Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" Том 13, №5, 2018

Back to issue

A modern understanding of the surfactant protein mutations role in the formation of interstitial lung diseases in newborns and infants

Authors: Логвинова О.Л.(1, 2), Гончарь М.А.(1)
(1) — Харьковский национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина
(2) — Областная детская клиническая больница, Областной центр диагностики и лечения бронхолегочной дисплазии у детей, г. Харьков, Украина

Categories: Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

У статті наведено сучасне уявлення про компоненти сурфактанту, функції несироваткових протеїнів ­SP-A, SP-B, SP-C і SP-D. Описана історія відкриття спадкових дефіцитів протеїнів SP-B, SP-С та ABCA3. Авторами проаналізовано сучасну епідеміологію, клінічні та гістологічні особливості різних варіантів недостатності білків сурфактанту. Продемонстровано різні варіанти мутацій SFTPС, SFTPВ і ABCA3 та їх вплив на перебіг, клінічні прояви і наслідок інтерстиціального захворювання легень у дітей.

В статье изложено современное представление о компонентах сурфактанта, функции несывороточных протеинов SP-A, SP-B, SP-C и SP-D. Описана история открытия наследственных дефицитов протеинов SP-B, SP-С и ABCA3. Авторами проанализированы современная эпидемиология, клинические и гистологические особенности различных вариантов недостаточности белков сурфактанта. Продемонстрированы различные варианты мутаций SFTPС, SFTPВ и ABCA3 и их влияние на течение, клинические проявления и исход интерстициального заболевания легких у детей.

The article presents a modern understanding of the components of the surfactant, the functions of non-serum proteins SP-A, SP-B, SP-C and SP-D. The history of the discovery of protein deficiencies SP-B, SP-C and ABCA3 is described. The authors had analyzed modern epidemiology, clinical and histological features of various deficiencies of surfactant proteins. Va­rious variants of SFTPC, SFTPB and ABCA3 mutations and their influence on the course, clinical manifestations and outcome of interstitial lung disease in children are demonstrated.


Keywords

новонароджені; діти; інтерстиціальні захворювання легень; сурфактант; респіраторний дистрес-синдром; легеневий альвеолярний протеїноз

новорожденные; дети; интерстициальные заболевания легких; сурфактант; респираторный дистресс-синдром; легочный альвеолярный протеиноз

newborns; children; interstitial lung diseases; surfactant; respiratory distress syndrome; pulmonary alveolar proteinosis

