Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Hypertension" №3-4 (65-66), 2019

Back to issue

Modern symptomatic therapy for stable angina pectoris: what to choose?

Authors: Сіренко Ю.М., Торбас О.О.
ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України, м. Київ, Україна

Categories: Cardiology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Ішемічна хвороба серця — друга за поширеністю після артеріальної гіпертензії серцево-судинна патологія у світі й Україні, тому ведення пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ішемічною хворобою серця — завдання не лише лікаря-кардіолога, а й лікаря-терапевта будь-якої ланки надання медичної допомоги. Симптоматична терапія стабільної стенокардії, що передбачає купірування нападів загрудинного болю (або ж еквівалентів стенокардії) й запобігання їм у пацієнтів з ішемічною хворобою серця, залишається актуальною стратегією у випадках, коли напади стенокардії відмічаються на фоні оптимально підібраної терапії, проведення реваскуляризації неможливе, а подальша титрація препаратів першого ряду ускладнюється через ризик побічних ефектів. Провідне місце серед препаратів другої лінії, що мають протиішемічний ефект і застосовуються з метою усунення нападів стенокардії, посідають нітрати короткої й пролонгованої дії, які забезпечують коронарну артеріальну вазодилатацію завдяки дії активного компонента оксиду азоту. Частіше за все призначають пролонговану форму ізосорбіду динітрату для профілактики нападів стенокардії. Зручний режим дозування забезпечує, з одного боку, пролонгований ефект, а з іншого — допомагає знизити ризик розвитку толерантності до нітратів. Проте на практиці можна спостерігати появу такого ускладнення, як головний біль. Щоб запобігти цьому, доволі часто практичний лікар робить вибір на користь молсидоміну. Проте було доведено, що антиангінальна ефективність цього препарату значно менша, ніж пролонгованих форм нітратів. В Україні молсидомін призначається не в тій дозі, для якої був доведений антиангінальний ефект (16 мг), а в значно нижчій. Було доведено, що метаболіт молсидоміну лінсидомін характеризується значною токсичністю, а тому у багатьох країнах світу від використання молсидоміну відмовилися. Використання пролонгованих форм нітратів — найбільш оптимальна тактика.

Ишемическая болезнь сердца — вторая по распространенности после артериальной гипертензии сердечно-сосудистая патология в мире и Украине, а потому ведение пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца — задача не только врача-кардиолога, но и врача-терапевта на любом из этапов оказания медицинской помощи. Симптоматическая терапия стабильной стенокардии, предусматривающая купирование и предупреждение приступов загрудинной боли (или эквивалентов стенокардии) у пациентов с ишемической болезнью сердца, остается актуальной стратегией в случаях, когда приступы стенокардии отмечаются на фоне оптимально подобранной терапии, проведение реваскуляризации невозможно, а дальнейшая титрация препаратов первого ряда осложняется из-за риска побочных эффектов. Ведущее место среди препаратов второй линии, имеющих противоишемический эффект и применяющихся с целью устранения приступов стенокардии, занимают нитраты короткого и пролонгированного действия, которые обеспечивают коронарную артериальную вазодилатацию благодаря действию активного компонента оксида азота. Чаще всего назначают пролонгированную форму изосорбида динитрата для профилактики приступов стенокардии. Удобный режим дозирования обеспечивает, с одной стороны, пролонгированный эффект, а с другой — помогает снизить риск развития толерантности к нитратам. Однако на практике можно наблюдать появление такого осложнения, как головная боль. С целью предупреждения этого довольно часто практический врач делает выбор в пользу молсидомина. Однако было доказано, что антиангинальная эффективность этого препарата значительно меньше, чем пролонгированных форм нитратов. В Украине молсидомин назначают не в той дозе, для которой был доказан антиангинальный эффект (16 мг), а в значительно более низкой. Было показано, что метаболит молсидомина линсидомин характеризуется значительной токсичностью, поэтому во многих странах мира от использования молсидомина отказались. Использование пролонгированных форм нитратов — наиболее оптимальная тактика.

Coronary heart disease is the second most common cardiovascular disease in the world and in Ukraine after hypertension, and therefore, the management of patients with hypertension and сoronary heart disease is a task not only for the cardiologist, but also for the physician at any level of medical care provision. Symptomatic treatment of stable angina, which involves the relief and prevention of the chest pain (or angina equivalents) in patients with сoronary heart disease, remains an actual strategy in cases where angina attacks remain even despite of optimally chosen therapy, revascularization is not possible, and the subsequent titration of the first-line drugs is not possible due to the risk of adverse effects. The leading place among the second-line drugs with anti-ischemic effects, which are used to eliminate angina attacks, belongs to short and prolonged forms of nitrates that provide coronary arterial vasodilatation through the activation of the active component, nitric oxide. A prolonged form of isosorbide dinitrate is prescribed most often to prevent angina attacks. The convenient dosing regimen provides, on the one hand, a prolonged effect and, on the other hand, helps to reduce the risk of tolerance to nitrates. However, in practice we can observe the appearance of such complication as headache. In order to avoid this, the practitioner quite often makes a choice in favor of molsidomine. But it has been shown that the antianginal effect of this drug is much lower than that of prolonged forms of nitrates. In Ukraine, molsidomine is prescribed not in the dose for which the antianginal effect (16 mg) was proved, but in a significantly lower one. It has been shown that linsidomine, molsidomine metabolite, is characterized by a significant toxicity, and therefore, many countries refused using molsidomine. The prescription of prolonged forms of nitrates is the most optimal tactic.


