Журнал «Здоровье ребенка» Том 13, №7, 2018

Введение

Кальций (Са) является самым распространенным макроэлементом в организме человека. Полагают, что 99 % всего пула Са локализуется в костной ткани, и только 1 % Са находится вне костной системы, выполняя многочисленные физиологические функции на самых разнообразных уровнях организации клеток, органов и систем [14, 20]. Общее содержание Са в организме человека опосредовано количеством Са в ежедневно употребляемых продуктах питания, уровнем всасывания в пищеварительном тракте и активностью выведения ионов Са с калом и мочой. Определяющую роль в регуляции процессов абсорбции и экскреции Са играет витамин D. Недостаток обеспечения Са или витамином D у детей приводит к кальциевому дефициту, который в первую очередь проявляется нарушением процесса минерализации костной ткани, расстройствами функционирования мышечной, нервной, иммунной и других систем [2, 6, 13]. Активность кальциевой аккреции или минерализации костной ткани на первом году жизни обратно пропорциональна вероятности развития остеопороза во взрослом периоде жизни [15].

Дефицит витамина D сопровождается не только нарушением кальциевого обмена, но и высоким риском развития инфекционных заболеваний [32], в том числе туберкулеза [25]. Также отмечается высокий уровень ассоциации дефицита витамина D с развитием септических состояний [44]. Продемонстрировано, что даже бессимптомный дефицит витамина D ассоциирован с неблагоприятным течением сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета II типа, рака, деменции [10, 21].

Поддержание оптимального уровня содержания Са в организме детей, особенно раннего возраста, является важнейшим условием, которое необходимо для обеспечения нормального состояния здоровья [1]. Основными лекарственными средствами, регулирующими содержание Са в организме человека, являются препараты Са и витамина D.

Дефицит кальция и витамина D у детей

Важнейшим фактором, определяющим содержание Са в организме человека, является восполнение его с приемом пищи. Однако продемонстрировано, что количество ежедневного поступления Са у детей в возрастных группах от 1 до 3, от 4 до 7 и от 8 до 14 лет, в частности в Монголии, составляет только 39, 30,9 и 24,4 % от рекомендованного объема [53]. Дефицит суточного потребления Са отмечен и у детей, проживающих в странах Европы [46, 47]. Согласно данным R.M. Ortega [39], низкий уровень употребления Са отмечен у 76,7 % детей, а у 40,1 % он сопровождался развитием дефицита Са (< 67 % РИ). Недостаточность потребления Са чаще наблюдается у девочек, чем у мальчиков [51].

Дети первого года жизни, которые находятся на грудном вскармливании, пребывают в зоне риска кальциевого дефицита, так как материнское молоко отличается низким уровнем концентрации Са (4,0–4,9 ммоль/л), который примерно в 5 раз ниже, чем в коммерческих молочных смесях [15].

Низкий уровень Са у детей связан с недостаточным потреблением молочных продуктов. Представляет интерес то, что у детей высокий уровень употребления молока и молочных продуктов ассоциирован с употреблением зерновых продуктов питания, фруктов и овощей и низким уровнем употребления безалкогольных напитков [17].

Абсорбция Са осуществляется как витамин-D-независимым, так и витамин-D-зависимым образом. Жирорастворимый витамин D синтезируется в коже под воздействием солнечных лучей и поступает в организм человека в виде витамина D₃ (холекальциферол) с продуктами животного происхождения или в виде витамина D₂ (эргокальциферол) с растительными продуктами питания и грибами [31, 36, 55].