Белки сурфактанта составляют 10,6 % от основной массы и представляют собой смесь сывороточных и несывороточных белков. Несывороточные белки принято называть SP-A, SP-B, SP-C и SP-D [30]. 
SP-A — гликопротеин, принадлежащий к семейству лектинов С-типа, весит 26–35 кДа и синтезируется на длинном плече 10-й хромосомы из двух генов: SFTPA1 и SFTPA2. Хотя ткань легкого является основным местом синтеза SP-A, белок обнаружен в кишечнике, эндокринной системе и среднем ухе. SP-D (43 кДа) также синтезируется на длинном плече 10-й хромосомы геном SFTPD, а общая структура SP-D аналогична общей структуре SP-A [15]. SP-D сопряжен с фосфатидилинозитолом и глюкозилцерамидом сурфактанта [21], имеет домен распознавания углеводов, способствуя агглютинации бактерий, вирусов и грибов [14]. 
Гидрофильные белки SP-A и SP-D хорошо экспрессируются в пре- и постнатальном периодах. SP-A играет важную роль в иммунной защите, фагоцитозе и киллинге бактериальных, вирусных и грибковых патогенов, практически не влияя на эластические свойства сурфактанта [26]. 
Другая группа белков, SP-B и SP-C, обусловливают эластические свойства сурфактанта. SP-B — гидрофобный полипептид, состоящий из 79 аминокислот, синтезируется геном SFTPB на 2-й хромосоме (2p12-p11.2). SP-B связывается с фосфолипидными бислоями и обладает как мембранными, так и фузогенными свойствами, что обеспечивает организацию фосфолипидных мембран в ламеллярных гранулах [22]. 
SP-C — самый гидрофобный белок сурфактанта, состоит из 35 аминокислот и синтезируется геном SFTPC на 8-й хромосоме. Высока вероятность связи SP-C с жидким бислоем дипальмитоилфосфатидилхолина. Кроме того, SP-C может вклиниваться в двухслойный фосфолипид, поддерживая монослой поверхностно-активного вещества в альвеоле, усиливать поглощение и катаболизм фосфолипидов альвеолоцитами II типа [3, 4, 30]. 
SP-B и SP-C синтезируются в клетках альвеолярного типа II в виде больших белков-предшественников (proSP-B и proSP-C) в эндоплазматическом ретикулуме, которые расщепляются протеолитическими ферментами с получением меньших, чрезвычайно гидрофобных пептидов (рис. 1). Затем они транспортируются через аппарат Гольджи в лизосомы, с последующим протеолизом белков-предшественников (proSP-B и proSP-C). Лизосома сливается с ламеллярной гранулой, зрелые белки встраиваются в поверхностно-активные фосфолипидные мембраны, и происходит секреция путем слияния мембраны ламеллярной гранулы с плазматической мембраной эпителиальной клетки, в результате чего содержимое выливается в альвеолярное пространство [26]. Богатое фосфолипидом содержимое собирается в трубчатый миелин, который служит резервуаром поверхностно-активного вещества во время дыхания и усиливает выведение липидов в альвеолярное пространство [30]. 
Во время дыхания пленка сурфактанта находится под высоким давлением при низком остаточном объеме легких, что способствует десорбции липидов и протеинов (SP-B, SP-C). Часть белков и жиров рециркулируется клетками II типа, где происходит эндоцитоз через лизосомы и транспортировка в ламеллярные гранулы, иные внеклеточно собираются в трубчатый миелин [25], в то время как остальные поглощаются макрофагами. Рециркуляция веществ сурфактанта объясняет длительный эффект заместительной терапии сурфактантом у преждевременно рожденных детей.
Еще один интегральный мембранный белок — ABCA3, состоящий из 1704 аминокислот, локализованный на внешней мембране ламеллярной гранулы, является членом большого семейства АТФ-связывающих кассетных белков, которые активно транспортируют различные вещества через биологические мембраны, включая липиды [9, 15]. ABCA3 функционирует для импорта фосфатидилхолина и фосфатидилглицерина из цитозоля в ламеллярное тело.
Таким образом, именно SP-B и SP-C играют наиболее существенную роль в эластической способности и поддержании остаточного объема легких и обусловливают формирование нормальных бислоев сурфактанта, поддерживая его поверхностно-восстановительные вещества и облегчая адсорбцию сурфактанта. ABCA3 также синтезируется и гликозилируется в эндоплазматическом ретикулуме, а затем транспортируется через аппарат Гольджи в лизосому на наружную мембрану ламеллярной гранулы [30]. 
Остановимся на генетической и гистологической характеристиках наследственного дефицита протеинов сурфактанта и клинической реализации у детей. 
