Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International journal of endocrinology Том 14, №6, 2018

Back to issue

Approaches to the correction of indexes of blood lipids and liver functional state in patients with hypothalamic dysfunction

Authors: Паньків В.І.
Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, Україна

Categories: Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

У лекції поданий сучасний погляд на етіологію, патогенез і підходи до корекції дисфункції гіпоталамуса, висвітлено взаємозв’язок між дисфункцією гіпоталамуса й функціональним станом печінки. Обґрунтована доцільність призначення урсодезоксихолевої кислоти (препарат Урсофальк) у комплексній терапії пацієнтів із дисфункцією гіпоталамуса. Досвід застосування препарату Урсофальк при цій патології дозволяє рекомендувати прийом препарату в дозі 15 мг на 1 кг маси тіла за добу, розподіленій на три ­прийоми, упродовж трьох місяців.

В лекции представлен современный взгляд на этиологию, патогенез и подходы к коррекции дисфункции гипоталамуса, отражена взаимосвязь между дисфункцией гипоталамуса и функциональным состоянием печени. Обоснована целесообразность назначения урсодезоксихолевой кислоты (препарат Урсофальк) в комплексной терапии пациентов с дисфункцией гипоталамуса. Опыт применения препарата Урсофальк при этой патологии позволяет рекомендовать прием препарата в дозе 15 мг на 1 кг массы тела за сутки, распределенной на три приема, на протяжении трех месяцев.

The lecture presents a modern view on etiology, pathogenesis and correction of hypothalamic dysfunction, describes the correlation between hypothalamic dysfunction and liver functio­nal state. The comprehensive method of treatment of these patients is described, with application of ursodeoxycholic acid. Author’s experience of Ursofalk use allows recommending the preparation at a dose of 15 mg/kg body weight daily in three divided doses, for three months, in patients with hypothalamic dysfunction.


Keywords

дисфункція гіпоталамуса; функціональний стан печінки; урсодезоксихолева кислота

дисфункция гипоталамуса; функциональное состояние печени; урсодезоксихолевая кислота

