Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" Том 14, №1, 2019

Back to issue

Inhibition of bacterial quorum sensing (general concept)

Authors: Абатуров А.Е.(1), Крючко Т.А.(2)
(1) — ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
(2) — Украинская медицинская стоматологическая академия, г. Полтава, Украина

Categories: Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

У науковому огляді викладені сучасні дані, що характеризують основні положення про функціонування механізму кворум сенсингу в системі міжбактеріальних комунікацій. Подано загальну характеристику різних поєднань, що мають переважний вплив на кворум сенсинг. Підкреслено, що за механізмом інгібітори кворум сенсингу являють три функціональні групи: група речовин, що пригнічують активність автоіндукторних синтаз; група речовин, що блокують автоіндукторні рецептори; група речовин, що порушують взаємодію автоіндукторів з їх специфічним рецептором.

В научном обзоре изложены современные данные, характеризующие основные положения о функционировании механизма кворум сенсинга в системе межбактериальных коммуникаций. Представлена общая характеристика различных соединений, обладающих подавляющим влиянием на кворум сенсинг. Подчеркнуто, что по механизму ингибиторы кворум сенсинга представляют три функциональные группы: 1) группа веществ, подавляющих активность аутоиндукторных синтаз; 2) группа веществ, блокирующих аутоиндукторные рецепторы; 3) группа веществ, нарушающих взаимодействие аутоиндукторов с их специфическим рецептором.

The scientific review outlines current data characteri­zing the main provisions on the functioning of the mechanism of the sensory quorum in the system of interbacterial communications. A general characteristic of various compounds possessing an overwhelming influence on quorum sensory is presented. It is emphasized that the mechanism of sensory quorum inhibition is represented by three functional groups: a group of substances that suppress the activity of autoinducer synthases; a group of substances that block the autoinducer receptors; a group of substances that interfere with autoinducers interaction with their specific receptor.


Keywords

кворум сенсинг; інгібітори кворум сенсингу; огляд

кворум сенсинг; ингибиторы кворум сенсинга; обзор

quorum sensing; quorum sensing inhibitors; review

Введение

Одним из важнейших механизмов межбактериальной коммуникации является кворум сенсинг (quorum sensing — QS), который лежит в основе сложного социального поведения бактерий [2]. Бактерии, находясь в планктонном состоянии, продуцируют широкий спектр различных биологических веществ, в том числе и продукты, участвующие в передаче сигналов от бактерии к бактерии. Достигая определенной концентрации, молекулярные мессенджеры QS изменяют активность определенных бактериальных генов, предопределяя формирование оседлого образа жизни бактериальной колонии в виде биопленки [27]. Бактерии, локализованные под кожухом биопленки, защищены от действия антимикробных пептидов и антибактериальных веществ, что позволяет им сохраняться в инфицированном организме. Патоген-ассоциированные молекулярные структуры бактерий не взаимодействуют с образ-распознающими рецепторами и не индуцируют механизмы защиты макроорганизма [1]. Активация бактерий биопленки приводит к развитию рецидива острого инфекционного процесса. Полагают, что в основе большинства рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваний лежит развитие патологической бактериальной биопленки. Лекарственные средства, препятствующие формированию биопленки патологическими бактериями, могут предотвратить рецидивирование и хронизацию данных заболеваний.

Бактериальные системы кворум сенсинга

Передача сигналов от бактерии к бактерии осуществляется путем продукции небольших диффундирующих сигнальных молекул (аутоиндукторов) различных химических классов грамотрицательных, грамположительных бактерий. В настоящее время идентифицировано более 50 молекул межбактериальной коммуникации: аутоиндукторы-1 (1 autoinducer — AI-1), также известные как N-ацилгомосериновые лактоны (acyl-homoserine lactones — AHL) грамотрицательных бактерий; –аутоиндуктор-2 (2 autoinducer — AI-2) грамположительных бактерий; молекулы фурана — как грам–отрицательных, так и грамположительных бактерий (фуранозилборат); хинолоновый сигнал бактерий Pseudomonas (Pseudomonas quinolone signal — PQS), олигопептиды (пептиды, состоящие из 5–10 аминокислотных остатков; циклический тиолактон), известные как аутоиндукторные пептиды (autoinducer peptides — AIP); короткоцепочечные ненасыщенные жирные кислоты с цис-конфигурацией. Находясь в планктонной форме, бактерии постоянно продуцируют QS-ассоциированные сигнальные молекулы, но в небольшом количестве. Возбуждение систем QS приводит к усиленной продукции аутоиндукторов. Увеличение плотности бактериальной колонии и усиление продукции аутоиндукторов сопровождаются повышением уровня концентрации данных сигнальных молекул. После достижения порогового уровня содержания аутоиндукторов в окружающей среде их QS-молекулы, взаимодействуя с бактериальными специфическими рецепторами, вызывают скоординированное изменение экспрессии генов в бактериальной популяции [10, 12, 19].