Наследственный дефицит SP-B впервые был описан в 1993 году у доношенного новорожденного с интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ) [31]. Ребенок умер в возрасте 5 месяцев от прогрессирующей дыхательной недостаточности, которая развилась вскоре после рождения и не разрешалась, несмотря на проведение механической вентиляции легких, введение сурфактанта и кортикостероидов, а также экстракорпоральную мембранную оксигенацию. Био–псия легких показала изменения, характерные для врожденного альвеолярного протеиноза. В семейном анамнезе имел место летальный исход у предыдущего ребенка в результате респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных. При генетическом анализе доказано, что мутация 121ins2 SFTPB в 4-м экзоне преждевременно активировала стоп-кодон в 6-м экзоне и препятствовала экспрессии зрелого SFTPB, что приводило к полному отсутствию РНК-носителя и белка SP-B в легком ребенка. 
На сегодняшний день выявлено более 40 различных мутаций в гене SP-B [2], из них 2/3 — в 4-м экзоне. Родители и сиблинги детей с мутацией гена SFTPB клинических проявлений заболевания не имеют, а у ребенка заболевание возникает при мутации обеих аллелей, приводящей к полному отсутствию или потере функции SP-B.
Дефицит SP-B наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Заболеваемость в Соединенных Штатах Америки составляет 1 : 1 000 000 новорожденных, из них частота мутации 121ins2 в 4-м экзоне — приблизительно 1 : 1000–3000 человек [32]. К сожалению, в мире диагностика наследственного дефицита SP-B проводится редко, а в некоторых странах вовсе нет доступа к анализу мутаций генов сурфактанта, что выражается в недостоверных эпидемиологических показателях. 
Заболевание манифестирует с респираторного дистресс-синдрома у доношенных новорожденных. В бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛ) отмечается повышение фосфатидилинозитола и снижение фосфатидилглицерола, что обусловливает неэффективное обеспечение поверхностного натяжения альвеол [32]. Хотя временное улучшение может наблюдаться при введении экзогенного сурфактанта, трансплантация легких в настоящее время является единственным эффективным лечением [32]. Без трансплантации дети погибают в возрасте 3–6 месяцев [21]. 
Гистологически дефицит SP-B манифестирует с врожденного альвеолярного протеиноза (за счет нарушения передачи сигналов GM-CSF в макрофаге, что препятствует рециркуляции сурфактанта) (рис. 2) и, реже, с инфантильного десквамативного интерстициального пневмонита (рис. 3). 
Патоморфология сходна с приобретенным легочным альвеолярным протеинозом у взрослых (обу–словленным продукцией антител против гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)) или легочным альвеолярным протеинозом у детей (инициированным мутацией в общей бета- или альфа-субъединице рецептора GM-CSF). Вместе с тем легочный альвеолярный протеиноз при наследственном дефиците SP-B проявляется накоплением в альвеолах гранулярного, эозинофильного вещества, липопротеинов, десквамированных альвеолоцитов II типа и пенистых альвеолярных макрофагов с нарушенной функцией. Однако отличительной особенностью дефицита SP-B является небольшое количество материала в альвеолах, вплоть до его полного отсутствия. При мутации в общей бета- или альфа-субъединице рецептора GM-CSF (легочным альвеолярным протеинозом у детей) альвеолярная архитектура сохраняется, и напротив, для морфологии мутации в гене SFTPB характерны утолщение альвеолярных перегородок и пролиферация фибробластов с воспалительными клеточными инфильтратами. Кроме того, у детей с наследственным дефицитом SP-В мальформированы ламеллярные гранулы и трубчатый миелин в виде дезорганизованных мультивезикулярных структур в клетках альвеолярного II типа [2, 32]. 
Удивительно, но у детей с недостаточностью SP-В в альвеолах накапливается частично обработанный proSP-C, что доказывает роль SP-B в обработке и транспорте proSP-C. Вместе с тем как proSP-B, так и зрелые SP-B у пациентов отсутствуют. В альвеолярном просвете также накапливается SP-A, и этому пока нет объяснения [32].
Дети с отсутствием накопления материала в альвеолах гистологически проявляют десквамативный интерстициальный пневмонит (рис. 4). 
Наследственный дефицит SP-С впервые описан в 2001 году также у доношенного новорожденного с респираторным дистресс-синдромом [33]. У ребенка в возрасте 6 недель развились респираторные расстройства, которые включали тахипноэ и цианоз. По данным рентгенографии органов грудной клетки была выявлена гиперинфляция. Патологоанатомически был установлен диагноз неспецифического интерстициального пневмонита с хорошо сохранившимися утолщенными альвеолярными перегородками, гиперплазией альвеолярных клеток II типа, инфильтрацией интерстиция, состоящей из зрелых лимфоцитов и мио–фибробластов. Альвеолы были частично заполнены десквамированными клетками и альвеолярными макрофагами. Мать ребенка с раннего возраста страдала десквамативным интерстициальным пневмонитом, а дедушка по материнской линии умер от хронической болезни легких неизвестной этиологии. 
