Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Gastroenterology" Том 52, №3, 2018

Back to issue

The feasibility of using ursodeoxycholic acid in the treatment of patients with non-alcoholic fatty liver disease: a clinical case

Authors: Сірчак Є.С.
Ужгородський національний університет, м. Ужгород, Україна

Categories: Gastroenterology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) посідає провідне місце серед хронічних захворювань печінки. Поряд з цим патогенез НАЖХП на сьогодні не повністю вивчений. Деякі автори пропонують вважати НАЖХП однією зі складових метаболічного синдрому (МС), розглядаючи її як печінковий прояв МС. У статті подано сучасні погляди на лікування хворих із НАЖХП. Також висвітлено теоретичні аспекти використання урсодезоксихолевої кислоти (УДХК) і можливості її застосування у хворих із поєднанням НАЖХП і МС. Як приклад продемонстровано доцільність і ефективність призначення УДХК пацієнту Л. із НАЖХП і МС (порушення толерантності до глюкози, артеріальна гіпертензія, ожиріння). Призначення Урсофальку хворому Л. є патогенетично обґрунтованим з огляду на гіпохолестеринемічний, цитопротекторний, антиоксидантний, антихолестатичний та інші його позитивні ефекти. УДХК може розглядатись як ефективний і безпечний препарат у лікуванні не тільки хворих на НАЖХП, а й пацієнтів із МС, захворюваннями серцево-судинної системи й ожирінням.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) занимает ведущее место среди хронических заболеваний печени. Наряду с этим патогенез НАЖБП сегодня не полностью изучен. Некоторые авторы предлагают считать НАЖБП одной из составляющих метаболического синдрома (МС), рассматривая ее как печеночное проявление МС. В статье представлены современные взгляды на лечение больных с НАЖБП. Также представлены теоретические аспекты использования урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и возможности ее применения у больных с сочетанием НАЖБП и МС. В качестве примера продемонстрирована целесообразность и эффективность назначения УДХК пациенту Л. с НАЖБП и МС (нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия, ожирение). Назначение Урсофалька больному Л. является патогенетически обоснованным, учитывая гипохолестеринемический, цитопротекторный, антиоксидантный, антихолестатичный и другие его положительные эффекты. УДХК может рассматриваться как эффективный и безопасный препарат не только в лечении больных НАЖХП, а и у пациентов с МС, заболеваниями сердечно-сосудистой системы и ожирением.

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is on a leading position among chronic liver diseases. In addition, the pathogenesis of NAFLD has not been fully studied for today. Some authors suggest that NAFLD is one of the components of metabolic syndrome (MS), considering it as a liver manifestation of MS. The article presents current views on the treatment of patients with NAFLD. The theoretical aspects of using ursodeoxycholic acid (UDCA) and the possibility of its application in patients with a combination of NAFLD and MS are also presented. As an example, the feasibility and efficacy of UDCA administration to the patient L. with NAFLD and MS (glucose intolerance, arterial hypertension, obesity) has been demonstrated. The prescription of Ursofalk to the patient L. is pathogenetically grounded due to the hypocholesterolemic, cytoprotective, antioxidant, anticholestatic and other its beneficial effects. UDCA can be considered as an effective and safe drug for the treatment of patients not only with NAFLD, but also with MS, diseases of the cardiovascular system and obesity.


Keywords

неалкогольна жирова хвороба печінки; лікування; урсодезоксихолева кислота

неалкогольная жировая болезнь печени; лечение; урсодезоксихолевая кислота

non-alcoholic fatty liver disease; treatment; ursodeoxycholic acid

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) посідає провідне місце серед хронічних захворювань печінки, на неї припадає 71,6 % від загальної їх кількості [1]. Патологія охоплює 17–46 % дорослого населення з відмінностями залежно від методу діагностики, віку, статі й етнічної належності [2], а також до 70 % пацієнтів із діабетом і ожирінням [3].
НАЖХП — це хронічне захворювання, в основі якого лежить збільшене накопичення ліпідів у гепатоцитах, що перевищує 5 % від маси печінки за відсутності токсичної дії алкоголю (чистого етанолу менше від 40 г/добу для чоловіків і 20 г/добу для жінок) [4]. Поняття НАЖХП включає дві морфологічні форми захворювання з різним прогнозом: неалкогольний жировий гепатоз (НАЖГ) і неалкогольний стеатогепатит (НАСГ). Тяжкість захворювання при НАСГ досить варіабельна, включно з фіброзом, цирозом і гепатоцелюлярною карциномою (ГЦК) [5].
Незважаючи на маску нешкідливого захворювання, у 12–40 % хворих із простим стеатозом протягом 8–13 років формується НАСГ, у половини з них розвивається прогресуючий фіброз і в 1/6 — цироз печінки. У 7 % хворих із компенсованим цирозом печінки внаслідок НАЖХП протягом 10 років розвивається гепатоцелюлярна карцинома, причому близько 50 % з них або потребують трансплантації печінки, або помирають унаслідок печінкових ускладнень [6].
