Журнал «Здоровье ребенка» Том 14, Додаток 1, 2019 Дитяча гастроентерологія та нутриціологія

Вступ

Хронічні дифузні запальні захворювання печінки характеризуються значною поширеністю в дитячій популяції, надзвичайною варіабельністю клінічної симптоматики, суттєвим негативним впливом на якість життя пацієнтів, прогредієнтністю структурних змін паренхіми печінки, що обумовлюють несприятливий прогноз у випадках несвоєчасної діагностики й формують необхідність трансплантації печінки [1]. Хвороба Вільсона — Коновалова (Wilson’s disease — WD) та автоімунний гепатит (autoimmune hepatitis — AIH) домінують у структурі етіологічних чинників хронічних захворювань печінки в дітей, мають певні спільні або «перехресні» фенотипові ознаки, але кардинально відрізняються природою захворювання й, відповідно, способом лікування, що вимагає проведення ретельного диференційного пошуку. Можливість співіснування клінічних проявів різних захворювань в одного пацієнта, подібність цих ознак пояснюють доцільність застосування терміну «overlap-синдром», що був введений гепатологами для характеристики варіантних форм автоімунного гепатиту, що мають спільні риси AIH і первинного біліарного цирозу або первинного склерозуючого холангіту, в певних клінічних ситуаціях [2]. Співіснування WD і AIH зустрічається достатньо рідко, проте є можливим [3]. Залишається дискутабельним визначення первинності та послідовності виникнення імунопатологічних змін при зазначених нозологічних формах. З одного боку, при WD некроз гепатоцитів та сенсибілізація імуноцитів до вивільнених внутрішньоклітинних антигенів призводять до утворення автореактивних антитіл у низькому титрі при збереженому, зазвичай загальному рівні сироваткових імуноглобулінів класу G, що може призводити до діагностичних помилок [4]. З іншого боку, в науковій літературі наведені клінічні спостереження пацієнтів із WD і AIH, які досягнули часткової відповіді на терапію стероїдами і цитостатиками за протоколом AIH у дебюті захворювання та надобули стійкої ремісії на тлі комбінованого лікування стероїдами і D-пеніциламіном. Нижче ми приводимо власне спостереження хронічного гепатиту з overlap-ознаками WD і AIH у підлітка.

Презентація клінічного випадку

Хворий Д., 15 років, був направлений до відділення дитячої гастроентерології ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України» у зв’язку з гіпертрансаміназемією. З анамнезу захворювання з’ясовано, що підвищення печінкових трансаміназ вперше виявлене при диспансерному обстеженні у 2008 р., після чого спостерігалось стійке підвищення печінкових трансаміназ у межах 4–8 норм. На диспансерному обліку перебуває з 2008 року з приводу гастроезофагеальної рефлюксної хвороби з езофагітом. Маркери вірусних гепатитів В та С негативні. При проведенні фіброезофагогастродуоденоскопії виявлені недостатність кардії, рефлюкс-езофагіт А ст., еритематозна гастропатія. Уреазний тест негативний. Спадковість за гастропатологією не обтяжена. При дослідженні фізикальних даних виявлено, що фізичний розвиток не порушений. Шкіра смугла, помірно волога, чиста, склери субіктеричні. Слизові оболонки звичайного кольору. Печінка й селезінка не збільшені. Сеча світла, кал забарвлений. За результатами лабораторних досліджень: спостерігався відносний лімфоцитоз, швидкість осідання еритроцитів у межах норми (10 мм/год), підвищення аланінамінотрансферази (АЛТ) до 200,8 Од/л (майже 5ULN), аспартатамінотрансферази (АСТ) — до 128,9 Од/л (3ULN), підвищення гамма-глутамілтрансферази до 65,7 Од/л. ЛФ — 162,5 Од/л, глюкоза крові — 4,0 ммоль/л, загальний імуноглобулін М — 2,26 г/л, загальний імуноглобулін G — 9,87 г/л, феритин сироватки — 268,9 нг/мл,
сироваткове залізо — 20,8 мкмоль/л, С-реактивний білок — негативний. Виявлені антинуклеарні антитіла в титрі 1 : 100, антигладком’язові антитіла в титрі 1 : 100. Загальна та вільна мідь сироватки не відхилялись від нормативних значень. Церулоплазмін сироватки був знижений до 140 г/л. Добова екскреція міді із сечею була незміненою — 0,099 мг/24 год (референтні значення 0,06–0,15 мг/24 год). При огляді в щілинній лампі кілець Кайзера — Флейшера не знайдено.

При сонологічному дослідженні печінки структурних змін паренхіми печінки не виявлено. Жорсткість паренхіми печінки за даними зсувнохвильової еластографії печінки відповідала F0 за шкалою METAVIR. МР-холангіопанкреатографія ознак біліарної гіпертензії, ураження жовчних протоків не виявила.

Патологогістологічне дослідження біоптату печінки: гістоструктура тканини печінки збережена, містить портальні тракти без інфільтрації, дифузна інфільтрація не визначається. Звертають увагу зерниста дистрофія гепатоцитів, дрібні некрози та помірний вогнищевий поліморфізм ядер. При забарвленні за ван Гізоном виявлені вузькі ніжні внутрішньодолькові тяжики, без оплетення гепатоцитів.