Матери ребенка также проведена биопсия легкого, в ткани выявлены области диффузного фиброза и формирование сотового легкого, с участками лимфоцитарной и макрофагальной инфильтрации интерстиция. 
Генетическое исследование доказало гетерозиготную мутацию гена SFTPC у ребенка, включающую замещение аденина гуанином в 4-м интроне, что привело к делеции гена, отвечающего за синтез 37 аминокислот. Аналогичная мутация выявлена и у матери [33]. РroSP-C присутствовал в небольших количествах в ткани легкого как у пациента, так и у его матери, а зрелый SP-C отсутствовал. Количество SP-B было нормальным. 
В настоящее время идентифицировано более 40 различных мутаций в гене SFTPC [3]. Мутации включают миссенс-мутации в 3, 4 и 5-м экзонах proSP-C, которые приводят к нарушению переработки белка-предшественника (proSP-C) в зрелый пептид. В отличие от генетического дефицита SP-B интерстициальное заболевание легких, вызванное мутациями SFTPC, имеет аутосомно-доминантный тип наследования с переменной пенетрантностью (45 %) или мутацией de novo на одной аллели как спорадическое заболевание (55 %). Мутация треонина в кодоне 73 (I73T) в гене SFTPC составляет значительную часть мутаций SFTPC, ассоциированных с интерстициальной болезнью легких [4].
Частота вариантов мутации SFTPC в популяции в настоящее время неизвестна, что связано с различным возрастом манифестации и клиникой заболевания. Вместе с тем наследственный дефицит Sp-С чаще дебютирует в детском возрасте и крайне редко у взрослых.
Клиническая картина заболевания может быть различной [12]. Приблизительно от 10 до 15 % пациентов с мутацией SFTPC развивают респираторные симптомы в течение 1-го месяца жизни и 40 % — в возрасте от 1 до 6 месяцев жизни, причем средний возраст начала заболевания — от 2 до 3 месяцев. У новорожденных заболевание дебютирует с респираторного дистресс-синдрома [11], у детей до 2 лет — с симптомов диффузного заболевания легких, включая тахипноэ, ретракцию, гипоксемию и стагнацию физического развития [15]. Дети склонны к частым респираторным заболеваниям. У подростков с гетерозиготной мутацией в 5-м экзоне SP-C возможна манифестация ИЗЛ с клиники неспецифической интерстициальной пневмонии или обычного интерстициального пневмонита [15], а триггером может быть вирусная инфекция (например, респираторно-синцитиальный вирус, грипп A и B). 
Вместе с тем прогрессирование заболевания индивидуально. Некоторым пациентам требуется трансплантация легкого в первые 2 года заболевания, в то время как другие имеют хорошую продолжительность жизни на фоне кислородозависимости или вовсе уменьшают потребность в кислороде, что свидетельствует о влиянии дополнительных генетических и экзогенных факторов, влияющих на начало и прогрессирование заболевания. 
Гистологическая картина наследственного дефицита SP-С проявляется легочным альвеолярным протеинозом (рис. 5), неспецифическим (рис. 4) или десквамативным интерстициальным пневмонитом, хроническим пневмонитом новорожденных [32].
Так же, как и при наследственном дефиците –SP-В, легочный альвеолярный протеиноз выражается в диффузном повреждении альвеол различной степени тяжести, в гиперплазии альвеолярного эпителия и интерстиция с небольшой инфильтрацией лимфоцитами, пенистыми альвеолярными макрофагами с отложением гранулоцитов, холестерина в альвеолах [32].
У подростков с мутациями SFTPC и ИЗЛ наиболее распространенным гистопатологическим диагнозом является легочный фиброз. 
Ламеллярные тела и трубчатый миелин могут быть нормальными (преимущественно у детей с мутацией в 4-м экзоне) или мальформированными, а SP-A, proSP-B, SP-B и SP-D, proSP-C присутствуют в достаточном количестве. Характерно накопление в клетке токсичного proSP-C, что способствует травматизации, стрессу эндоплазматического ретикулума и апоптозу. Гистологически это проявляется хроническим воспалением интерстиция и пневмофиброзом. У пациентов с мутациями 4-го экзона и 91-93del9 также выявляется снижение или отсутствие SP-C. И наоборот, при мутации E66K и I73T секретируются как зрелые SP-C, так и proSP-C, однако нарушается состав и функция фосфолипидов [32].
Наследственный дефицит ABCA3 впервые описан в 2004 году также у доношенного ребенка, тяжелый респираторный дистресс-синдром у которого привел к летальному исходу. Семейный анамнез демонстрировал заболевания легких у родственников. Гистологически выявлялась десквамативная интерстициальная пневмония. 