Патогенез НАЖХП на сьогодні не повністю вивчений. Вважається, що центральну роль у розвитку хвороби відіграє інсулінорезистентність (ІР) [7]. Є декілька паралельних гіпотез щодо патогензу НАЖХП. Ожиріння разом із дієтичними звичками й факторами навколишнього середовища може призвести до підвищення рівня вільних жирних кислот (ВЖК) у сироватці крові і холестерину, розвитку ІР, проліферації адипоцитів і дисфункції кишкового мікробіоценозу. Інсулінорезистентність діє на жирову тканину, погіршується дисфункція адипоцитів, індукуючи ліпогенез у печінці de novo із вивільненням прозапальних адипокінів, таких як інтерлейкін-6, інтерлейкін-1 і фактор некрозу пухлини α, що також посилює ІР-статус. Посилене надходження ВЖК у печінку внаслідок вищезазначених процесів разом із зміненою активністю кишкового мікробіому призводить до накопичення тригліцеридів (ТГ) і «токсичних» рівнів ВЖК, вільного холестерину й інших ліпідних метаболітів, що викликають дисфункцію мітохондрій, оксидативний стрес, утворення активних форм кисню та стрес ендоплазматичного ретикулуму із формуванням запалення й фіброзу печінки (НАСГ) [8, 9]. На фоні підвищеної проникності кишкової стінки мікробні продукти, такі як ліпополісахариди, сприяють активації запалення через дію на ендоплазматичний ретикулум і активацію запальних каскадів [8]. Відбувається активація зірчастих клітин, колагеноутворення й розвиток фіброзу печінкової тканини, який у процесі наростання порушує архітектоніку печінкової балки й трансформується в цироз печінки [2]. Епігенетичні чинники також зумовлюють прогресування НАСГ або персистенцію його в цироз і ГЦК [8].
З іншого боку, ІР також є основним складовим елементом метаболічного синдрому (МС), який, крім неї, включає ожиріння, гіпертонію, діабет і дисліпідемію [2]. У більшості випадків НАЖХП асоційована з метаболічним синдромом. Деякі автори пропонують вважати НАЖХП однією зі складових метаболічного синдрому [1], розглядаючи її як печінковий прояв МС [2]. Отже, на сьогодні доведено спільність патогенетичних механізмів для НАЖХП і метаболічного синдрому й стає очевидним їх зв’язок із цукровим діабетом (ЦД) 2-го типу, серцево-судинними захворюваннями (ССЗ) і тяжкими формами захворювання печінки включно з цирозом і гепатоцелюлярною карциномою. Отже, НАЖХП охоплює спектр захворювань, тісно пов’язаних із метаболічними факторами ризику [3]. У багатьох випадках установити, що є первинним у складному ланцюгові патогенетичних механізмів при цих патологічних станах, не вдається: з одного боку, порушення функції печінки при НАЖХП може ініціювати й запускати каскад із формуванням МС, з іншого — компоненти МС, такі як ІР, дисліпідемія, ожиріння, ССЗ, можуть служити пусковим фактором для відкладання тригліцеридів у печінці. Як показує практика, на сучасному етапі фактично не спостерігаємо хворих з ізольованою хронічною патологією одного органа або системи. Сучасний пацієнт — це хворий із коморбідним, поліморбідним фоном.
Незважаючи на досягнення світової медицини, оптимальний план ведення й вибір тактики лікування пацієнтів з НАЖХП поки не визначені. Згідно з клінічними рекомендаціями EASL-EASD-EASO (Європейська асоціація з вивчення захворювань печінки — European Association for the Study of the Liver (EASL), Європейська асоціація з вивчення діабету — European Association for the Study of Diabetes (EASD) та Європейська асоціація з вивчення ожиріння — European Association for the Study of Obesity (EASO)) щодо діагностики й лікування НАЖХП, лікування має бути комплексним, з урахуванням ризику прогресування захворювання печінки й супутніх метаболічних порушень, воно має включати такі елементи [5]:
1. Зміна способу життя:
a) здорове, збалансоване харчування, оскільки вживання продуктів із високим вмістом фруктози (газовані напої, консерви, так звана американська дієта, або fast food) є одним із важливих факторів ризику розвитку НАЖХП/НАСГ. Пацієнтам з НАЖХП підходить середземноморський тип харчування, що передбачає вживання великої кількості фруктів (з урахуванням калорійності), овочів, риби, мононенасичених жирних кислот, обмеження споживання жирного червоного м’яса. Рекомендується включати в раціон харчування продукти, що містять підвищену кількість мононенасичених і омега-3 полі–ненасичених жирних кислот, рослинну клітковину й продукти, що мають низький глікемічний індекс. Обмежу–ється споживання солодких напоїв і простих вуглеводів;
б) адекватна фізична активність (за наявності надлишкової маси тіла необхідно домагатися її поступового зниження — спочатку на 10 %, і не більше ніж на 0,5–1,0 кг на тиждень) [1].
2. Медикаментозна терапія. Медикаментозну терапію зазвичай призначають при прогресуючому НАСГ (мостоподібний фіброз і цироз), а також на ранній стадії НАСГ із підвищеним ризиком прогресування фіброзу (вік > 50 років; ЦД, МС, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ)) або при НАСГ із вираженою некрозозапальною активністю (рівень доказовості В1). На сьогодні жоден препарат не був оцінений у дослідженні III фази або схвалений регулювальними органами для лікування НАСГ. Отже, неможливо рекомендувати певне лікування, а всі препарати застосовуються за незареєстрованими показаннями [5]. 