hypothalamic dysfunction; liver functional state; ursodeoxycholic acid

Дисфункція гіпоталамуса (ДГ) — це симптомокомплекс ендокринних, вегетативних і метаболічних порушень, пов’язаних із розладом функції гіпоталамуса, що належить до визнаних діагнозів (код МКХ-10: Е 23.3), включно з різними клінічними формами [1, 2]. Встановлено, що ДГ супроводжується порушенням функції майже всіх залоз внутрішньої секреції, змінами чутливості рецепторів тканин до гормонів, порушеннями ліпідного, вуглеводного й білкового обміну, функціонального стану печінки й при прогресуванні призводить до формування артеріальної гіпертензії (АГ), цукрового діабету (ЦД) 2-го типу, серцево-судинної патології, погіршення статевого здоров’я й проблем репродукції. Це, у свою чергу, впливає на якість життя людини та її працездатність. 
Тому своєчасне виявлення, раціональне лікування й запобігання розвитку ускладнень ДГ  розглядається не лише як важлива медична, але і як соціальна проблема [3]. 
ДГ — нейроендокринний розлад із вираженим поліморфізмом клінічних проявів, що часто формуються й уперше проявляються в осіб підліткового віку [4]. Термінологія щодо ДГ неодноразово змінювалася. Основою патогенезу вегетативної дисфункції вважають порушення інтегративної діяльності надсегментарних вегетативних структур із розвитком дезінтеграції вегетативних, емоційних, сенсорно-моторних, ендокринно-вісцеральних співвідношень, порушенням циклу «сон — активність» і, як наслідок, порушенням циркадного ритму гормонів і системи зворотного зв’язку гормональної регуляції [5]. Клінічно ДГ проявляється неспецифічними симптомами судинної дистонії, тому нейроциркуляторна, або вегетосудинна, дистонія є основною ознакою гіпоталамічної дисфункції, а не окремим захворюванням [6]. За даними епідеміологічних досліджень, понад 75 % людей страждають від різних вегетативних розладів, що клінічно проявляються симптомами вегетативної дисфункції і мають генералізований, переважно системний, характер [7]. 
Саме порушення рівноваги між переднім і заднім відділами гіпоталамуса, з активацією симпатоадреналової системи (САС) і пригніченням синтезу дофаміну й гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК), з порушенням роботи центрів парасимпатичної й симпатичної нервової системи, що регулюють роботу серця, тонус судин, терморегуляцію, психо–емоційний стан, когнітивний і емоційний контроль апетиту тощо, призводить до розвитку ДГ [8]. 
На сьогодні виникла й зберігається соціально-психологічна ситуація, яка на тлі спадкових чинників ризику розвитку хвороб зумовлює більш високий рівень психоемоційного напруження, що й визначає стан хронічного стресу в організмі. Відомо, що гіпоталамус виконує функції своєрідного вартового центральної нервової системи (ЦНС) і гомеостазу. Саме ділянка гіпоталамусу запускає роботу стрес-системи з подальшою гіпоталамічною дисфункцією у відповідь на дію стресора, що й призводить до гормонального дисбалансу з порушенням енергетичного, ліпідного, вуглеводного обміну й функціонування різних систем організму [9]. 
Як пусковий механізм розвитку ДГ розглядається спадковий фактор, який під дією екзогенних чинників призводить до гіпоталамічного стресу, що й стає основною причиною виникнення гіпоталамічної дисфункції. До спадкових факторів ризику розвитку ДГ належать АГ, ожиріння, ЦД 2-го типу, автоімунні ендокринні розлади. 
До екзогенних чинників ризику виникнення ДГ належать ендогенні депресії або хронічний стрес, нейроінфекції, хронічний тонзиліт, неендокринні автоімунні захворювання, черепно-мозкові травми та ін. Серед інфекційних факторів на перше місце виходить вірус грипу й нейротропні аденовіруси з низькою молекулярною масою і дуже малими розмірами. Тому вони легко уражають гіпоталамічні нейрони й блокують синтез ГАМК. 
На розвиток ДГ впливають й токсичні агенти, серед яких ключову роль відіграють наркотики й алкоголь, що безпосередньо впливають на функцію аркоподібних ядер. Саме ця група клітин у першу чергу отримує й трансформує інформацію про стан енергетичного балансу організму з контролем маси тіла й викликає порушення ЦНС із вегетативними проявами й порушенням когнітивних і емоційних реакцій [9, 10]. 
Гіпоталамус   координує гомеостаз і взаємодію між гормонами й клітинами-мішенями в звичайних умовах, тому саме він відіграє провідну роль в активації й координації всіх змін в організмі у відповідь на стрес і зумовлює адаптивну реакцію на стресори. Усе це призводить до розвитку дистресу та, як наслідок, до маніфестації різних захворювань. 
Найбільш важливими періодами життя, коли взаємозв’язок між нервовою й ендокринною системою проявляється найбільше, є народження, пубертат, вагітність і клімактеричний період. Вважається, що ДГ — це захворювання переважно підліткового (14–16 років) і репродуктивного віку. У пубертатному періоді зазначена патологія відзначається переважно в дівчат, а в молодому репродуктивному періоді — у чоловіків і жінок в однаковому співвідношенні. Однак останніми роками побільшало випадків ДГ і в допубертатному періоді [11]. 
На всіх стадіях розвитку дистресу при ДГ відзначається пригнічення синтезу ГАМК, що призводить до дисбалансу нейротрансмітерної регуляції синтезу гормонів у гіпоталамусі й порушення системи зворотного зв’язку між гіпоталамічно-гіпофізарними й периферичними гормонами та між центральними й периферичними ендокринними залозами й клітинами-мішенями з порушенням рецепторної чутливості клітин-мішеней до гормонів, що призводить до такого патологічного процесу, як інсулінорезистентність (ІР) із розвитком ожиріння й ЦД 2-го типу. 
Центральний контроль енергетичного обміну відбувається за допомогою ефекторних систем головного мозку за участю нейромедіаторів, зокрема ГАМК, нейропептидів та інших біогенних амінів. Периферична регуляція енергетичного обміну й гомеостазу відбувається завдяки сигналам від гормонів, що контролюють об’єм жирових депо (лептин, інсулін), гормонів шлунково-кишкового тракту (глюкагоноподібний пептид 1, грелін тощо) і нутрієнтів (глюкоза, вільні жирні кислоти та ін.) [12]. ЦНС отримує інформацію про енергетичний обмін від периферичних органів через ендокринні й невральні сигнали, на основі яких формуються адекватні реакції, направлені на довготривалий контроль і підтримання маси тіла, а також на короткотривалий контроль гомеостазу. У реалізації цього контролю першочергово беруть участь підзгір’я і стовбур мозку, що тісно взаємодіють із кортико-лімбічними структурами і, отже, забезпечують когнітивний мотиваційний і емоційний контроль харчової поведінки [13]. 