Доказано, что дефицит ABCA3 наследуется аутосомно-рецессивно. Выявлено 150 различных мутаций 30 кодирующих экзонов в гене ABCA3, расположенном на 16-й (16p13.3) хромосоме [5]. В 2016 году открыта новая мутация ABCA3, R288K, увеличивающая риск развития ИЗЛ у детей [24]. В зависимости от местоположения мутации в гене патогенез заболевания различен и включает снижение экспрессии, недостаточный транспорт в ламеллярные гранулы, а также аномальное формирование и функцию фосфолипидной мембраны. В сурфактанте количество фосфатидилхолина и фосфатидилглицерола уменьшено, что нарушает поверхностное натяжение альвеол. 
Недавно открыты миссенс-мутации в гене ABCA3, которые влияют на гомеостаз сурфактанта, нарушая локализацию внутриклеточного белка ABCA3 (c. 643C > A, p. Q215K, c. 2279T > G, p. M760R) и липидного переноса ABCA3 (c. 875A > T, p. E292V, c. 4164G > C, p. K1388N). Кроме этого, определены мутации, предрасполагающие к развитию интерстициальных заболеваний легких, несмотря на правильную локализацию и нормальный липидный перенос ABCA3 (c. 622C > T, p. R208W; c. 863G > A, p. R288K; c. 2891G > A, p. G964D) [1]. 
Пока единственная мутация, а именно замещение валина в кодоне 292 (E292V), расположенном в первой цитозольной петле белка ABCA3, идентифицирована у детей подросткового возраста и имеет относительно благоприятный прогноз. У этих пациентов заболевание дебютирует в грудном возрасте с формированием ИЗЛ и гистологией легочного альвеолярного протеиноза или десквамативной интерстициальной пневмонии. Дети выживают без трансплантации легких [22, 23]. В последнее время частота мутации E292V в 3–5 раз выше, чем мутаций в SFTPB (121ins2) или SFTPC (I73T) (< 0,4 %), а мутация E292V может быть негативным модифицирующим фактором респираторной патологии у взрослых и РДС у новорожденных. 
Большинство случаев мутации ABCA3 манифестирует с РДС в неонатальном периоде или в грудном возрасте. Средний возраст дебюта заболевания составляет 1,3 ± 0,5 месяца [7, 8], с летальным исходом без трансплантации легких [22]. 
Гистологическая картина наследственного дефицита ABCA3 отображает наследственный альвеолярный протеиноз, неспецифическую или десквамативную интерстициальную пневмонию в периоде новорожденности [9]. Отличительной особенностью является то, что в альвеолоцитах II типа ламеллярные гранулы мелкие, с плотно депонированными фосфолипидами. Белки сурфактанта SP-A, SP-B, proSP-B, proSP-C и SP-D в достаточном количестве. Однако у части пациентов зрелого SP-B недостаточно, что акцентирует роль ABCA3 в трансформации proSP-B в SP-B. В отличие от дефицита SP-B proSP-C присутствует в цитоплазме альвеолоцитов II типа и не встречается в альвеолах. 
В заключение описания клинико-морфологической картины отметим, что мутации в гене ABCA3 вызывают существенную дисфункцию сурфактанта в результате нарушения образования SP-B и SP-C, а также депонирования и секреции фосфолипидов. Наиболее неблагоприятными считаются мутации SP-B и ABCA3 (кроме E292V), что обычно проявляется респираторным дистресс-синдромом в неонатальном периоде. Летальный исход при данной патологии наступает в первые месяцы жизни, а механическая вентиляция легких, введение сурфактанта и даже экстракорпоральная мембранная оксигенация неэффективны. Гистологически данные нозологические формы чаще манифестируют в виде легочного альвеолярного протеиноза, неспецифической или десквамативной интерстициальной пневмонии. Однако отличительной особенностью наследственного дефицита протеинов SP-B и ABCA3 сурфактанта считается относительно небольшое накопление клеток, белков-предшественников (при дефиците SP-B) и продуктов распада в альвеолах и утолщение межальвеолярной перегородки, а также мальформированные ламеллярные гранулы и трубчатый миелин. 
Сходная гистологическая картина SFTPB и ABCA3 обусловливает необходимость их дифференциальной диагностики. Недостаточность SP-B нарушает образование хорошо организованных концентрических колец фосфолипидных мембран, которые обычно наблюдаются в небольшой ламеллярной грануле. Вместо этого в цитозоле альвеолоцитов II типа, а также в альвеолярном просвете отмечаются большие неорганизованные мультивезикулярные тела. Напротив, небольшие мальформированные ламеллярные тельца с плотно сформированными мембранами фосфолипидов и включениями наблюдаются в альвеолоцитах II типа у пациентов с мутациями ABCA3. Пока не описаны ультраструктурные аномалии, характерные для мутации SFTPC, хотя сообщалось о неправильных или дезорганизованных ламеллярных гранулах. 