Медикаментозне лікування при НАЖХП передбачає насамперед терапію, спрямовану на підвищення чутливості тканин до інсуліну й зменшення ступеня ураження печінки. Для лікування пропонують такі групи лікарських препаратів: 
а) препарати, що підвищують чутливість до інсуліну: 
— метформін: даних про гістологічну ефективність метформіну при НАСГ на сьогодні недостатньо [5]. Тепер застосування метформіну не входить у рекомендації з лікування НАЖХП, за винятком випадків НАСГ у дітей, коли можливе його застосування в дозі 500 мг 2 рази на добу [1];
— тіазолідиндіони — це агоністи гамма-рецепторів, які активуються проліфератором пероксисом (PPAR-γ), що мають властивості інсуліносенситайзера. У дослідженні PIVENS порівнювали низьку дозу піоглітазону vs. вітамін E vs. плацебо протягом 2 років у пацієнтів без явного цукрового діабету. Піоглітазон покращив усі гістологічні показники (за винятком фіброзу) і порівняно з плацебо частіше призводив до регресу НАСГ. Незважаючи на профіль безпеки й переносимості, піоглітазон можна використовувати у деяких пацієнтів з НАСГ, особливо при ЦД 2 типу, оскільки застосування препарату при цьому захворюванні схвалене (рівень доказовості В2);
б) антиоксиданти, цитопротекторні й гіполіпідемічні препарати:
— вітамін Е — найбільш безпечний і такий, що добре переноситься, препарат при короткотривалому застосуванні у хворих на НАЖХП. Проте виникають сумніви щодо довгострокової безпеки при використанні вітаміну Е, оскільки відзначається збільшення загальної смертності, частоти геморагічного інсульту й раку простати в чоловіків віком понад 50 років. Вітамін Е можливо використовувати для пацієнтів із НАСГ за відсутності цирозу і ЦД, проте дати певні рекомендації поки не видається можливим — необхідні подальші дослідження (рівень доказовості В2);
— урсодезоксихолеву кислоту (УДХК) вивчали в декількох рандомізованих дослідженнях у різних дозах і при спостереженні до 2 років. Нормалізація біохімічних показників не завжди супроводжувалося гістологічним покращенням;
— обетихолева кислота — синтетичний агоніст фарнезоїдних рецепторів Х (farnesoid X receptor, FXR), що сприяє зменшенню ІР при ЦД 2 типу. У дослідженні IIb фази FLINT 72-тижневий курс лікування обетихолевою кислотою в пацієнтів із НАСГ без цирозу приводив до зниження вираженості НАСГ і фіброзу. Основними проблемами, пов’язаними з безпекою й переносимістю, було підвищення рівня ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і свербіж;
 омега-3 поліненасичені жирні кислоти можуть зменшити вміст жиру в печінці, але результати двох досліджень з оцінкою впливу поліненасичених жирних кислот на гістологічний результат були негативними;
— наявні дані про ефективність пентоксифіліну й орлістату обмежені або неостаточні;
— даних про гіполіпідемічні препарати недостатньо: результати недавніх досліджень з оцінки езетимібу були негативними, а статини недостатньо вивчені. Їх застосування при НАЖХП безпечне, не супроводжується підвищеним ризиком гепатотоксичності й навіть може значно знизити рівень амінотрансфераз (для статинів — рівень доказовості В1) [1].
Відповідно, враховуючи відсутність чітких рекомендацій, вибір тактики лікування має бути індивідуальним, із урахуванням супутніх хвороб, і спрямованим на мінімалізацію медикаментозних засобів із фокусом на препарати з багатофакторним впливом і клінічним ефектом. До таких лікарських засобів можуть належати препарати урсодезоксихолевої кислоти.
Доведено низку позитивних ефектів УДХК: антихолестатичний, цитопротективний, гіпохолестеринемічний, літолітичний, холеретичний, імуномодулюючий, антиапоптичний, антифібротичний, антипроліферативний [10], а також протипухлинний та антиоксидантний [11]. Завдяки цим ефектам УДХК використовується при найширшому спектрі патології [10]. 
Сьогодні УДХК розглядається як ендогенний гепатопротектор, що безпосередньо бере участь у регуляції й перебігу метаболічних процесів у гепатоцитах. УДХК чинить антифібротичний вплив, пригнічуючи проліферативну активність фібробластів, проявляє антиапоптичний ефект, знижуючи концентрацію іонізованого кальцію в клітинах, запобігаючи виходу цитохрому С із мітохондрій. Варто відзначити імуномодулюючий ефект УДХК, що виражається зменшенням експресії молекул HLA-1 на гепатоцитах і HLA-2 на холангіоцитах, зниженням продукції прозапальних цитокінів [12]. З пригніченням експресії HLA-антигенів класу I на гепатоцитах і продукції прозапальних цитокінів, фагоцитозу, реакції перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) пов’язують протизапальну дію УДХК [12].
УДХК є унікальним лікарським засобом і, окрім вищенаведених, має ще цілу низку властивостей, що надають можливість використовувати її не тільки при захворюваннях печінки, таких як НАЖХП, а також і при станах, що патогенетично пов’язані з нею (МС, ССЗ, ЦД 2 типу тощо).
