поддержку, мониторинг состояния центральной нервной системы и щитовидной железы, агрессивное лечение интеркуррентной инфекции, исключение пассивного курения и воздействия других поллютантов [12]. 
Перспективным направлением у новорожденных является ингибирование TNF-α при респираторном дистресс-синдроме новорожденных, что способствует активации экспрессии TTF-1 и синтеза сурфактанта [1]. 
В связи с обнаружением взаимосвязи между нарушением онтогенеза легких, фактором транскрипции щитовидной железы 1 (TTF-1, также известным как NKX2-1) и метаболизмом холестерина через позитивную регуляцию miR-33a, который, как известно, подавляет ATP-связывающий кассетный транспортер 1 (ABCA1), открываются перспективы лечения рака легких статинами [15].
Сообщалось, что при синдроме «мозг — легкие — щитовидная железа» могут быть эффективны дофаминергические препараты. F. Asmus и соавт. обнаружили, что при применении леводопы у пациентов улучшилась походка и наблюдалась положительная динамика в течении хореи, однако терапия осложнилась развитием дозозависимой дискинезии [17]. В другом исследовании у 2 пациентов симптомы ухудшились на фоне применения нейролептиков, что дает основания предположить, что при хорее, ассоциированной с синдромом «мозг — легкие — щитовидная железа», отмечается парадоксальный ответ на антидопаминергические препараты. У 2 пациентов с доброкачественной наследственной хореей при применении метилфенидата уменьшились двигательные симптомы [8]. В одном исследовании диазепам при введении в высоких дозах вызывал выраженный и стойкий положительный эффект в отношении хореи и атаксии [8]. Вместе с тем в части исследований ни один из перечисленных выше препаратов не был эффективным. 
При выявлении гипотиреоза необходимо свое–временное назначение пожизненной заместительной гормональной терапии L-тироксином (начальная доза — 10–15 мкг/кг/день). Лечение компенсированного и субкомпенсированного гипотиреоза следует рассматривать как можно раньше [12]. 

Прогноз 

Прогноз вариабелен и зависит от степени выраженности респираторного дистресс-синдрома в периоде новорожденности. Отсроченный прогноз изучен мало, что обусловлено редкостью патологии. 
Важна просветительная работа среди медицинских работников, направленная на своевременные выявления характерных проявлений синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа» и на генетическое тестирование пациентов и членов их семей. 
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

Bibliography

1. Das A. Thyroid transcription factor-1 (TTF-1) gene: identification of ZBP-89, Sp1, and TTF-1 sites in the promoter and regulation by TNF-α in lung epithelial cells / A. Das, S. Acharya, K. Rao Gottipati, J.B. McKnight // American Journal of Phyiology. — 2011. — № 30(4). — P. 427-420. 
2. Gabor A.C. TTF1/NKX2.1 mutations in brain-lung-thyroid syndrome: rescue by PAX8 synergism in one case / A.C. Gabor, S. Mireille, C.S. Sura-Trueba // Human Molecular Genetics. — 2009. — № 18(12). — P. 2266-2276. 
3. Boggaram V. Thyroid transcription factor-1 (TTF-1/Nkx2.1/TITF1) gene regulation in the lung / V. Boggaram // Clin. Sci. (Lond.). — 2009. — № 116(1). — P. 27-35. 
4. Teissier R., Guillot L., Carre A. et al. Chantal Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification Improves the Detection Rate of NKX2.1 Mutations in Patients Affected by Brain-Lung-Thyroid Syndrome / R. Teissier, L. Guillot, A. Carre et al. // Horm. Res. Pae–diatr. — 2012. — № 77. — P. 146-151. 
5. Ferrara J.M. Brain-lungthyroid disease: clinical features of a kindred with a novel thyroid transcription factor 1 mutation / J.M. Ferrara, O.R. Adam, S.M. Kirwin et al. // J. Child Neurol. — 2012. — № 27(1). — P. 68-73. 
6. Barnett C.P. Choreoathetosis, congenital hypothyroidism and neonatal respiratory distress syndrome with intact NKX2-1 / C.P. Barnett, J.J. Mencel, J. Gecz et al. // Am. J. Med. Genet. A. — 2012. — № 158(12). — P. 3168-3173. 
7. Shetty V.B. NKX2-1 mutations in brain-lung-thyroid syndrome: a case series of four patients / V.B. Shetty, C. Kiraly-Borri, P. Lamont et al. // J. Pediatr. Endocr. Met. — 2014. — № 27(3–4). — P. 373-378. 
8. Беляшова М.А. Cиндром «мозг — легкие — щитовидная железа» / М.А. Беляшова, Д.Ю. Овсянников, Т.В. Казюкова и др. // Педиатрия. — 2015. — № 94(1). — P. 86-92. 
9. Peall K.J. Benign hereditary chorea related to NKX2.1: expansion of the genotypic and phenotypic spectrum / K.J. Peall, D. Lumsden, R. Kneen et al. // Dev. Med. Child Neurol. — 2014. — № 56(7). — P. 642-648. 
10. Williamson S. Novel Mutation of NKX2-1 Affecting 2 Generations With Hypothyroidism and Choreoathetosis: Part of the Spectrum of Brain-Thyroid-Lung Syndrome / S. Williamson, M. Kirkpatrick, S. Greene et al. // J. Child Neurol. — 2014. — № 29(5). — P. 666-669. 
11. Inzelberg R. Benign hereditary chorea: an update / R. Inzelberg, M. Weinberger, E. Gak // Parkinsonism Relat. Disord. — 2011. — № 17. — P. 301-307. 
12. Kurland G. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline: Classification, Evaluation, and Management of Сhildhood Interstitial Lung Disease in Infancy / G. Kurland, R.R. Deterding, J.S. Hagood et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2013. — № 118(3). — P. 376-394. 
13. Hamvas A. Heterogeneous pulmonary phenotypes associated with mutations in the thyroid transcription factor gene NKX2-1 / A. Hamvas, R.R. Deterding, S.E. Wert et al. // Chest. — 2013. — № 144. — P. 794-804. 
14. Coon E.A. Expanding Phenotypic Spectrum of NKX2-1-Related Disorders — Mitochondrial and Immunologic Dysfunction / E.A. Coon, J.E. Ahlskog, M.C. Patterson et al // JAMA Neurol. — 2016. — № 73(2). — P. 237-238. 
15. Lai S.C. Thyroid transcription factor 1 enhances cellular statin sensitivity via perturbing cholesterol metabolism / S.C. Lai, C.A. Phelps, A.M. Short et al. // Oncogene. — 2018. — № 37(24). — P. 3290-3300. 
16. Yamaguchi T. NKX2-1/TTF-1: An Enigmatic Oncogene that Functions as a Double-Edged Sword for Cancer Cell Survival and Progression / T. Yamaguchi, Y. Hosono, K. Yanagisawa // Cancer cell. — 2013. — № 23(6). — P. 718-723.
17. Gras D. Benign hereditary chorea: phenotype, prognosis, therapeutic outcome and long term follow-up in a large series with new mutations in the TITF1/NKX2-1 gene / D. Gras, L. Jonard, E. Roze et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2012. — № 83. — P. 956-962. 

Back to issue