Следует помнить, что аномальные пластинчатые тела также обнаруживаются при некоторых заболеваниях, таких как синдромы Чедиака — Хигаси и Германски — Пудлака. Однако для этих заболеваний характерен фенотип гигантских ламеллярных гранул, что отличает их от мутации SFTPB и ABCA3.
Мутации SP-С имеют более благоприятное течение и прогноз. Возможно развитие респираторного дистресс-синдрома в неонатальном периоде, но чаще болезнь дебютирует с интерстициального заболевания легких в раннем и дошкольном возрасте на фоне вирусной инфекции. Описаны случаи манифестации в подростковом возрасте. Отличительной особенностью клиники дефицита является зависимость от возраста дебюта заболевания. Клинически дефицит проявляется ИЗЛ, а гистологическая картина сходна с недостаточностью SP-B и ABCA3, однако с относительно замедленным (месяцы, иногда — годы) поражением межальвеолярных перегородок и накоплением продуктов сурфактанта и клеток. Отличительной ультраструктурной чертой мутации SP-С считаются преимущественно нормальные ламеллярные тела и трубчатый миелин, а также накопление токсичного proSP-C в клетке, что способствует травматизации, стрессу эндоплазматического ретикулума и апоптозу. 
Диагностика мутаций протеинов сурфактанта включает [13, 16]: 
1. Анализ анамнеза. 
2. Генетическую диагностику.
3. Бронхоскопию с бронхоальвеолярным лаважем. 
4. Компьютерную томографию высокого разрешения. 
5. Биопсию с иммуногистохимическим и ультраструктурным исследованием (электронная микроскопия) легочной ткани. 
Среди особенностей анамнеза дефицита белков сурфактанта имеет место семейная история респираторного дистресс-синдрома, интерстициального и хронического заболевания легких.
Генетическая диагностика (а именно — исследование мутаций в генах SFTPB, ABCA3) проводится всем доношенным новорожденным, которые развили респираторный дистресс-синдром (сильная рекомендация, высокий уровень доказательности). И при условии формирования ИЗЛ у ребенка до 2 лет рекомендовано исследование мутаций генов SFTPC и ABCA3 (сильная рекомендация, высокий уровень доказательности). Для младенцев с альвеолярным протеинозом, имеющих отрицательный результат исследования мутаций SFTPC и ABCA3, рекомендовано дополнительно проводить генетическое тестирование CSF2RA и CSF2RB (слабая рекомендация, низкий уровень доказательности). А при положительных тестах на CSF2RA и CSF2RB возможно определение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) (слабая рекомендация, низкий уровень доказательности). Все генетические исследования необходимо проводить в сертифицированных лабораториях. К сожалению, в настоящее время исследование дефицита белков сурфактанта доступно в нескольких лабораториях США и Европы, а генетические исследования CSF2RA и CSF2RB проводятся только в контексте исследований [25]. 
Бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважем не может заменить биопсию легочной ткани. Однако иногда используется для дифференциальной диагностики ИЗЛ (слабая рекомендация, низкий уровень доказательности). 
Биопсия с иммуногистохимическим и ультраструктурным исследованием (электронная микроскопия) легочной ткани — золотой стандарт диагностики патофизиологии респираторного нарушения. Использование иммуногистохимического исследования с помощью моноспецифических антител позволяет дифференцировать частично обработанные и/или неправильные формы пропептидов. Иммуногистохимический анализ особенно полезен при определении диагноза генетического дефицита SP-B, поскольку для мутаций SFTPB описаны отдельные иммуногистохимические структуры для зрелой экспрессии SP-B и proSP-C. В настоящее время иммуногистохимические исследования пока недоступны в Украине.
К сожалению, до настоящего времени протокол лечения наследственного дефицита протеинов сурфактанта не разработан. Представляем алгоритм менеджмента, основанный на современных литературных источниках (рис. 6) [17–22]. 
Таким образом, протеины SP-B, SP-C и ABCA3 способствуют формированию нормальных бислоев сурфактанта, поддержанию эластической способности и остаточного объема легких. Наиболее неблагоприятные мутации SP-B и ABCA3 обычно проявляются респираторным дистресс-синдромом в неонатальном периоде с высокой вероятностью летального исхода. Мутации SP-С имеют торпидное течение и прогноз, а заболевание дебютирует с интерстициального заболевания легких в раннем и дошкольном возрасте на фоне вирусной инфекции. Диагностика наследственного дефицита протеинов сурфактанта ограничена генетическим исследованием, биопсией с иммуногистохимической и ультраструктурной оценкой, что может обеспечить правильную тактику лечения пациентов. 
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