Позитивний вплив УДХК на функціональний стан гепатоцитів позначається на складі жовчі. УДХК конкурентно пригнічує всмоктування в тонкій кишці гідрофобних ЖК, що мають потенційну цитотоксичну дію. Витіснення цитотоксичних ЖК захищає від розвитку мітохондріальної дисфункції, що супроводжується надмірним виробленням реактивних форм кисню, від реакцій пошкодження гепатоцитів, запалення, аномальної проліферації жовчних проток; УДХК активує клітинні антиапоптичні механізми. На рівні посттранс–ляційних механізмів (активація кіназ MAPK, ERK) УДХК стимулює синтез і вбудовування в каналікулярну мембрану гепатоцитів ключових транспортерів компонентів жовчі — експортної помпи жовчних солей (BSEP), експортної помпи кон’югат (MDR2). На фоні прийому УДХК підвищуються рівень протеїнкінази С, кальцій-залежна секреція хлоридів і бікарбонатів холангіоцитами. Завдяки такій дії на переносники проявляється помірна холеретична дія препарату.
Гіпохолестеринемічний ефект обумовлений зниженням всмоктування холестерину в кишечнику; зменшенням синтезу холестерину в печінці; зниженням екскреції холестерину в жовч; зниженням токсичності й зменшенням частоти побічних реакцій при використанні статинів за рахунок індукції CYP3A4; помірним гальмівним впливом на синтез холестерину в печінці (гальмуючи ГМК-КоА-редуктазу).
Диференційована дія на регенерацію гепатоцитів: УДХК сприяє стимуляції мітозу гепатоцитів і регенерації печінки після резекції печінки в експериментальних тварин, а також гальмуванню проліферації клітин гепатоми людини.
Антиоксидантний ефект обумовлений захистом УДХК клітин печінки від ушкодження токсичними ЖК, а також підвищенням рівня глутатіону в плазмі крові. Крім того, УДХК здатна зв’язувати вільні радикали, зменшувати патологічну активацію ПОЛ, активувати репарацію біологічних мембран за рахунок безпосереднього вбудовування в них. Вищеописані механізми цитопротекції не є вибірковими тільки для клітин печінки: збільшення мембранної резистентності можливе в усіх клітинах організму, що й може служити обґрунтуванням застосування препаратів УДХК у комплексному лікуванні хворих із поєднаною патологією, такою як ССЗ, ЦД 2 типу тощо. Крім того, оксид азоту (NO) є одною з похідних УДХК, тобто можна припустити, що саме цим фактом і обумовлений додатковий кардіопротекторний ефект препарату, завдяки якому здійснюється вплив на функціональний стан судинного ендотелію.
Ефект нормалізації обмінних процесів. Значна частина ефектів УДХК опосередкована взаємодією з ядерними фарнезоїдними рецепторами Х клітин тонкої кишки і печінки. FXR — це «біологічний сенсор» жовчних кислот (ЖВК), їх активність впливає на обмін ліпідів і глюкози. Інший тип рецепторів, з якими взаємодіють ЖВК, і зокрема УДХК, — це G-білок, зчеплений рецептор TGR5. TGR5 локалізується на клітинах нейронів міжм’язового сплетіння кишечника, L-клітинах кишечника, печінки (холангіоцитах, ендотелії синусоїдів, клітинах Купфера) й спинного мозку. За допомогою L-клітин УДХК стимулює секрецію глюкагоноподібного пептиду 1 і нормалізує секрецію інсуліну [11, 13, 14].
У багатьох дослідженнях доведена ефективність УДХК при НАЖХП на стадії стеатогепатиту, що проявлялося нормалізацією функціональних проб печінки. Наприклад, V. Ratziu та співавт. (2011) вказують, що лікування з використанням високих доз УДХК (28–35 мг/кг на добу) у хворих із гістологічно підтвердженим НАСГ протягом 12 місяців було безпечним і привело до покращення рівня АЛТ (p < 0,001) і сироваткових маркерів фіброзу (p < 0,001) [15]. 
Останніми роками встановлено позитивний вплив УДХК на ІР — один із провідних механізмів патогенезу МС і НАЖХП, що пов’язують із впливом на FXR та TGR5-рецептори [16]. Результати рандомізованого контрольованого дослідження вказують, що завдяки FXR-антагоністичним ефектам лікування УДХК у пацієнтів з НАЖХП і морбідним ожирінням збільшує утилізацію печінкового холестерину, а також приводить до вірогідного зниження загального холестерину (ЗХ), холестерину ліпопротеїдів низької щільності, тригліцеридів, токсичних жирних кислот у тканинах печінки і вісцеральній білій жировій тканині [17]. Опубліковані у 2015 році результати досліджень B.D.Ozel Coskun і співавт. вказують на вірогідне зниження ІР (з 3,40 ± 1,89 до 2,06 ± 1,68, р < 0,001), підвищення ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) (42,9 ± 7,1 vs. 45,5 ± 9,8; р = 0,037), вірогідне зниження рівня амінотрансфераз (p < 0,001), а також зменшення товщини комплексу інтима-медіа коронарних артерій (0,56 ± 0,15 vs. 0,47 ± 0,12; р = 0,001) у хворих із НАЖХП на фоні 6-місячної терапії з використанням УДХК (15 мг/кг на добу) [18].
Як уже зазначили вище, продукти з високим вмістом фруктози є одним із важливих факторів ризику розвитку НАЖХП. Споживання фруктози, у свою чергу, також призводить до збільшення рівня сечової кислоти в сироватці крові, що вважається важливим фактором розвитку МС. Гіперурикемія й оксидативний стрес було запропоновано розглядати як фактори розвитку в щурів ІР, гіперінсулінемії й прогресування MС, індукованих споживанням фруктози. Гіперурикемія відіграє ключову роль у розвитку ІР, гіпертензії при МС шляхом розвитку дисфункції ендотелію, викликаної сечовою кислотою [19].