Необходимо отметить, что различные бактерии оснащены разными по устройству QS-системами. Некоторые особенности QS-систем грамположительных и грамотрицательных бактерий представлены на рис. 1 [3, 22].

Повышение экспрессии QS-ассоциированных генов приводит к продукции факторов вирулентности, адгезии бактерий к поверхности слизистых оболочек и формированию патологической биопленки (табл. 1).

Поверхностно-ассоциированные микробные кооперации, получившие название «биопленка», являются примером пространственно структурированной бактериальной колонии, жизнь которой защищена физическими и химическими барьерами.

Лекарственные средства, подавляющие развитие активности механизмов бактериального кворум сенсинга

Система QS участвует в регуляции активности синтеза бактериальных факторов вирулентности, систем транспорта T3SS, T6SS и в формировании бактериальной биопленки, определяя уровень патогенности бактерий. Таким образом, медикаментозное нарушение функционирования системы QS представляет собой эффективный способ ингибирования вирулентности патогенов, снижения уровня выживаемости патогенных бактерий в макроорганизме. Среди многочисленных молекул, подавляющих систему QS, различают ингибиторы QS и антивирулентные агенты [9, 21]. Ингибиторами QS считают вещества, которые непосредственно ингибируют активность ферментов, участвующих в продукции автоиндукторов, или рецепторов автоиндукторов. Антивирулентные агенты представляют собой соединения, которые ингибируют активность бактериальных факторов вирулентности или проявление вирулентно-ассоциированных фенотипов бактерий [26].

Ингибиторы кворум сенсинга

Ингибиторы кворум сенсинга (quorum sensing inhibitors — QSI) являются наиболее изученной группой препаратов альтернативной антимикробной терапии, которая, вероятно, будет использована для преодоления проблемы толерантности бактериальных патогенов к антибиотикам. Некоторые естественные и синтетические QSI приведены в табл. 2 [9].

Основными химическими группами QSI являются: фураноны и их родственные структурные аналоги [8, 20], висмутовые комплексы порфиринов [11], гликозилированные флавоноиды (изоориентин, ориентин, изовитексин, витексин и рутин) [4], гликомонотерпенолы [18], тяжелые металлы [24], наноматериалы [23].

Необходимо отметить, что глюкокортикоиды обладают выраженным противобиопленочным действием. Известно, что формирование биопленки является постоянным механизмом патогенеза хронического риносинусита у лиц с полипозом слизистой оболочки полости носа. Интраназальное применение кортикостероидов и солевого раствора является возможным вариантом профилактики и лечения хронического бактериально-ассоциированного риносинусита. Использование инстилляций флутиказона, мометазона, изотонического и гипертонического раствора в носовую полость предотвращает образование биопленки бактериальными штаммами в 66, 50, 84 и 38 % случаев соответственно. Наиболее чувствительными к лечению глюкокортикоидами являются биопленки, организованные бактериями Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa [7].

В настоящее время синтезировано множество различных соединений, обладающих подавляющим влиянием на активность функционирования QS-систем: 1) ингибиторы аутоиндукторных синтаз; 2) ингибиторы аутоиндукторных рецепторов; 3) вещества, нарушающие взаимодействие аутоиндукторов с их специфическим рецептором [16].

Антивирулентные агенты

Другим медикаментозным направлением лечения бактериальных инфекций, связанных с формированием биопленки, является ингибирование активности аутоиндукторов и деградация их молекул [5].

Считают, что использование соединений, нарушающих функционирование аутоиндукторов за счет подавления активности или деградации молекул аутоиндукторов, может стать новой стратегией предотвращения формирования биопленки [15]. Известными примерами природных соединений QQ, деградирующих AHL, являются: 1) AHL-лактоназы, гидролизующие сложноэфирную связь гомосеринлактонового кольца (homoserine lactone — HL), инактивируя сигнальную молекулу; 2) AHL-ацилазы, инактивирующие сигналы AHL за счет расщепления их амидной связи; 3) AHL-оксиредуктазы (рис. 2) [6, 14, 15, 17]. Из соединений QQ, подавляющих активность AI-2, — антагонисты AI-2 [25].

