Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



UkrainePediatricGlobal

UkrainePediatricGlobal

Журнал «Здоровье ребенка» Том 14, №1, 2019

Вернуться к номеру

Ингибирование бактериального кворум сенсинга (общие представления)

Авторы: Абатуров А.Е.(1), Крючко Т.А.(2)
(1) — ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
(2) — Украинская медицинская стоматологическая академия, г. Полтава, Украина

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

У науковому огляді викладені сучасні дані, що характеризують основні положення про функціонування механізму кворум сенсингу в системі міжбактеріальних комунікацій. Подано загальну характеристику різних поєднань, що мають переважний вплив на кворум сенсинг. Підкреслено, що за механізмом інгібітори кворум сенсингу являють три функціональні групи: група речовин, що пригнічують активність автоіндукторних синтаз; група речовин, що блокують автоіндукторні рецептори; група речовин, що порушують взаємодію автоіндукторів з їх специфічним рецептором.

В научном обзоре изложены современные данные, характеризующие основные положения о функционировании механизма кворум сенсинга в системе межбактериальных коммуникаций. Представлена общая характеристика различных соединений, обладающих подавляющим влиянием на кворум сенсинг. Подчеркнуто, что по механизму ингибиторы кворум сенсинга представляют три функциональные группы: 1) группа веществ, подавляющих активность аутоиндукторных синтаз; 2) группа веществ, блокирующих аутоиндукторные рецепторы; 3) группа веществ, нарушающих взаимодействие аутоиндукторов с их специфическим рецептором.

The scientific review outlines current data characteri­zing the main provisions on the functioning of the mechanism of the sensory quorum in the system of interbacterial communications. A general characteristic of various compounds possessing an overwhelming influence on quorum sensory is presented. It is emphasized that the mechanism of sensory quorum inhibition is represented by three functional groups: a group of substances that suppress the activity of autoinducer synthases; a group of substances that block the autoinducer receptors; a group of substances that interfere with autoinducers interaction with their specific receptor.


Ключевые слова

кворум сенсинг; інгібітори кворум сенсингу; огляд

кворум сенсинг; ингибиторы кворум сенсинга; обзор

quorum sensing; quorum sensing inhibitors; review

Введение

Одним из важнейших механизмов межбактериальной коммуникации является кворум сенсинг (quorum sensing — QS), который лежит в основе сложного социального поведения бактерий [2]. Бактерии, находясь в планктонном состоянии, продуцируют широкий спектр различных биологических веществ, в том числе и продукты, участвующие в передаче сигналов от бактерии к бактерии. Достигая определенной концентрации, молекулярные мессенджеры QS изменяют активность определенных бактериальных генов, предопределяя формирование оседлого образа жизни бактериальной колонии в виде биопленки [27]. Бактерии, локализованные под кожухом биопленки, защищены от действия антимикробных пептидов и антибактериальных веществ, что позволяет им сохраняться в инфицированном организме. Патоген-ассоциированные молекулярные структуры бактерий не взаимодействуют с образ-распознающими рецепторами и не индуцируют механизмы защиты макроорганизма [1]. Активация бактерий биопленки приводит к развитию рецидива острого инфекционного процесса. Полагают, что в основе большинства рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваний лежит развитие патологической бактериальной биопленки. Лекарственные средства, препятствующие формированию биопленки патологическими бактериями, могут предотвратить рецидивирование и хронизацию данных заболеваний.

Бактериальные системы кворум сенсинга

Передача сигналов от бактерии к бактерии осуществляется путем продукции небольших диффундирующих сигнальных молекул (аутоиндукторов) различных химических классов грамотрицательных, грамположительных бактерий. В настоящее время идентифицировано более 50 молекул межбактериальной коммуникации: аутоиндукторы-1 (1 autoinducer — AI-1), также известные как N-ацилгомосериновые лактоны (acyl-homoserine lactones — AHL) грамотрицательных бактерий; –аутоиндуктор-2 (2 autoinducer — AI-2) грамположительных бактерий; молекулы фурана — как грам–отрицательных, так и грамположительных бактерий (фуранозилборат); хинолоновый сигнал бактерий Pseudomonas (Pseudomonas quinolone signal — PQS), олигопептиды (пептиды, состоящие из 5–10 аминокислотных остатков; циклический тиолактон), известные как аутоиндукторные пептиды (autoinducer peptides — AIP); короткоцепочечные ненасыщенные жирные кислоты с цис-конфигурацией. Находясь в планктонной форме, бактерии постоянно продуцируют QS-ассоциированные сигнальные молекулы, но в небольшом количестве. Возбуждение систем QS приводит к усиленной продукции аутоиндукторов. Увеличение плотности бактериальной колонии и усиление продукции аутоиндукторов сопровождаются повышением уровня концентрации данных сигнальных молекул. После достижения порогового уровня содержания аутоиндукторов в окружающей среде их QS-молекулы, взаимодействуя с бактериальными специфическими рецепторами, вызывают скоординированное изменение экспрессии генов в бактериальной популяции [10, 12, 19].