Ураховуючи наявність високої біохімічної активності, виявлення ANA, ASМА у титрі 1 : 100, відсутність маркерів вірусних гепатитів, хвороби Вільсона та гемохроматозу, ознак токсичного ураження печінки, установили клінічний діагноз: автоімунний гепатит I типу з помірною активністю запалення. Розпочато імуносупресивну терапію, спостерігалась позитивна клініко-лабораторна динаміка з нормалізацією рівня трансаміназ, проте через кілька місяців відзначене повторне зростання активності цитолізу, з приводу чого проведені повторні дослідження метаболізму міді. При повторному дослідженні концентрація загальної та вільної міді сироватки, добова екскреція міді із сечею не відхилялись від нормативних значень, рівень церулоплазміну залишався зниженим до 120 г/л. MPT головного мозку ознак вогнищевого ураження головного мозку не виявила. При молекулярно-генетичному тестуванні на хворобу Вільсона виявлено гомозиготне носійство мутації H1069Q гена АТР7В.

З урахуванням недостатньої ефективності імуносупресивної терапії, виявлення характерної для хвороби Вільсона мутації гена АТР7В, збереження автореактивних антитіл клінічний діагноз змінено: хвороба Вільсона (гепатолентикулярна дегенерація), абдомінальна форма. Автоімунний гепатит 1-го типу з помірною активністю запалення.

Включення купренілу до складу комбінованого лікування призвело до нормалізації рівня печінкових трансаміназ.

Обговорення

Отже, наведений нами клінічний випадок свідчить про складність диференціальної діагностики хвороби Вільсона й автоімунного гепатиту та можливість їх співіснування в дітей. Аналіз й оцінка клініко-анамнестичних та лабораторно-інструментальних даних за педіатричною бальною шкалою діагностики AIH, запропонованою Європейським товариством дитячих гастроентерологів, гепатологів та нутриціологів (ESPGHAN) [5] (табл. 1), дозволили підтвердити вірогідність діагнозу AIH із сукупним значенням 7 балів. Так, на користь автоімунного гепатиту свідчили підвищення титру ANA/ASMA (2 бали), відсутність маркерів вірусних гепатитів, ознак медикаментозного ураження печінки та хвороби Вільсона (2 бали), відсутність патологічних змін жовчовивідних шляхів за даними холангіографії (2 бали), наявність морфологічних ознак, сумісних з AIH (1 бал). Нормалізація рівнів сироваткових трансаміназ на фоні імуносупресивної терапії також була достатньо переконливим доказом на користь автоімунного процесу.

Показники обміну міді в пацієнта залишались незміненими, проте єдиною ознакою ймовірності WD у нашому випадку було зниження рівня церулоплазміну сироватки крові.

Крім того, недостатній ефект імуносупресивної терапії з поверненням симптоматики змусив поставити під сумнів правильність інтерпретації отриманих даних і провести молекулярно-генетичне дослідження для виключення WD. Виявлення гомозиготного носійства мутації гена ATP7B дозволило встановити відповідний діагноз навіть у разі сумнівних результатів тестів метаболізму міді [6] (табл. 2).

Розмежування WD та AIH у дітей, своєчасна діагностика WD з її поліморфним клінічним фенотипом залишаються складним завданням не лише для педіатрів та лікарів загальної практики, а й для дитячих гастроентерологів. На жаль, жодна морфологічна ознака (за виключенням кількісного визначення міді в біоптаті печінки, що не здобуло широкого втілення в клінічній практиці) не є специфічною суто для хвороби Вільсона й може бути помилково розцінена на користь інших захворювань [7]. Внаслідок відсутності вірогідних діагностичних критеріїв лікування overlap-синдромів є емпіричним й екстрапольованим із протоколів лікування первинних автоімунних захворювань печінки. Слід також пам’ятати при цьому, що затримка в ініціюванні специфічної терапії WD пов’язана з менш сприятливими клінічними результатами і ймовірністю необоротного пошкодження мозку [6].

Таким чином, згідно з рекомендаціями ESPGHAN, WD слід враховувати при проведенні диференціальної діагностики в дітей старших від 1 року, які мають будь-які ознаки захворювання печінки, починаючи від безсимптомно підвищених сироваткових трансаміназ до цирозу з гепатоспленомегалією й асцитом або гострою печінковою недостатністю. Також WD слід виключати в пацієнтів із незрозумілими когнітивними, психічними або руховими розладами [6]. Діагностичне обстеження на WD повинно включати оцінку печінкових проб (сироваткові трансамінази, кон’югований і загальний білірубін; лужна фосфатаза і протромбіновий час/МНВ), церулоплазмін у сироватці та оцінку добової екскреції міді із сечею (рис. 1). Дослідження мутацій гена ATPB7 має велику діагностичну цінність й може значно спростити діагностичний пошук [8]. Для прийняття рішення щодо діагнозу WD слід застосовувати систему балів Ferenci [6].

Висновки

Слід брати до уваги можливість співіснування автоімунного гепатиту та хвороби Вільсона в дітей, тому рекомендовано проводити ретельний скринінг для виключення WD за поданим алгоритмом.

Однією з перших та єдиних ознак overlap-синдрому AIH й WD може бути зниження концентрації церулоплазміну в сироватці крові, що вимагає проведення молекулярно-генетичного дослідження для виключення WD.

Лікування overlap-синдрому AIH й WD повинно спиратися на специфічні для обох нозологій протоколи й розпочинатися якомога швидше.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Інформація про фінансування: фінансування не отримувалось.

Інформація про внесок кожного з авторів: Н.Ю. Завгородня — концепція роботи, аналіз літературних джерел і клінічних даних, узагальнення матеріалів, написання тексту; О.Ю. Лук’яненко — збір та аналіз літературних джерел і клінічних даних, написання тексту, оформлення для публікації; Н.О. Жигір — збір та аналіз клінічних даних.