В експерименті показано, що УДХК полегшує розвиток фруктозоіндукованого МС, зокрема, зменшується рівень глюкози, інсуліну, ЗХ, ТГ, а також систолічний і діастолічний тиск, і гістологічно виявляється менше ураження стінки аорти [10]. Результати дослідження A.A.A. Mahmoud і S.M. Elshazly (2014) показали, що УДХК значно знижує рівень сечової кислоти при фруктозоіндукованому МС у щурів унаслідок зменшення експресії ксантиноксидази. Автори також встановили зниження запалення в ендотелії судин на фоні прийому УДХК [20].
Отже, використання УДХК при НАЖХП, МС або їх поєднанні є патогенетично обґрунтованим.
На підтвердження вищесказаного наведемо типовий клінічний випадок пацієнта з НАЖХП і проявами МС.
Задача. Хворий Л., 1958 р.н., власник міжнародної логістичної фірми, звернувся до лікаря-гастроентеролога із скаргами на періодичний дискомфорт і тяжкість у правому підребер’ї, особливо після вживання жирної, смаженої їжі, на загальну слабкість, зниження праце–здатності. Наведені скарги турбують близько 2 років. Має постійне стресове навантаження, пов’язане з роботою. Хворий заперечує часте вживання алкоголю: інколи (1–2 рази на місяць) випиває один-два бокали червоного вина (50–75 мл). Харчування незбалансоване: основну частину добового раціону пацієнт споживає ввечері.
Із анамнезу. Шкідливі звички: не палить, не зловживає алкоголем, каву не вживає. Спадковий анамнез обтяжений: батько хворів на подагру; мати — на артеріальну гіпертензію, мали надмірну вагу; старший брат помер 2 роки тому від геморагічного інсульту. Алергологічний анамнез не обтяжений.
Об’єктивно: загальний стан задовільний. Хворий середнього зросту (176 см), підвищеної вгодованості (вага тіла 108 кг). Індекс маси тіла становить 34,87, що відповідає І ступеню ожиріння відповідно до критеріїв ВООЗ (30,00–34,99 — І ст. ожиріння); окружність талії — 102 см. Підшкірна жирова клітковина розвинена надмірно, розподілена переважно за абдоминальним типом. Шкірні покриви фізіологічного забарвлення, спостерігаються рожеві стрії на бокових поверхнях живота. Вираз обличчя звичайний. Язик не обкладений, сосочки виражені, відбитків зубів немає. Оволосіння за чоловічим типом. Нігті фізіологічного забарвлення; розшарування, смугастість — відсутні. Кістково-м’язовий апарат без видимих патологічних змін. Лімфовузли не пальпуються. Периферичного набряку немає. Грудна клітка гіперстенічна, обидві половини грудної клітки беруть участь в акті дихання. Над симетричними ділянками легень вислуховується везикулярне дихання. Частота пульсу — 74 за хвилину, артеріальний тиск 150/95 мм рт.ст., тони серця приглушені, ритмічні. Живіт збільшений у розмірах за рахунок підшкірної жирової клітковини, при пальпації м’який, безболісний. Печінка виступає на 2,0 см з-під реберної дуги, нижній край заокруглений, безболісний, поверхня гладка, еластичної консистенції. Селезінка не пальпується. Симптом Пастернацького негативний.
Хворому призначено цілу низку лабораторних та інструментальних обстежень.
Результати. Загальний аналіз крові (ЗАК): еритроцити — 4,5 ∙ 1012/л (у нормі 3,7–4,7 ∙ 1012/л); гемоглобін — 140 г/л (у нормі 115–145 г/л); лейкоцити — 6,3 ∙ 109/л (у нормі 3,5–9,0 ∙ 109/л); тромбоцити — 228 ∙ 109/л (у нормі 150–390 ∙ 109/л); швидкість осідання еритроцитів — 8 мм/год (у нормі > 10 мм/год). Висновки: ЗАК у нормі.
Загальний аналіз сечі (ЗАС): колір — солом’яно-жовтий; питома вага — 1020 (у нормі 1010–1025); прозора; глюкоза, білірубін, кетонові тіла — не виявлено, білок — мінімальні сліди (до 0,033 г/л); мікроскопія осаду: епітелій плоский — 0–1 у п/з (у нормі 0–1 у п/з); лейкоцити — 0–2 у п/з (у нормі 0–2 у п/з); еритроцити — 0–1 у п/з (у нормі 0–1 в п/з); солі: урати — ++; бактерії — не виявлено. Висновки: збільшення вмісту уратів.