Nancy Weiland-Bräuer и соавторы [25] идентифицировали соединение QQ-2, которое одинаково эффективно нарушает функционирование как AHL, так и AI-2. Данное соединение оказывает самое выраженное ингибирующее действие на образование биопленки грамположительными бактериями. Ферменты QQ индуцируют снижение активности вирулентности микроорганизмов, не способствуя развитию резистентности. Применение ферментов QQ совместно с антибиотиками может представлять собой новое направление терапии респираторных инфекционных заболеваний, вызванных различными бактериями.

Выводы

За последние два десятилетия радикально изменились представления об организации и функционировании межбактериальной коммуникационной системы, что позволило разработать новые лекарственные средства, нарушающие продукцию и рецепцию сигнальных аутоиндукторных молекул. Michael A. Welsh и Helen E. Blackwell [26] полагают, что создание ингибиторов синтаз аутоиндукторов и блокаторов аутоиндукторных рецепторов откроет новые подходы к решению вопроса лечения рецидивирующих бактериальных инфекций, вызванных антибиотикорезистентными биопленкообразующими бактериями.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.


Bibliography

1. Абатуров А.Е., Волосовец А.П., Юлиш Е.И. Роль Toll-подобных рецепторов в рекогниции патоген-ассоциированных молекулярных структур инфекционных патогенных агентов в развитии воспаления. Ч. 1. Семейство TLR // Здоровье ребенка. — 2012. — № 5(40). — С. 116-121.

2. Abisado R.G. Bacterial Quorum Sensing and Microbial Community Interactions / R.G. Abisado, S. Benomar, J.R. Klaus et al. // MBio. 2018 May 22; 9(3). pii: e02331-17. doi: 10.1128/mBio.02331-17.

3. Banerjee G., Ray A.K. Quorum-sensing network-associated gene regulation in Gram-positive bacteria // Acta Microbiol. Immunol. Hung. 2017 Dec 1; 64(4): 439-453. doi: 10.1556/030.64.2017.040.

4. Brango-Vanegas J. Glycosylflavonoids from Cecropia pachystachya Trécul are quorum sensing inhibitors / J. Brango-Vanegas, G.M. Costa, C.F. Ortmann et al. // Phytomedicine. 2014 Apr 15; 21(5): 670-5. doi: 10.1016/j.phymed.2014.01.001.

5. Castillo-Juárez I. Role of quorum sensing in bacterial infections / I. Castillo-Juárez, T. Maeda, E.A. Mandujano-Tinoco et al. // World J. Clin. Cases. 2015 Jul 16; 3(7): 575-98. doi: 10.12998/wjcc.v3.i7.575.

6. Chen F. Quorum quenching enzymes and their application in degrading signal molecules to block quorum sensing-dependent infection / F. Chen, Y. Gao, X. Chen et al. // Int. J. Mol. Sci. 2013 Aug 26; 14(9): 17477-500. doi: 10.3390/ijms140917477.

7. Cirkovic I. Antibiofilm effects of topical corticosteroids and intranasal saline in patients with chronic rhinosinusitis with nasal po–lyps depend on bacterial species and their biofilm-forming capacity / I. Cirkovic, B. Pavlovic, D.D. Bozic et al. // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2017 Apr; 274(4): 1897-1903. doi: 10.1007/s00405-017-4454-6.

8. de Nys R. Furanones / R. de Nys, M. Givskov, N. Kumar et al. // Prog. Mol. Subcell. Biol. 2006; 42: 55-86. PMID: 16805438.

9. Defoirdt T. Quorum-Sensing Systems as Targets for Antivirulence Therapy // Trends Microbiol. 2018 Apr; 26(4): 313-328. doi: 10.1016/j.tim.2017.10.005.

10. Du Y. Signal molecule-dependent quorum-sensing and quorum-quenching enzymes in bacteria / Y. Du, T. Li, Y. Wan et al. // Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. 2014; 24(2): 117-32. doi: 10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.2014008034.

11. Galkin M. Characteristics of the Pseudomonas aeruginosa PA01 Intercellular Signaling Pathway (Quorum Sensing) Functioning in Presence of Porphyrins Bismuth Complexes / M. Galkin, V. Ivani–tsia, Y. Ishkov et al. // Pol. J. Microbiol. 2015; 64(2): 101-6. PMID: 26373168.

12. Giaouris E. Intra- and inter-species interactions within biofilms of important foodborne bacterial pathogens / E. Giaouris, E. Heir, M. Desvaux et al. // Front Microbiol. 2015 Aug 20; 6: 841. doi: 10.3389/fmicb.2015.00841.