Согласно данным Национального исследования состояния здоровья и питания населения (National Health and Nutrition Examination Survey — NHANES), распространенность дефицита витамина D в Соединенных Штатах достигает 40 % [40], а в Индии колеблется от 40 до 99 % [12]. В.В. Поворознюк и соавт. [7] подчеркивают, что дефицит и недостаточность витамина D носят глобальный характер. Практически у 60 % детей и взрослых людей отмечается недостаточность витамина D, то есть у них регистрируется уровень содержания 25-гидроксихолекальциферола (25(OH)D) в сыворотке крови ниже 30 нг/мл, а у 40 % — дефицит витамина D, который характеризуется уменьшением содержания 25(OH)D ниже 20 нг/мл. Считают, что в настоящее время приблизительно у 1 млрд жителей Земли наблюдается недостаточность или дефицит витамина D [8, 9, 33]. К группам риска развития недостаточности и дефицита витамина D относят: детей грудного возраста, в связи с тем что грудное молоко не обеспечивает суточную потребность в витамине D; людей пожилого возраста и с темной кожей, так как у них низкий уровень продукции витамина D; больных с нарушением всасывания жиров; людей, страдающих ожирением [3, 4].

Развитие дефицита витамина D ассоциировано с многочисленными состояниями и заболеваниями, при которых считают необходимым контрольное определение уровня концентрации 25(OH)D в сыворотке крови (табл. 1).

Управление обеспеченностью кальцием

Согласно рекомендациям экспертов Американской академии педиатрии (AAP), основными направлениями преодоления дефицита Са являются: 1) назначение продуктов питания, которые содержат большое количество Са, и препаратов ионизированного Са; 2) применение витамина D [24, 42].

Полагают, что в регионах с высокой распространенностью дефицита витамина D необходимо проводить обогащение пищевых продуктов витамином D или популяционное профилактическое его назначение [19, 45].

Обеспечение кальцием и витамином D за счет продуктов питания

Основные продукты питания, которые обеспечивают организм Са, представлены в рационе ребенка молоком и молочными продуктами. Молочные продукты обеспечивают 70–80 % количества Са, необходимого организму ребенка. Вторым по значимости нутриентным источником Са считают зеленые листовые овощи, бобовые, орехи и фруктовые соки (табл. 2) [28, 34].

Основным источником витамина D в организме человека является эндогенный синтез витамина, опосредованный воздействием ультрафиолетового излучения. Полагают, что 80–90 % всего сывороточного пула 25(OH)D синтезируется в коже человека под влиянием солнечных лучей [55]. Нутриентными источниками витамина D считают: жирные виды рыбы (сардина, сельдь, тунец, скумбрия, лосось и другие), печень трески, яичные желтки, грибы шиитаке, печень и мясные субпродукты. Злаки, овощи и фрукты содержат очень малое количество витамина D [11]. Содержание витамина D в некоторых продуктах питания представлено в табл. 3.

Однако применение естественных витамин-D-содержащих продуктов питания не позволяет ни предупредить развитие дефицита витамина D, ни восполнить его недостаточность [49]. Только систематический прием продуктов питания, обогащенных витамином D, является эффективным методом повышения популяционного уровня содержания 25(OH)D. Обогащение пищевых продуктов витамином D уже внедрено в таких странах, как США, Канада, Индия и Финляндия [41].

Полагают, что в большинстве случаев развития дефицитного содержания 25(OH)D необходимо назначение препаратов витамина D [55]. В то же время необходимо отметить, что правильная организация инсоляций позволяет предупредить развитие недостаточности витамина D [11].

Медикаментозное управление обеспеченностью кальцием

Медикаментозное управление обеспеченностью Са детского организма осуществляется путем назначения  препаратов, содержащих Са и витамин D, рекомендуемые дозы которых представлены в европейских и глобальных рекомендациях.

Препараты кальция

Не останавливаясь на характеристиках препаратов Са, которые представлены в работе Л.В. Квашниной [5], необходимо подчеркнуть необходимость применения у детей препаратов, содержащих ионизированные формы Са. Рекомендуемые суточные и максимальные дозы элементарного Са представлены в табл. 4.

Не рекомендуется превышать максимальные суточные дозы препаратов.