Біохімічний аналіз крові (БАК): білірубін загальний — 28,3 мкмоль/л (у нормі 3,0–17,1 мкмоль/л); АСТ — 64,0 Од/л (у нормі 15,0–37,0 Од/л); АЛТ — 144,0 Од/л (у нормі 14,0–59,0 Од/л); лужна фосфатаза (ЛФ) — 128,7 ммоль/л (у нормі 46,0–116,0 ммоль/л); сечовина — 4,32 ммоль/л (у нормі 2,50–6,40 ммоль/л); креатинін — 73,6 мкмоль/л (у нормі 49,0–90,0 мкмоль/л); загальний білок — 74,0 г/л (у нормі 64,0–82,0 г/л); альбумін — 41,7 г/л (у нормі 34,0–50,0 г/л); амілаза — 85,2 Од/л (у нормі 00,0–115,0 Од/л); гаммаглутамілтрансаміназа (ГГТ) — 148,6 Од/л (у нормі 46,0–116,0 Од/л); С-реактивний протеїн (СРП) — 11,7 мг/л (у нормі 0,00–9,00 мг/л); сечова кислота — 371 мкмоль/л (у нормі 155,0–357 мкмоль/л); альфа-2-макроглобулін –1,09 г/л (у нормі до 3,0 г/л); гаптоглобін — 1,7 г/л (у нормі 0,3–2,0 г/л); аполіпопротеїн А1 — 1,87 г/л (у нормі в чоловіків 1,04–2,02 г/л); феритин — 386 нг/мл (у нормі для чоловіків 20–350 нг/мл). Висновки: збільшення рівнів АЛТ (у 2,4 раза), АСТ (у 1,7 раза), загального білірубіну, ЛФ, ГГТ, СРП, сечової кислоти, феритину.
Ліпідограма: ЗХ — 6,85 ммоль/л (у нормі 0,00–5,20 ммоль/л); ЛПНЩ — 4,07 ммоль/л (у нормі 0,00–2,60 ммоль/л); ЛПВЩ — 0,86 ммоль/л (у нормі 1,04–1,55 ммоль/л); ТГ — 3,02 ммоль/л (у нормі 0,00–1,70 ммоль/л); коефіцієнт атерогенності — 6,97 ум.од. (у нормі 0,0–3,0 ум.од.). Висновок: порушення ліпідного обміну.
Показники вуглеводного обміну: глюкоза в крові натще — 6,58 ммоль/л (у нормі 4,10–5,90 ммоль/л); –пероральний глюкозотолерантний тест (рівень глюкози плазми натще і через 2 год після прийому 75 г водного розчину глюкози) — 8,21 ммоль/л; рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA1c, %) — 6,2 % (у нормі < 5,7 %); інсулін у сироватці крові натще — 38,6 Од/л (у нормі 2,3–26,4 Од/л ); індекс НОМА-IR (індекс ІР) — 11,29 (у нормі < 2,5). Висновки: порушення вуглеводного обміну, виражений ІР-стан.
Маркери вірусних гепатитів В і С: HbsAg — 0,40 Index (0,00–1,00 Index); anti HCV IgG — 0,02 Index (0,00–0,80 Index). Висновки: маркери вірусних гепатитів В і С негативні.
Гормони щитоподібної залози: TТГ — 3,475 мкМО/мл (у нормі 0,350–5,500 мкМО/мл); вільний T3 — 3,19 пг/мл (у нормі 2,30–4,20 пг/мл); вільний T4 — 1,26 нг/дл (у нормі — 0,89–1,76 нг/дл). Висновки: рівень гормонів щитоподібної залози в крові в нормі.
Ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини: печінка збільшена в розмірах (права частка 14,1 см, ліва частка 7,8 см), ехогенність рівномірно підвищена, структура дрібнозерниста, ехопровідність знижена, без додаткових об’ємних утворень, внутрішньопечінкові жовчні протоки не розширені, v.portae 9,4 мм. Жовчний міхур грушоподібний форми, розміри: 72,0 мм х 38,0 мм; стінка ущільнена — 3,0 мм; з перегином у шийці, вміст  неодноріний; холедох не розширений — 5,0 мм. Підшлункова залоза візуалізується погано, метеоризм. Селезінка  у нормі (розміри: 8,6 х 11,7 см). Вільна рідина в черевній порожнині відсутня. Висновки: Ехо-ознаки гепатомегалії (за типом стеатозу), біліарний сладж.
Враховуючи зміни печінки під час УЗД, характерні для НАЖХП, а також порушення біохімічного аналізу крові (підвищення рівнів АЛТ,  АСТ, загального білірубіну, ЛФ, ГГТ тощо), керуючись рекомендаціями EASL-EASD-EASO щодо діагностики та лікування НАЖХП, а також клінічним протоколом МОЗ України щодо стеатогепатиту (наказ МОЗ України № 826 від 06.11.2014 р.), розраховано ступінь ураження печінки пацієнта з використанням сурогатних маркерів фіброзу за допомогою онлайн-калькуляторів:
1. NAFLD fibrosis score (NFS):
— < –1,455: предиктор відсутності значного фіброзу (F0-F2 фіброз);
— від ≤ –1,455 до ≤ 0,675: невизначений бал;
— > 0,675: предиктор наявності значного фіброзу (фіброз F3-F4).
Результат пацієнта Л.: –0,359 — фіброз відсутній.
2. Fibrosis 4 calculator (FIB-4):
— менше від 1,45 — імовірність наявності фіброзу мала (близько 90 %);
— понад 3,25 — імовірність наявності фіброзу велика (близько 90 %).
Результат пацієнта Л.: 1,40 — імовірність наявності фіброзу мала.
3. Фібротест (табл. 1): результат пацієнта Л. — 0,234, що відповідає стадії F0-F1.
Імпедансометрія: показник вісцеральної жирової клітковини — 18,7 % (у нормі в чоловіків < 10 %). Висновки: надмірна кількість вісцеральної жирової клітковини.