Необходимо отметить, что различные бактерии оснащены разными по устройству QS-системами. Некоторые особенности QS-систем грамположительных и грамотрицательных бактерий представлены на рис. 1 [3, 22].

Повышение экспрессии QS-ассоциированных генов приводит к продукции факторов вирулентности, адгезии бактерий к поверхности слизистых оболочек и формированию патологической биопленки (табл. 1).

Поверхностно-ассоциированные микробные кооперации, получившие название «биопленка», являются примером пространственно структурированной бактериальной колонии, жизнь которой защищена физическими и химическими барьерами.

Лекарственные средства, подавляющие развитие активности механизмов бактериального кворум сенсинга

Система QS участвует в регуляции активности синтеза бактериальных факторов вирулентности, систем транспорта T3SS, T6SS и в формировании бактериальной биопленки, определяя уровень патогенности бактерий. Таким образом, медикаментозное нарушение функционирования системы QS представляет собой эффективный способ ингибирования вирулентности патогенов, снижения уровня выживаемости патогенных бактерий в макроорганизме. Среди многочисленных молекул, подавляющих систему QS, различают ингибиторы QS и антивирулентные агенты [9, 21]. Ингибиторами QS считают вещества, которые непосредственно ингибируют активность ферментов, участвующих в продукции автоиндукторов, или рецепторов автоиндукторов. Антивирулентные агенты представляют собой соединения, которые ингибируют активность бактериальных факторов вирулентности или проявление вирулентно-ассоциированных фенотипов бактерий [26].

Ингибиторы кворум сенсинга

Ингибиторы кворум сенсинга (quorum sensing inhibitors — QSI) являются наиболее изученной группой препаратов альтернативной антимикробной терапии, которая, вероятно, будет использована для преодоления проблемы толерантности бактериальных патогенов к антибиотикам. Некоторые естественные и синтетические QSI приведены в табл. 2 [9].

Основными химическими группами QSI являются: фураноны и их родственные структурные аналоги [8, 20], висмутовые комплексы порфиринов [11], гликозилированные флавоноиды (изоориентин, ориентин, изовитексин, витексин и рутин) [4], гликомонотерпенолы [18], тяжелые металлы [24], наноматериалы [23].

Необходимо отметить, что глюкокортикоиды обладают выраженным противобиопленочным действием. Известно, что формирование биопленки является постоянным механизмом патогенеза хронического риносинусита у лиц с полипозом слизистой оболочки полости носа. Интраназальное применение кортикостероидов и солевого раствора является возможным вариантом профилактики и лечения хронического бактериально-ассоциированного риносинусита. Использование инстилляций флутиказона, мометазона, изотонического и гипертонического раствора в носовую полость предотвращает образование биопленки бактериальными штаммами в 66, 50, 84 и 38 % случаев соответственно. Наиболее чувствительными к лечению глюкокортикоидами являются биопленки, организованные бактериями Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa [7].

В настоящее время синтезировано множество различных соединений, обладающих подавляющим влиянием на активность функционирования QS-систем: 1) ингибиторы аутоиндукторных синтаз; 2) ингибиторы аутоиндукторных рецепторов; 3) вещества, нарушающие взаимодействие аутоиндукторов с их специфическим рецептором [16].

Антивирулентные агенты

Другим медикаментозным направлением лечения бактериальных инфекций, связанных с формированием биопленки, является ингибирование активности аутоиндукторов и деградация их молекул [5].

Считают, что использование соединений, нарушающих функционирование аутоиндукторов за счет подавления активности или деградации молекул аутоиндукторов, может стать новой стратегией предотвращения формирования биопленки [15]. Известными примерами природных соединений QQ, деградирующих AHL, являются: 1) AHL-лактоназы, гидролизующие сложноэфирную связь гомосеринлактонового кольца (homoserine lactone — HL), инактивируя сигнальную молекулу; 2) AHL-ацилазы, инактивирующие сигналы AHL за счет расщепления их амидной связи; 3) AHL-оксиредуктазы (рис. 2) [6, 14, 15, 17]. Из соединений QQ, подавляющих активность AI-2, — антагонисты AI-2 [25].