Витамин D

Эксперты глобального консенсуса лечения и профилактики дефицита витамина D [35] в 2016 году и несколько позже, в 2018 году, Польского общества детской эндокринологии и диабета [48] представили рекомендации по лечению и профилактике недостаточности и дефицита витамина D. Авторы ранжировали уровни доказательности рекомендаций следующим образом: 1 — сильная рекомендация (в большинстве случаев преимущества явно превышают риск применения) и 2 — слабая рекомендация (консенсусное мнение рабочей группы, преимущество и риск применения неопределенны). Качество доказательств определялось следующим образом: ÅÅÅ — исследования высокого качества (данные рандомизированных контролируемых исследований); ÅÅ — умеренного качества (наблюдательные или клинические испытания) и Å — низкого качества (отчеты о случаях, серии случаев или несистематические клинические наблюдения).

Авторы считают, что рахит, расстройства дифференциации хондроцитов и минерализации костной ткани у детей вызваны дефицитом витамина D
и/или недостаточным употреблением Са (1ÅÅÅ) [35]. Группа экспертов рекомендует использовать уровень концентрации 25(OH)D в сыворотке крови для определения статуса витамина D (1ÅÅÅ): концентрация выше 50 нмоль/л свидетельствует о достаточном обеспечении витамином D; концентрация от 30 до 50 нмоль/л — о недостаточности витамина D; концентрация ниже 30 нмоль/л — о дефиците витамина D [35]. Другие экспертные группы рекомендуют использовать несколько отличные критерии диагностики 25(OH)D-статуса (табл. 5).

Показания к назначению витамина D

Показания к профилактическому назначению витамина D

Согласно данным рекомендациям, назначение витамина D с профилактической целью проводится индивидуализированно в общей популяции и в группах риска. Особенности назначения витамина D зависят от возраста, массы тела, уровня инсоляции (сезон, время года), диетических привычек и образа жизни ребенка (1ÅÅ и 2ÅÅ соответственно) [48]. В общей популяции проведение исследования концентрации 25(OH)D не рекомендуется (1ÅÅÅ) [35], а у лиц из группы риска рекомендуется (уровень доказательности 1ÅÅ) [48]. Кандидатами для профилактического назначения витамина D среди детей старше 12 месяцев являются дети, в анамнезе которых отмечен дефицит витамина D (1ÅÅÅ); дети и подростки с высоким риском развития дефицита витамина D и факторами, которые подавляют синтез или усвоение витамина D (1ÅÅÅ) [35].

Показания к терапевтическому назначению витамина D

Наличие клинических патогномоничных проявлений, ассоциированных с низкой концентрацией 25(OH)D в сыворотке крови, является основанием для назначения лечебных доз препаратов витамина D [35].

Препараты витамина D

Рекомендуют использовать препараты витамина D₂ и D₃, которые, как известно, обладают одинаковой эффективностью (1ÅÅÅ). Однако предпочтение отдается препаратам витамина D₃, так как у него более длительный период полувыведения (1ÅÅÅ) [35]. Не рекомендуется использование препаратов, которые содержат метаболиты витамина D и их аналоги (альфакальцидол, дигидротахистерол, кальцитриол, кальцифедиол), в связи с тем что их применение ассоциировано с высоким риском развития гиперкальциемии [49].

Пути введения витамина D и длительность терапии

Рекомендуется назначение препаратов для применения внутрь, которые быстрее восстанавливают уровень концентрации 25(OH)D в сыворотке крови, чем препараты витамина D для парентерального введения (1ÅÅÅ). Терапию витамином D рекомендуется проводить на протяжении не менее 12 недель (1ÅÅÅ) [35].

Режим дозирования витамина D

Режим дозирования витамина D при проведении профилактики

Дозы витамина D, рекомендуемые различными научными и медицинскими организациями для проведения профилактики недостаточности дефицита витамина D, представлены в табл. 6.