Значну роль у патогенезі ДГ відіграє гормон жирової тканини лептин, що відповідає за посилення відчуття насиченості. Концентрація лептину в крові хворих на ДГ у багато разів перевищує фізіологічні показники, особливо при абдомінальному типі ожиріння. На цьому тлі формується лептинорезистентність, яку посилюють гіперпролактинемія й надлишок кортизолу й андрогенів [14]. 
На тлі зниження синтезу ГАМК і мелатоніну, порушення функції дофамінових рецепторів, підвищення активності САС і, як наслідок, збільшення секреції кортизолу, андрогенів, соматотропного гормону, інсуліноподібного фактора росту 1 виникає ІР, що призводить до підвищення секреції імунореактивного інсуліну й С-пептиду. Клінічно це проявляється підвищенням апетиту, розвитком ожиріння й стеатогепатозу. У свою чергу, рівень гіперінсулінемії й ІР безпосередньо залежить від ступеня ожиріння і значно зростає при абдомінальному його типі. Із розвитком ІР і гіперінсулінемії виникають порушення вуглеводного обміну. 
Надлишок жирової тканини депонується під шкірою, навколо внутрішніх органів, у сальниках і внутрішньом’язових просторах. В огрядних осіб, судячи зі збільшення розмірів серця, печінки, нирок і маси скелетних м’язів, зростає і «худа» маса тіла. При ожирінні I–II ступенів спостерігається гіперплазія адипоцитів. При зниженні маси тіла зменшуються тільки їх розміри, але не кількість. При ожирінні III ступеня збільшуються не лише розміри, але й число адипоцитів. При цьому відбувається жирова інфільтрація внутрішніх органів. У серці збільшується кількість жирової тканини поза перикардом (у ділянці правого шлуночка й верхівки серця), між волокнами міокарда, у самих міокардіальних клітинах (міокардіодистрофія). Збільшується маса печінки за рахунок її жирової інфільтрації (стеатогепатоз), відзначається відкладення жиру у воротах, капсулі печінки, у міжчасткових просторах, у самому гепатоциті й прогресуюче зниження в печінці кількості глікогену [14]. 
L.A. Adams і співавт. [15] вивчали взаємозв’язок між ДГ і неалкогольною жировою хворобою печінки (НАЖХП) з використанням клінічних, лабораторних досліджень і біопсії печінки. У 21 пацієнта НАЖХП була верифікована через 6,4 ± 7,5 року (медіана 3 роки) після діагностики гіпоталамічної дисфункції. Збільшення індексу маси тіла в середньому становило в період між діагностикою ДГ і НАЖХП 11,3 ± 8,9 кг/м2 (щорічний приріст 2,2 ± 2,2 кг/м2). У більшості пацієнтів на момент діагностики НАЖХП встановлена дисліпідемія. Із 10 пацієнтів, яким була проведена біопсія печінки, у шести діагностовано цироз, у двох — неалкогольний стеатогепатит із фіброзом, ще у двох встановлено стеатоз. Під подальшим спостереженням упродовж 66 ± 33 місяців (від 12 до 120 місяців) перебувало 18 пацієнтів. Двоє з них потребували трансплантації печінки, 6 пацієнтів померли, два — з причини печінкової недостатності. 
Автори дійшли висновку, що пацієнти з ДГ перебувають у групі ризику розвитку ожиріння, порушення ліпідного обміну з подальшим прогресуванням НАЖХП. У цій групі спостерігається висока частота цирозу з несприятливим перебігом. 
Як бачимо, ДГ супроводжується прогресуванням НАЖХП, що має важливе значення в клінічній практиці при наданні допомоги таким хворим. 
Сучасні технології лікування ДГ полягають у застосуванні комплексного підходу з проведенням базової терапії для будь-якого клінічного варіанту хвороб, лікуванням надмірної маси тіла й ожиріння, а також у додатковій корекції метаболічних і гормональних порушень в організмі. Гепатотропна терапія належить до базової терапії ДГ. При цьому в комплексному лікуванні ДГ ефективним є застосування урсодезоксихолевої кислоти (УДХК) як ефективного цито- і гепатопротектора. УДХК має плейотропні властивості, що визначають її ефективність у корекції функціонального стану печінки [16]. Основні переваги й ефективність застосування УДХК проявляються в лікуванні коморбідної патології, передусім поєднаного перебігу хвороб печінки й ендокринної системи. 
Серед лікарських препаратів УДХК стандартом терапії холестатичних захворювань печінки з наявністю ІР і порушень ліпідного обміну залишається Урсофальк, що виробляється в Німеччині.
Інші лікарські засоби, що містять УДХК, є аналогами і можуть мати відмінності як у профілі ефективності, так і в профілі безпеки. 
Схема прийому препарату Урсофальк на тлі ДГ: 13–15 мг на 1 кг маси тіла за добу в 3 прийоми. Тривалість лікування — до 6–12 місяців і більше. При добрій переносимості дозу можна збільшити до 25–30 мг на 1 кг маси тіла на добу. 
До безперечних переваг УДХК слід віднести опосередковану антифібротичну дію, велику доказову базу (рівень доказів А-В), практично повну відсутність побічних ефектів на тлі тривалого застосування. Так, на тлі лікування УДХК встановлено зниження рівня імунореактивного інсуліну й стеатозу в осіб з ІР, що пов’язано з гіпохолестеринемічною, антиоксидантною й імуномодулюючою дією УДХК, покращанням чутливості рецепторів периферичних тканин до інсуліну, здатністю УДХК знижувати інтенсивність апоптозу [17]. 
Отже, патогенетично доцільним є призначення УДХК у комплексній терапії пацієнтів із ДГ, що сприяє зменшенню вираженості дисліпідемії, ІР, стеатозу печінки. Медикаментозна терапія порушень функціонального стану печінки в таких хворих передбачає виконання двох завдань: підвищення чутливості тканин до інсуліну й зменшення ступеня ураження печінки. 
Тому для запобігання виникненню уражень печінки пацієнтам із ДГ рекомендується призначення препарату Урсофальк у дозі 15 мг на 1 кг маси тіла на добу, розподіленій на три прийоми. При цьому тривалість такого лікування сягає трьох місяців. 
За наявності супутньої патології печінки доцільний прийом Урсофальку в дозі 13–15 мг/кг маси тіла впродовж шести місяців із щоквартальним контролем показників функціонального стану печінки. При добрій переносимості дозу можна збільшити до 25–30 мг на 1 кг маси тіла на добу. 
Критерії ефективності лікування ДГ: регрес клінічних проявів або їх відсутність; нормалізація антропометричних показників, особливо показників маси тіла; позитивна динаміка або нормалізація гормональних показників і функціонального стану печінки, ліпідного й вуглеводного обміну. 
Отже, ДГ  належить до самостійних нейроендокринних захворювань, що має поліморфні клінічні прояви з порушенням майже всіх ланок ендокринної регуляції й формуванням метаболічних розладів. Тому першочерговим завданням лікарів є своєчасне виявлення ДГ і призначення адекватної комплексної терапії для покращення якості життя хворих.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Bibliography