Електрокардіографія — ритм синусовий правильний, частота серцевих скорочень 68 ударів за хвилину, відхилення електричної осі серця вліво, гіпертрофія лівого шлуночка.
Консультація кардіолога. Висновок: артеріальна гіпертензія — ІІ стадія, 2-й ступінь, дуже високий ризик. Призначено — периндоприл по 2 мг 1 раз на добу постійно.
Відповідно до існуючих стандартів і класифікацій (МКХ-10) хворому встановлено клінічний діагноз: жирова дегенерація печінки, не класифікована в інших рубриках (НАЖХП, НАСГ, мінімального ступеня активності). Артеріальна гіпертензія — ІІ стадія, 2-й ступінь, дуже високий ризик. Порушення толерантності до глюкози. Ожиріння І ст.
Діагноз НАЖХП, а саме НАСГ мінімального ступеня активності, встановили згідно з критеріями уніфікованого клінічного протоколу (наказ МОЗ України від 06.11.2014 р. № 826) і клінічними рекомендаціями EASL-EASD-EASO щодо діагностики й лікування НАЖХП.
Враховуючи в пацієнта Л. із НАЖХП такі фактори ризику, як вік (60 років), підвищення рівня АЛТ (до 144 Од/л), наявність МС (ІР, артеріальна гіпертензія ІІ ст., гіпертригліцеридемія, ожиріння І ст.), згідно з критеріями EASL-EASD-EASO, крім дієтичних рекомендацій і модифікації способу життя, спрямованих на нормалізацію ваги тіла, хворому призначено медикаментозне лікування.
Вважали доцільним призначити хворому препарат із багатопрофільним клінічним ефектом, що, окрім нормалізації функціонального стану печінки, також має здатність впливати на інші обмінні процеси в організмі, з високою доказовою базою і профілем безпеки. Отже, хворому призначений препарат УДХК Урсофальк («Др.Фальк Фарма ГмБХ», Німеччина) із розрахунку 20 мг/кг маси тіла (добова доза 2250 мг) протягом 6 місяців. Добову дозу розподілили на два прийоми: зранку по 1250 мг (2 та 1/2 таблетки по 500 мг) і ввечері по 1000 мг (2 таблетки по 500 мг). Слід зазначити, що таблетки Урсофальк 500 мг можна поділити на дві частини, що дуже зручно для підбору оптимальної дози для конкретного хворого. Це надає Урсофальку переваги над іншими препаратами УДХК, що є на фармакологічному ринку України, а також збільшує прихильність пацієнтів до лікування.
При контрольному огляді через 1 місяць у хворого встановлено зменшення ваги на 4 кг. При цьому слід відзначити, що хворий дотримувався елементів здорового способу життя щодо фізичної активності, але харчові звички не поміняв відповідно до наданих рекомендацій. Зниження ваги на фоні прийому Урсофальку, на нашу думку, пов’язане з його впливом на рівень холецистокініну, що, у свою чергу, має здатність зменшувати апетит і стимулювати відчуття ситості.
При повторному визначенні показників БАК через 1 місяць встановлено нормалізацію рівнів: загального білірубіну (16,1 мкмоль/л); АСТ (28,0 Од/л); АЛТ (51,0 Од/л); ЛФ (97,4 ммоль/л); ГГТ (87,5 Од/л) і сечової кислоти (312,4 мкмоль/л).
Виражена позитивна тенденція встановлена і в динаміці ліпідограми, а саме: зменшення ЗХ до 6,07 ммоль/л; ЛПНЩ до 3,29 ммоль/л; ТГ до 2,28 ммоль/л, а також підвищення ЛПВЩ до 0,95 ммоль/л.
Через 6 місяців вага тіла пацієнта зменшилася на 18 кг (до 90 кг). Слід зазначити, що на цьому етапі на фоні адекватної фізичної активності хворий дотримувався й дієтичних рекомендацій. При контрольному біохімічному дослідження крові — показники в межах референтних норм. Варто зазначити нормалізацію показників ліпідного профілю: рівень ЗХ — 4,81 ммоль/л; ЛПНЩ — 2,45 ммоль/л; ТГ — 1,52 ммоль/л, ЛПВЩ — 1,17 ммоль/л. Рівень цукру теж знаходився в межах норми (5,22 ммоль/л), а показник HbA1c становив 5,08 %.
При повторному УЗД органів черевної порожнини встановлено нормалізацію розмірів печінки, але ехо-зміни, характерні для стеатозу, ще мали місце в пацієнта Л.
З огляду на виражену позитивну динаміку за результатами лабораторних і інструментальних методів дослідження, для підтримання клінічного ефекту прийнято рішення продовжувати лікування Урсофальком до 1 року з корекцією дози у зв’язку із зниженням ваги тіла. 
Отже, зміна способу життя є основою для управління НАЖХП, але її складно досягти й підтримувати. Перспективним і ефективним варіантом лікування є призначення УДХК. Власний досвід використання Урсофальку у хворих з НАЖХП і МС свідчить про те, що його застосування є патогенетично обґрунтованим у таких пацієнтів з огляду на гіпохолестеринемічний, цитопротекторний, антиоксидантний, антихолестатичний та інші позитивні ефекти. УДХК може розглядатись як ефективний і безпечний препарат не тільки в лікуванні хворих на НАЖХП, а й у пацієнтів із метаболічним синдромом, захворюваннями серцево-судинної системи, ожирінням.