Большинство экспертов, в частности эксперты глобального консенсуса по профилактике рахита [35], Европейской академии педиатрии [27], ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition) [16], Центральной Европы [43], Польши [48], Канады [54], Объединенных Арабских Эмиратов [29], рекомендуют назначение витамина D в суточной дозе 400 МЕ всем детям с первых дней после рождения до 12 месяцев. Таким образом, всем доношенным детям первого полугодия жизни с первых дней с профилактической целью рекомендуется независимо от вида вскармливания ежедневное назначение витамина D в дозе 400 МЕ (1ÅÅÅ) [48]. Установлено, что применение витамина D в суточной дозе 400 МЕ с первого дня жизни эффективно поддерживает концентрацию 25(ОН)D в сыворотке крови на уровне 30 нг/мл и выше [11, 26, 38], а применение витамина D в более высоких дозах несет риск развития гиперкальциурии и гиперкальциемии [23]. Детям второго полугодия жизни витамин D назначается в суточной дозе 400–600 МЕ. Доза препарата витамина D зависит от количества витамина D, получаемого с продуктами питания (1ÅÅÅ) [48].

Недоношенным (родившимся ранее 32-й недели беременности) новорожденным детям назначают витамин D в суточной дозе 800 МЕ с первых дней жизни независимо от вида вскармливания (1ÅÅÅ) под обязательным контролем концентрации 25(OH)D
в сыворотке крови (1ÅÅ). Новорожденным детям, родившимся в периоде от 33-й до 36-й недели беременности, витамин D рекомендуют назначать также с первых дней жизни в суточной дозе 400 МЕ независимо от вида вскармливания (1ÅÅÅ). У данной группы недоношенных детей отсутствует необходимость регулярного исследования концентрации 25(OH)D (1ÅÅÅ). У детей старше 1 года профилактика дефицита витамина D зависит от уровня инсоляций. Детям в возрасте от 1 года до 18 лет, предплечья и ноги которых подвергаются инсоляциям без применения солнцезащитного крема ежедневно на протяжении не менее 15 минут в период с 10:00 до 15:00 с мая по сентябрь, назначение витамина D не требуется (1ÅÅÅ). В тех случаях, когда инсоляционный режим не выполняется, рекомендуется назначение витамина D: детям в возрасте от 1 года до 10 лет в суточной дозе 600–1000 МЕ (1ÅÅÅ), а в возрасте от 11 до 18 лет — 800–2000 МЕ (1ÅÅÅ).

Больным с ожирением рекомендуется назначение удвоенной дозы витамина D (1ÅÅÅ) [48]. Больные, принимающие антиконвульсанты, кортикостероиды, противогрибковые средства и антиретровирусные препараты, должны получать витамин D в дозах, которые по меньшей мере в 2–3 раза больше рекомендованных здоровым детям [49].

Режим дозирования витамина D при проведении лечения

Согласно Глобальным рекомендациям лечебная суточная доза витамина D составляет 2000 МЕ (50 мкг), продолжительность курса лечения составляет как минимум 3 месяца (1ÅÅÅ) [35]. Однако существуют различные мнения о выборе лечебной дозы витамина D (табл. 7).