13. Hurley A., Bassler B.L. Asymmetric regulation of quorum-sensing receptors drives autoinducer-specific gene expression programs in Vibrio cholera // PLoS Genet. 2017 May 26; 13(5): e1006826. doi: 10.1371/journal.pgen.1006826.

14. Kalia V.C., Raju S.C., Purohit H.J. Genomic analysis reveals versatile organisms for quorum quenching enzymes: acyl-homoserine lactone-acylase and -lactonase // Open Microbiol. J. 2011; 5: 1-13. doi: 10.2174/1874285801105010001.

15. Kusada H. A novel quorum-quenching enzyme mediates antibiotic resistance / H. Kusada, H. Tamaki, Y. Kamagata et al. // Appl. Environ. Microbiol. 2017 Apr 28. pii: AEM.00080-17. doi: 10.1128/AEM.00080-17.

16. Lade H., Paul D., Kweon J.H. Quorum quenching mediated approaches for control of membrane biofouling // Int. J. Biol. Sci. 2014 May 14; 10(5): 550-65. doi: 10.7150/ijbs.9028.

17. Lord D.M. BdcA, a protein important for Escherichia coli biofilm dispersal, is a short-chain dehydrogenase/reductase that binds specifically to NADPH / D.M. Lord, A.U. Baran, T.K. Wood et al. // PLoS One. 2014 Sep 22; 9(9): e105751. doi: 10.1371/journal.pone.0105751.

18. Mukherji R., Prabhune A. A new class of bacterial quorum sensing antagonists: glycomonoterpenols synthesized using linalool and alpha terpineol // World J. Microbiol. Biotechnol. 2015 Jun; 31(6): 841-9. doi: 10.1007/s11274-015-1822-5.

19. Papenfort K., Bassler B.L. Quorum sensing signal-response systems in Gram-negative bacteria // Nat. Rev. Microbiol. 2016 Aug 11; 14(9): 576-88. doi: 10.1038/nrmicro.2016.89.

20. Park J.S. New bicyclic brominated furanones as potent autoinducer-2 quorum-sensing inhibitors against bacterial biofilm formation / J.S. Park, E.J. Ryu, L. Li et al. // Eur. J. Med. Chem. 2017 Sep 8; 137: 76-87. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.05.037.

21. Parveen N., Cornell K.A. Methylthioadenosine/S-adenosylhomocysteine nucleosidase, a critical enzyme for bacterial metabolism // Mol. Microbiol. 2011 Jan; 79(1): 7-20. doi: 10.1111/j.1365-2958.2010.07455.x.

22. Passos da Silva D. An Update on the Sociomicrobiology of Quorum Sensing in Gram-Negative Biofilm Development / D. Passos da Silva, M.C. Schofield, M.R. Parsek, B.S. Tseng // Pathogens. 2017 Oct 21; 6(4). pii: E51. doi: 10.3390/pathogens6040051.

23. Singh R.P. Attenuation of quorum sensing-mediated virulence in Gram-negative pathogenic bacteria: implications for the post-antibiotic era // Med. Chem. Commun. 2015; 6: 259–272. doi: 10.1039/C4MD00363B.

24. Vega L.M. Nickel and cadmium ions inhibit quorum sen–sing and biofilm formation without affecting viability in Burkholderia multivorans / L.M. Vega, J. Mathieu, Y. Yang et al. // Int. Biodeter. Biodegr. 2014; 91: 82-87. doi: 10.1016/j.ibiod.2014.03.013.

25. Weiland-Bräuer N. Highly Effective Inhibition of Biofilm Formation by the First Metagenome-Derived AI-2 Quenching Enzyme / N. Weiland-Bräuer, M.J. Kisch, N. Pinnow et al. // Front Microbiol. 2016 Jul 13; 7: 1098. doi: 10.3389/fmicb.2016.01098.

26. Welsh M.A., Blackwell H.E. Chemical probes of quorum sen–sing: from compound development to biological discovery // FEMS Microbiol Rev. 2016 Sep; 40(5): 774-94. doi: 10.1093/femsre/fuw009.

27. Whiteley M. Progress in and promise of bacterial quorum sen–sing research / M. Whiteley, S.P. Diggle, E.P. Greenberg et al. // Nature. 2017 Nov 15; 551(7680): 313-320. doi: 10.1038/nature24624.

28. Zhao J. Mechanisms of quorum sensing and strategies for quorum sensing disruption in aquaculture pathogens / J. Zhao, M. Chen, C.S. Quan, S.D. Fan // J. Fish. Dis. 2015 Sep; 38(9): 771-86. doi: 10.1111/jfd.12299.


Back to issue