1. Williams L.M. Hypothalamic dysfunction in obesity // Proc. Nutr. Soc. — 2012. — Vol. 71(4). — P. 521-33. doi: 10.1017/S002966511200078X. 
2. de Git K.C., Adan R.A. Leptin resistance in diet-induced obesity: the role of hypothalamic inflammation // Obes. Rev. — 2015. — Vol. 16. — P. 207-224. Doi 10.1111/obr.12243
3. Smith J.K. Exercise, obesity and CNS control of metabolic homeostasis: a review // Front. Physiol. — 2018. — Vol. 9. — P. 574. Published online 2018 May 17. doi:10.3389/fphys.2018.00574
4. Уварова Е.В., Хащенко Е.П. Гипоталамическая дисфункция: этиопатогенез и клиника (обзор литературы) // Репродуктивное здоровье детей и подростков. — 2010. — № 1. — С. 350-47.
5. Пилипенко В.М. Роль гамма-аміномасляної кислоти в етіопатогенезі дисфункції гіпоталамуса. Методи корекції та попередження нейромедіаторних порушень // Здоров’я України. — 2017. — № 1(37). — С. 44-47.
6. Batterham R.L., Rosenthal J.M., Zelaya F.O. et al. PYY modulation of cortical and hypothalamic brain areas predicts feeding behaviour in humans // Nature. — 2007. — Vol. 450. — P. 106-109.
7. D’Agostino G., Lyons D.J., Cristiano C. et al. Appetite controlled by a cholecystokinin nucleus of the solitary tract to hypothalamus neurocircuit // eLife. — 2016. — Vol. 5. — e12225.
8. Dietrich M.O., Horvath T.L. Hypothalamic control of ener–gy balance: insights into the role of synaptic plasticity // Trends in Neurosciences. — 2013. — Vol. 36. — P. 65-73. doi: 10.1016/j.tins.2012.12.005.
9. Garfield A.S., Shah B.P., Madara J.C. et al. A parabrachial-hypothalamic cholecystokinin neurocircuit controls counterre–gulatory responses to hypoglycemia // Cell Metabolism. — 2014. — Vol. 20. — P. 1030-1037. doi: 10.1016/j.cmet.2014.11.006.
10. Shah B.P., Vong L., Olson D.P. et al. MC4R-expressing glutamatergic neurons in the paraventricular hypothalamus regulate feeding and are synaptically connected to the parabrachial nucleus // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2014. — Vol. 111. — P. 13193-13198. doi: 10.1073/pnas.1407843111.
11. Garvey W.T., Mechanick J.I., Brett E.M. et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Comprehensive Clinical Practice Guidelines for Medical Care of Patients with Obesity // Endocr. Pract. — 2016. — Vol. 22 (Suppl. 3). — P. 1-203.
12. Furlong T.M., McDowall L.M., Horiuchi J. et al. The effect of air puff stress on c-Fos expression in rat hypothalamus and brainstem: central circuitry mediating sympathoexcitation and baroreflex resetting // Eur. J. Neurosci. — 2014. — Vol. 39. — P. 1429-38.
13. Li A.J., Dinh T.T., Ritter S. Hyperphagia and obesity produced by arcuate injection of NPY-saporin do not require upregulation of lateral hypothalamic orexigenic peptide genes // Peptides. — 2008. — Vol. 29. — P. 1732-9.
14. Olofsson L.E., Unger E.K., Cheung C.C., Xu A.W. Modulation of AgRP-neuronal function by SOCS3 as an initiating event in diet-induced hypothalamic leptin resistance // Proc. Natl Acad. Sci USA. — 2013. — Vol. 110(8). — P. 697-706. doi: 10.1073/pnas.1218284110.
15. Adams L.A., Feldstein A., Lindor K.D., Angulo P. No–nalcoholic fatty liver disease among patients with hypothalamic and pituitary dysfunction // Hepatology. — 2004. — Vol. 39(4). — P. 909-14.
16. Xiang Z., Chen Y.P., Ma K.F. et al. The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review // BMC Gastroenterol. — 2013. — Vol. 13. — P. 140. doi: 10.1186/1471-230X-13-140.
17. Журавлева Л.В., Кривоносова Е.М. Сравнительная характеристика гепатопротекторных средств: ключ к рациональному применению // Сучасна гастроентерологія. — 2013. — № 4(72). — С. 35-41.