Мы поддерживаем мнение Agnieszka Rusińska и соавт. [48], которые рекомендуют подбирать суточную дозу витамина D, исходя из 25(OH)D-статуса ребенка (2ÅÅ). В случаях наличия токсической концентрации 25(OH)D (более 100 нг/мл; 1ÅÅÅ) в сыворотке крови лечение витамином D должно быть немедленно прекращено; уровень кальциемии, кальциурии и концентрация 25(OH)D в сыворотке крови должен контролироваться ежемесячно до достижения концентрации 25(OH)D ниже 50 нг/мл
(1ÅÅÅ). При высоких концентрациях 25(OH)D (50–100 нг/мл; 1ÅÅÅ) в сыворотке крови необходимо проверить, соответствует ли применяемая доза рекомендуемой дозе витамина D, и провести коррекцию (2ÅÅ); если концентрация 25(OH)D составляет 75–100 нг/мл, необходимо отменить прием витамина D на 1–2 месяца (2ÅÅ), а если 50–75 нг/мл — рекомендуется уменьшить дозу витамина D на 50 % и провести контроль 25(OH)D-статуса через 3 месяца (2ÅÅ). Лицам с оптимальной концентрацией 25(OH)D (30–50 нг/мл) в сыворотке крови рекомендуют продолжать предыдущее лечение (1ÅÅÅ). В случае субоптимальной концентрации 25(OH)D (20–30 нг/мл; 1ÅÅÅ) рекомендуется назначить среднюю возрастную дозу витамина D (2ÅÅ), а если ребенок получал витамин D, то увеличить его дозу вдвое на срок 6 месяцев (2ÅÅ). При дефиците витамина D (уровень концентрации 25(OH)D 10–20 нг/мл;
1ÅÅÅ) рекомендуют начать прием витамина D в максимальных дозах, лечение продолжать в течение 3 месяцев (2ÅÅ), а у лиц, получавших витамин D, увеличить его дозу вдвое на 3 месяца с последующим определением 25(OH)D-статуса (2ÅÅ). При тяжелом дефиците (уровень концентрации 25(OH)D
0–10 нг/мл; 1ÅÅÅ) витамин D назначают в следующих дозах: детям до 12 месяцев — по 2000 МЕ в сутки (1ÅÅÅ), детям от 1 года до 10 лет — по 3000–6000 МЕ в сутки (1ÅÅÅ); детям старше 10 лет — по 6000 МЕ в сутки (1ÅÅÅ). Данные дозы витамина D применяют в течение 3 месяцев или до достижения концентрации 25(OH)D 30–50 нг/мл [48].

Максимальными суточными дозами витамина D у детей являются: в возрасте от 0 до 6 месяцев — 1000 МЕ, от 6 до 12 месяцев — 1500 МЕ; от 1 года до 3 лет — 2500 МЕ; от 4 до 8 лет — 3000 МЕ; от 9 до 18 лет — 4000 МЕ [24].

Препараты, содержащие кальций и витамин D

В настоящее время большинство комбинированных препаратов содержат от 200 до 400 МЕ витамина D и около 200 мг Са или 1000 МЕ витамина D и 500 мг Са [55]. На фармакологическом рынке Украины одним из препаратов, содержащих Са и витамин D, является препарат Кальцикер производства «Индоко Ремедис Лтд» для «Евро Лайфкер Лтд», Индия/Великобритания. Препарат Кальцикер выпускается в форме суспензии для приема внутрь, 5 мл суспензии содержат 625 мг кальция карбоната (эквивалентных 250 мг элементарного кальция) и 125 МЕ витамина D₃ (холекальциферол). Препарат Кальцикер разрешен для применения детям с 1 месяца жизни. Проведенное исследование показало высокий профиль эффективности препарата Кальцикер у детей в возрасте 7–10 лет [5]. Автором исследования продемонстрировано, что после курса коррекции комплексным препаратом Кальцикер у детей достоверно повысилось общее содержание Са в сыворотке крови. Л.В. Квашнина подчеркивает, что относительно небольшие дозы Са, которые получали дети с препаратом Кальцикер, уменьшают вероятность развития гиперкальциемии. Учитывая наличие в препарате Кальцикер Са и витамина D, суспензионную форму выпуска, минимизацию проявлений побочного действия, продемонстрированную клиническую эффективность применения препарата у детей школьного возраста, можно рекомендовать его использование для восстановления 25(OH)D-статуса у детей раннего возраста.

Заключение

В настоящее время продемонстрировано, что дефицит Са и витамина D не ограничивается какими-либо возрастными периодами жизни человека и представляет собой глобальную проблему, решение которой способно предупредить развитие достаточно широкого круга заболеваний — от рахита и остеопороза до сердечно-сосудистых заболеваний и аутистических расстройств. Диетическое и медикаментозное обеспечение детей Са и витамином D на протяжении всего периода детства представляет собой необходимое условие для поддержания здоровья и качества жизни.