Bibliography

1. Schindlbeck U. ABCA3 missense mutations causing surfactant dysfunction disorders have distinct cellular phenotypes / U. Schindlbeck, T. Wittmann, S. Höppne // Hum. Mutat. — 2018. — № 39(6). — P. 841-850. 
2. Delayed Presentation and Prolonged Survival of a Child with Surfactant Protein B Deficiency / J.A. López-Andreu, A.D. Hidalgo-Santos, M.A. Fuentes-Castelló // J. Pediatr. — 2017. — № 190. — P. 268. 
3. Brasch F. Interstitial lung disease in a baby with a de novo mutation in the SFTPC gene / F. Brasch, M. Griese, M. Tredano et al. // Eur. Respir. J. — 2004. — № 24. — P. 30. 
4. Hawkins A. A non-BRICHOS SFTPC mutant (SP-CI73T) linked to interstitial lung disease promotes a late block in macroautophagy disrupting cellular proteostasis and mitophagy / A. Hawkins, S.H. Guttentag, R. Deterding et al. // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. — 2015. — № 308. — P. 33. 
5. Kröner C. Lung disease caused by ABCA3 mutations / C. Kröner, T. Wittmann, S. Reu et al. // Thorax. — 2017. — № 72. — P. 213. 
6. Wambach J.A. Genotype-phenotype correlations for infants and children with ABCA3 deficiency / J.A. Wambach, A.M. Casey, M.P. Fishman et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2014. — № 189. — P. 1538. 
7. Thavagnanam S. Variable clinical outcome of ABCA3 deficiency in two siblings / S. Thavagnanam, E. Cutz, D. Manson et al. // Pediatr. Pulmonol. — 2013. — № 48. — P. 1035. 
8. Hallik M. Different course of lung disease in two siblings with novel ABCA3 mutations / M. Hallik, T. Annilo, M.L. Ilmoja // Eur. J. Pe–diatr. — 2014. — № 173. — P. 1553. 
9. Wambach J.A. Single ABCA3 mutations increase risk for neonatal respiratory distress syndrome / J. A.Wambach, D.J. Wegner, K. Depass et al. // Pediatrics. — 2012. — № 130. — P. 1575.
10. Litao M.K. A novel surfactant protein C gene mutation associated with progressive respiratory failure in infancy / M.K. Litao, D. Jr. Hayes, S. Chiwane et al. // Pediatr. Pulmonol. — 2017. — № 52. — P. 57.
11. Avital A. Natural history of five children with surfactant protein C mutations and interstitial lung disease / A. Avital, A. Hevroni, S. Godfrey et al. // Pediatr. Pulmonol. — 2014. — № 49. — P. 1097. 
12. Kröner C. Genotype alone does not predict the clinical course of SFTPC deficiency in paediatric patients / C. Kröner, S. Reu, V. Teusch et al. // Eur. Respir. J. — 2015. — № 46. — P. 197. 
13. Kurland G. An official American Thoracic Society clinical practice guideline: classification, evaluation, and management of childhood interstitial lung disease in infancy / G. Kurland, R.R. Deterding, J.S. Hagood et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2013. — № 188. — P. 376. 
14. Gower W.A. Candidate gene analysis of the surfactant protein D gene in pediatric diffuse lung disease / W.A. Gower, L.M. Nogee // J. Pediatr. — 2013. — № 163. — P. 1778. 
15. Henderson L.B. Large ABCA3 and SFTPC deletions resulting in lung disease / L.B. Henderson, K. Melton, S. Wer et al. // Ann. Am. Thorac. Soc. — 2013. — № 10. — P. 602. 
16. Hevroni A. Infant pulmonary function testing in chronic pneumonitis of infancy due to surfactant protein C mutation / A. Hevroni, A. Goldman, C. Springer // Pediatr. Pulmonol. — 2015. — № 50. — P. 17. 
17. Hepping N. Successful treatment of neonatal respiratory fai–lure caused by a novel surfactant protein C p.Cys121Gly mutation with hydroxychloroquine / N. Hepping, M. Griese, P. Lohse et al. // J. Perinatol. — 2013. — № 33. — P. 492. 