Nancy Weiland-Bräuer и соавторы [25] идентифицировали соединение QQ-2, которое одинаково эффективно нарушает функционирование как AHL, так и AI-2. Данное соединение оказывает самое выраженное ингибирующее действие на образование биопленки грамположительными бактериями. Ферменты QQ индуцируют снижение активности вирулентности микроорганизмов, не способствуя развитию резистентности. Применение ферментов QQ совместно с антибиотиками может представлять собой новое направление терапии респираторных инфекционных заболеваний, вызванных различными бактериями.

Выводы

За последние два десятилетия радикально изменились представления об организации и функционировании межбактериальной коммуникационной системы, что позволило разработать новые лекарственные средства, нарушающие продукцию и рецепцию сигнальных аутоиндукторных молекул. Michael A. Welsh и Helen E. Blackwell [26] полагают, что создание ингибиторов синтаз аутоиндукторов и блокаторов аутоиндукторных рецепторов откроет новые подходы к решению вопроса лечения рецидивирующих бактериальных инфекций, вызванных антибиотикорезистентными биопленкообразующими бактериями.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.


Список литературы

1. Абатуров А.Е., Волосовец А.П., Юлиш Е.И. Роль Toll-подобных рецепторов в рекогниции патоген-ассоциированных молекулярных структур инфекционных патогенных агентов в развитии воспаления. Ч. 1. Семейство TLR // Здоровье ребенка. — 2012. — № 5(40). — С. 116-121.

2. Abisado R.G. Bacterial Quorum Sensing and Microbial Community Interactions / R.G. Abisado, S. Benomar, J.R. Klaus et al. // MBio. 2018 May 22; 9(3). pii: e02331-17. doi: 10.1128/mBio.02331-17.

3. Banerjee G., Ray A.K. Quorum-sensing network-associated gene regulation in Gram-positive bacteria // Acta Microbiol. Immunol. Hung. 2017 Dec 1; 64(4): 439-453. doi: 10.1556/030.64.2017.040.

4. Brango-Vanegas J. Glycosylflavonoids from Cecropia pachystachya Trécul are quorum sensing inhibitors / J. Brango-Vanegas, G.M. Costa, C.F. Ortmann et al. // Phytomedicine. 2014 Apr 15; 21(5): 670-5. doi: 10.1016/j.phymed.2014.01.001.

5. Castillo-Juárez I. Role of quorum sensing in bacterial infections / I. Castillo-Juárez, T. Maeda, E.A. Mandujano-Tinoco et al. // World J. Clin. Cases. 2015 Jul 16; 3(7): 575-98. doi: 10.12998/wjcc.v3.i7.575.

6. Chen F. Quorum quenching enzymes and their application in degrading signal molecules to block quorum sensing-dependent infection / F. Chen, Y. Gao, X. Chen et al. // Int. J. Mol. Sci. 2013 Aug 26; 14(9): 17477-500. doi: 10.3390/ijms140917477.

7. Cirkovic I. Antibiofilm effects of topical corticosteroids and intranasal saline in patients with chronic rhinosinusitis with nasal po–lyps depend on bacterial species and their biofilm-forming capacity / I. Cirkovic, B. Pavlovic, D.D. Bozic et al. // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2017 Apr; 274(4): 1897-1903. doi: 10.1007/s00405-017-4454-6.

8. de Nys R. Furanones / R. de Nys, M. Givskov, N. Kumar et al. // Prog. Mol. Subcell. Biol. 2006; 42: 55-86. PMID: 16805438.

9. Defoirdt T. Quorum-Sensing Systems as Targets for Antivirulence Therapy // Trends Microbiol. 2018 Apr; 26(4): 313-328. doi: 10.1016/j.tim.2017.10.005.

10. Du Y. Signal molecule-dependent quorum-sensing and quorum-quenching enzymes in bacteria / Y. Du, T. Li, Y. Wan et al. // Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. 2014; 24(2): 117-32. doi: 10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.2014008034.

11. Galkin M. Characteristics of the Pseudomonas aeruginosa PA01 Intercellular Signaling Pathway (Quorum Sensing) Functioning in Presence of Porphyrins Bismuth Complexes / M. Galkin, V. Ivani–tsia, Y. Ishkov et al. // Pol. J. Microbiol. 2015; 64(2): 101-6. PMID: 26373168.

12. Giaouris E. Intra- and inter-species interactions within biofilms of important foodborne bacterial pathogens / E. Giaouris, E. Heir, M. Desvaux et al. // Front Microbiol. 2015 Aug 20; 6: 841. doi: 10.3389/fmicb.2015.00841.