Конфлікт інтересів. Не заявлений.

Bibliography

1. Ивашкин В.Т. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: клинические рекомендации / В.Т. Ивашкина. — М.: МЕДпресс-информ, 2015. — 32 с.
2. Неінвазивна діагностика фіброзу печінки у хворих із неалкогольною жировою хворобою печінки / [Ю.М. Степанов, Н.В. Недзвецька, В.Б. Ягмур та ін.] // Гастроентерологія. — 2017. — Т. 51, № 3. — С. 188-195.
3. Неалкогольна жирова хвороба печінки: особливості метаболічних змін на різних етапах розвитку хвороби / [Ю.М. Степанов, Н.В. Недзвецька, В.Б. Ягмур, І.А.Кленіна] // Гастроентерологія. — 2018. — Т. 52, № 1. — С. 13-18.
4. Фадеенко Г.Д. Эффективность и безопасность адеме–тио–нина при коррекции функции печени у пациентов со стеатогепатитом. Результаты открытого сравнительного постмаркетингового исследования / Г.Д. Фадеенко, А.Е. Гриднев // Гастроентерологія. — 2018. — Т. 52, № 2. — С. 27-34.
5. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease / European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD) and European Association for the Study of Obesity (EASO) // Journal of Hepatology. — 2016. — Vol. 64. — P. 1388-1402. 
6. Драгомирецкая Н.В. Новые возможности немедикаментозного лечения больных с неалкогольной жировой болезнью печени / Н.В. Драгомирецкая, И.Б. Заболотная, А.Н. Ижа // Гастроентерологія. — 2014. — № 2(52). — С. 42-45.
7. Asrih M. Inflammation as a potential link between nonalcoholic fatty liver disease and insulin resistance / M. Asrih, F.R. Jornayvaz // Journal of Endocrinology. — 2013. — Vol. 218(3). — P. 25-36. 
8. Buzzetti E. The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) / E. Buzzetti, M. Pinzani, E.A. Tsochatzis // Metabolism. — 2016. — № 65. — Р. 1038-1048.
9. Elevated TCA cycle function in the pathology of diet-induced hepatic insulin resistance and fatty liver / [ S. Satapati, N. E. Sunny, B. Kucejova et al. ] // Journal of Lipid Research. — 2012. — Vol. 53(6). — P. 1080-1092.
10. Степанов Ю.М. Особливості застосування урсодезоксихолевої кислоти при широкому спектрі патології гепатобіліарного тракту та інших органів та систем / Ю.М. Степанов, С.В. Косинська // Гастроентерологія. — 2014. — № 4(54). — С. 129-135.
11. Казюлин А.Н. Применение урсодезоксихолевой кислоты в профилактике и лечении желчнокаменной болезни в практике врачей «первого контакта» / А.Н. Казюлин, А.Ю. Гончаренко, И.Е. Калягин // РМЖ. Медицинское обозрение. — 2017. — № 2. — С. 2-11.
12. Новицька А.В. Урсодезоксихолієва кислота в практиці кардіолога / А.В. Новицька, О.О. Погребняк, О.М. Одинець // Ліки України. — 2018. — № 1(217). — С. 19-23.
13. Incretin secretion stimulated by ursodeoxycholic acid in healthy subjects / [М. Masanori, N. Une, M. Nishizawa et al.] // Springerplus. — 2013. — Vol. 2. — P. 20.
14. Multiple Factors Related to the Secretion of Glucagon-Like Peptide-1 / [X.C. Wang, H. Liu, J. Chen et al.] // International Journal of Endocrinology. — 2015. — Article ID 651757. — 11 p. — http://dx.doi.org/10.1155/2015/651757.
15. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis / [V. Ratziu, V. de Le–dinghen, F. Oberti et al.] // J. Hepatol. — 2011. — № 54(5). — Р. 1011-1019. 
16. Ursodeoxycholic acid potentiates dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin by enhancing glucagon-like peptide-1 secretion in patients with type 2 diabetes and chronic liver disease: a pilot randomized controlled and add-on study / [K.R. Shima, T. Ota, K.-І. Kato et al.] // BMJ Open Diab. Res. Care. — 2018. — № 6. — e000469. 
17. Ursodeoxycholic acid exerts farnesoid X receptor-anta–gonistic effects on bile acid and lipid metabolism in morbid obesity / [M. Mueller, A. Thorell, T. Claudel et al.] // J. Hepatol. — 2015. – № 62(6). — 1398-1404
18. Effects of ursodeoxycholic acid therapy on carotid intima media thickness, apolipoprotein A1, apolipoprotein B, and apolipoprotein B/A1 ratio in nonalcoholic steatohepatitis / [B.D. Ozel Coskun, M. Yucesoy, S. Gursoy et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2015. — № 27(2). — Р. 142-149. 
19. Hypothesis: fructose-induced hyperuricemia as a causal mechanism for the epidemic of the metabolic syndrome / [T. Na–kagawa, K.R. Tuttle, R.A. Short, J.R. Johnson] // Nat. Clin. Pract. Nephrol. — 2005. — № 1(2). — Р. 80-86.
20. Mahmoud A.A.A. Ursodeoxycholic Acid Ameliorates Fructose-Induced Metabolic Syndrome in Rats / A.A.A. Mahmoud, S.M. Elshazly // PLoS ONE. — 2014. — № 9(9). — e106993. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0106993.

Back to issue