Similar articles

Correction of blood lipid indexes and liver functional state in patients with hypothyroidism
Authors: Паньків В.І.
Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, Україна

International journal of endocrinology Том 14, №4, 2018
Date: 2018.08.27
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual
Influence of ursodeoxycholic acid on insulin resistance in patients with metabolic syndrome
Authors: Паньків В.І.
Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, Україна

International journal of endocrinology Том 14, №3, 2018
Date: 2018.07.17
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual
The feasibility of using ursodeoxycholic acid in the treatment of patients with non-alcoholic fatty liver disease: a clinical case
Authors: Сірчак Є.С.
Ужгородський національний університет, м. Ужгород, Україна

"Gastroenterology" Том 52, №3, 2018
Date: 2018.09.24
Categories: Gastroenterology
Sections: Specialist manual
Non-alcoholic fatty liver disease: prevalence, etiology, pathogenesis, approaches to the dіagnosis and therapy (literature review and own data)
Authors: Земляніцина О.В.(1, 3), Дунаєва І.П.(4), Савенков В.І.(2, 3), Сінайко В.М.(2), Мальцева Ю.В.(3), Кравчун Н.О.(1)
1 - Державна установа «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України», м. Харків, Україна
2 - Харківський національний медичний університет, м. Харків, Україна
3 - Навчально-науковий медичний комплекс «Університетська клініка» Харківського національного медичного університету, м. Харків, Україна
4 - Харківська медична академія післядипломної освіти, м. Харків, Україна

International journal of endocrinology Том 14, №7, 2018
Date: 2018.12.27
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual

Back to issue