18. Tan J.K. ABCA3 lung disease in an ex 27 week preterm infant responsive to systemic glucocorticosteroids / J.K. Tan, C. Murray, –A. –Schultz // Pediatr. Pulmonol. — 2016. — № 51. — P. 1. 
19. Williamson M. Ten-year follow up of hydroxychloroquine treatment for ABCA3 deficiency / M. Williamson, C. Wallis // Pediatr. Pulmo–nol. — 2014. — № 49. — P. 299. 
20. Thouvenin G. Diffuse parenchymal lung disease caused by surfactant deficiency: dramatic improvement by azithromycin / G. Thouvenin, N. Nathan, R. Epaud, A. Clement // BMJ Case Rep. — 2013. — № 3. — P. 1-3. 
21. Eldridge W.B. Outcomes of Lung Transplantation for Infants and Children with Genetic Disorders of Surfactant Metabolism / W.B. Eldridge, Q. Zhang, A. Faro et al. // J. Pediatr. — 2017. — № 184. — P. 157. 
22. Liptzin D.R. Chronic ventilation in infants with surfactant protein C mutations: an alternative to lung transplantation / D.R. Liptzin, T. Patel, R.R. Deterding // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2015. — № 191. — P. 1338. 
23. Naderi H.M. Single mutations in ABCA3 increase the risk for neonatal respiratory distress syndrome in late preterm infants (gestational age 34-36 weeks) / H.M. Naderi, J.C. Murray, J.M. Dagle // Am. J. Med. Genet. A. — 2014. — № 164. — P. 2676. 
24. Wittmann T. Increased risk of interstitial lung disease in children with a single R288K variant of ABCA3 / T. Wittmann, S. Frixel, S. Höppner et al. // Mol. Med. — 2016. — № 22. — P. 183-191. 
25. Tanaka T. Adult-onset hereditary pulmonary alveolar proteinosis caused by a single-base deletion in CSF2RB / T. Tanaka, N. Motoi, Y. Tsuchihashi et al. // J. Med. Genet. — 2011. — № 48. — P. 250. 
26. van Moorsel C.H. SFTPA2 Mutations in Familial and Sporadic Idiopathic Interstitial Pneumonia / C.H. van Moorsel, L. Ten Klooster, M.F. van Oosterhout et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2015. — № 192. — P. 1249. 
27. Nathan N. Germline SFTPA1 mutation in familial idiopa–thic interstitial pneumonia and lung cancer / N. Nathan, V. Giraud, C. Picard // Hum. Mol. Genet. — 2016. — № 25. — P. 1457. 
28. Silveyra P. Genetic variant associations of human SP-A and SP-D with acute and chronic lung injury / P. Silveyra, J. Floros // Front. Biosci. (Landmark Ed). — 2012. — № 17. — P. 407. 
29. Somaschini M. Genetic surfactant dysfunction in newborn infants and children with acute and chronic lung disease / M. Somaschini, S. Presi, M. Ferrari et al. // Journal of Pediatric and Neonatal Individualized Medicine. — 2017. — № 6(1). — P. 1-8. 
30. Chakraborty M. Pulmonary surfactant in newborn infants and children / M. Chakraborty, S. Kotecha // Breathe. — 2013. — № 9(6). — P. 477. 
31. Nogee L.M. Brief report: deficiency of pulmonary surfactantprotein B in congenital alveolar proteinosis / L.M. Nogee, D.E. de Mello, L.P. Dehner et al. // N. Engl. J. Med. — 1993. — № 328. — P. 406-410. 
32. Wert S.E. Genetic Disorders of Surfactant Dysfunction / S.E. Wert, J.A. Whitsett, L.M. Nogee // Pediatr. Dev. Pathol. — 2009. — № 12(4). — P. 253-274. 
33. Nogee L.M. A mutation in the surfactantprotein C gene associated with familial interstitial lung disease / L.M. Nogee, A.E. Dunbar, S.E. Wert et al. // N. Engl. J. Med. — 2001. — № 344. — P. 573-579. 

Back to issue