13. Hurley A., Bassler B.L. Asymmetric regulation of quorum-sensing receptors drives autoinducer-specific gene expression programs in Vibrio cholera // PLoS Genet. 2017 May 26; 13(5): e1006826. doi: 10.1371/journal.pgen.1006826.

14. Kalia V.C., Raju S.C., Purohit H.J. Genomic analysis reveals versatile organisms for quorum quenching enzymes: acyl-homoserine lactone-acylase and -lactonase // Open Microbiol. J. 2011; 5: 1-13. doi: 10.2174/1874285801105010001.

15. Kusada H. A novel quorum-quenching enzyme mediates antibiotic resistance / H. Kusada, H. Tamaki, Y. Kamagata et al. // Appl. Environ. Microbiol. 2017 Apr 28. pii: AEM.00080-17. doi: 10.1128/AEM.00080-17.

16. Lade H., Paul D., Kweon J.H. Quorum quenching mediated approaches for control of membrane biofouling // Int. J. Biol. Sci. 2014 May 14; 10(5): 550-65. doi: 10.7150/ijbs.9028.

17. Lord D.M. BdcA, a protein important for Escherichia coli biofilm dispersal, is a short-chain dehydrogenase/reductase that binds specifically to NADPH / D.M. Lord, A.U. Baran, T.K. Wood et al. // PLoS One. 2014 Sep 22; 9(9): e105751. doi: 10.1371/journal.pone.0105751.

18. Mukherji R., Prabhune A. A new class of bacterial quorum sensing antagonists: glycomonoterpenols synthesized using linalool and alpha terpineol // World J. Microbiol. Biotechnol. 2015 Jun; 31(6): 841-9. doi: 10.1007/s11274-015-1822-5.

19. Papenfort K., Bassler B.L. Quorum sensing signal-response systems in Gram-negative bacteria // Nat. Rev. Microbiol. 2016 Aug 11; 14(9): 576-88. doi: 10.1038/nrmicro.2016.89.

20. Park J.S. New bicyclic brominated furanones as potent autoinducer-2 quorum-sensing inhibitors against bacterial biofilm formation / J.S. Park, E.J. Ryu, L. Li et al. // Eur. J. Med. Chem. 2017 Sep 8; 137: 76-87. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.05.037.

21. Parveen N., Cornell K.A. Methylthioadenosine/S-adenosylhomocysteine nucleosidase, a critical enzyme for bacterial metabolism // Mol. Microbiol. 2011 Jan; 79(1): 7-20. doi: 10.1111/j.1365-2958.2010.07455.x.

22. Passos da Silva D. An Update on the Sociomicrobiology of Quorum Sensing in Gram-Negative Biofilm Development / D. Passos da Silva, M.C. Schofield, M.R. Parsek, B.S. Tseng // Pathogens. 2017 Oct 21; 6(4). pii: E51. doi: 10.3390/pathogens6040051.

23. Singh R.P. Attenuation of quorum sensing-mediated virulence in Gram-negative pathogenic bacteria: implications for the post-antibiotic era // Med. Chem. Commun. 2015; 6: 259–272. doi: 10.1039/C4MD00363B.

24. Vega L.M. Nickel and cadmium ions inhibit quorum sen–sing and biofilm formation without affecting viability in Burkholderia multivorans / L.M. Vega, J. Mathieu, Y. Yang et al. // Int. Biodeter. Biodegr. 2014; 91: 82-87. doi: 10.1016/j.ibiod.2014.03.013.

25. Weiland-Bräuer N. Highly Effective Inhibition of Biofilm Formation by the First Metagenome-Derived AI-2 Quenching Enzyme / N. Weiland-Bräuer, M.J. Kisch, N. Pinnow et al. // Front Microbiol. 2016 Jul 13; 7: 1098. doi: 10.3389/fmicb.2016.01098.

26. Welsh M.A., Blackwell H.E. Chemical probes of quorum sen–sing: from compound development to biological discovery // FEMS Microbiol Rev. 2016 Sep; 40(5): 774-94. doi: 10.1093/femsre/fuw009.

27. Whiteley M. Progress in and promise of bacterial quorum sen–sing research / M. Whiteley, S.P. Diggle, E.P. Greenberg et al. // Nature. 2017 Nov 15; 551(7680): 313-320. doi: 10.1038/nature24624.

28. Zhao J. Mechanisms of quorum sensing and strategies for quorum sensing disruption in aquaculture pathogens / J. Zhao, M. Chen, C.S. Quan, S.D. Fan // J. Fish. Dis. 2015 Sep; 38(9): 771-86. doi: 10.1111/jfd.12299.


Вернуться к номеру