Keywords

ішемічна хвороба серця; стабільна стенокардія напруги; симптоматична терапія; нітрати; молсидомін

ишемическая болезнь сердца; стабильная стенокардия напряжения; симптоматическая терапия; нитраты; молсидомин

coronary heart disease; stable angina pectoris; symptomatic therapy; nitrates; molsidomine

Ішемічна хвороба серця (ІХС) — друга за поширеністю після артеріальної гіпертензії (АГ) серцево-судинна патологія у світі й Україні [1, 2]. Якщо пригадати всі етапи кардіоваскулярного континууму, можна побачити, що ІХС у кінцевому підсумку часто розвивається на фоні існуючої АГ, що їй передує, а тому в більшості випадків обидва захворювання перебігають одночасно. Саме тому така коморбідність залишається надзвичайно поширеною в Україні [2], а ведення пацієнтів із АГ та ІХС є завданням не лише лікаря-кардіолога, але й лікаря-терапевта будь-якої ланки надання медичної допомоги, крім того, такі випадки становлять найбільшу частку звернень дорослого населення до сімейного лікаря. На практиці порядок і об’єм надання медичної допомоги пацієнтам з ІХС буде різнитися залежно від рівня надання медичної допомоги. І якщо в профільному кардіологічному відділенні найбільшу увагу приділяють високотехнологічним і високоспеціалізованим методам лікування, то терапевти й сімейні лікарі, як правило, частіше використовують терапію задля корекції основних факторів ризику з метою покращання прогнозу, а також найбільш часто призначають симптоматичну терапію для усунення нападів стенокардії та її еквівалентів і запобігання їх виникненню, а також покращення якості життя пацієнтів з ІХС. Зокрема, саме із цим пов’язаний той факт, що симптоматична терапія не втрачає своєї актуальності в наш час і залишається в усіх рекомендаціях і протоколах ведення пацієнтів із ІХС. З одного боку, нормативні документи повністю регламентують призначення препаратів симптоматичної терапії, допомагаючи лікарю обрати найбільш відповідний режим терапії. Але з іншого боку, призначаючи препарати для симптоматичної терапії, лікар повинен чітко орієнтуватися в сучасних настановах із ведення пацієнтів із ІХС, знати й розуміти нові дані доказової медицини для того, щоб його дії не йшли в розріз з офіційною позицією вітчизняних і світових експертів.

На даний момент ведення пацієнтів із ІХС регламентоване як світовими, так і національними нормативними документами. В Україні на сього-дні діє «Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги хворим на стабільну ІХС», який було затверджено наказом Міністерства охорони здоров’я України № 152 від 02.03.2016 (зі змінами від 23.09.2016, наказ № 994) [3]. Проте з 28 квітня 2017 року набув чинності наказ МОЗ України № 1422 від 29 грудня 2016 року [4], який дозволяє українським лікарям у свої роботі офіційно використовувати міжнародні клінічні протоколи, і найбільш близьким для нас є рекомендації Європейського товариства кардіології з ведення пацієнтів зі стабільним захворюванням коронарних артерій (2013 рік) [5].

У міжнародній класифікації поширеному в Україні терміну «стабільна ІХС» відповідає термін «стабільне захворювання коронарних артерій» — стабільний коронарний синдром на відміну від гострого коронарного синдрому. У європейських рекомендаціях вказано, що стабільне захворювання коронарних артерій — це «стан, що в основному характеризується інтермітуючими епізодами невідповідності потреби/забезпечення міокарда киснем, пов’язаних з ішемією або гіпоксією, які зазвичай викликані фізичним, емоційним навантаженням або стресом, і повторюються, але які також можуть виникати спонтанно. Такі епізоди ішемії/гіпоксії міокарда зазвичай викликають відчуття тимчасового дискомфорту у грудях (стенокардія). Це захворювання також включає в себе стабільні, часто безсимптомні форми, які настають після гострого коронарного синдрому (ГКС)». Таким це визначення було станом на 2013 рік [5]. Під час щорічного конгресу Європейського товариства кардіології, що відбувся у Мюнхені у 2018 р., було оголошено, що європейські експерти почали працювати над створенням нової редакції рекомендацій з ведення пацієнтів із ІХС, які офіційно будуть представлені у 2019 році [6]. Текст документа на сьогодні недоступний, проте члени робочої групи висвітлили деякі положення, які найбільше зазнали змін у новому документі. Зокрема, на конгресі йшлося про те, що в рамках цього всеосяжного оновлення робоча група, яку очолили Вільям Війнс і Юхані Кнууті, запропонувала зміни в номенклатурі, тобто відмовитися від старої назви «стабільна хвороба коронарних артерій» на користь нової — «хронічний коронарний синдром» (ХКС) [6]. Ключове обґрунтування такого кроку полягає в тому, що хоча ІХС часто здається «стабільною» між епізодами загострення, основне захворювання все ж залишається прогресуючим. Утворення атеросклеротичних бляшок є динамічним процесом, із часом цей процес набуває певної динаміки, що включає ріст, стабілізацію або регресію атеросклеротичної бляшки, а також зміни її вмісту або розвиток тромбозу, що також залежить від способу життя, модифікації факторів ризику й фармакологічної терапії. А отже, запропонований перехід до визначення ХКС дозволяє більш точно донести розуміння мінливості цієї патофізіології, позитивну або негативну динаміку процесу протягом усього захворювання.

Окрім того, в оновленій настанові буде надано конкретні рекомендації стосовно лікування окремих клінічних станів, як, наприклад, ведення пацієнтів із підозрою на хронічну ІХС, осіб з відомим хронічним болем у грудній клітці, безсимптомних і симптомних пацієнтів із тривалою хронічною ІХС і пацієнтів, яким нещодавно було виконано успішну реваскуляризацію. Усі ці й багато інших клінічних станів планується висвітлити в новій версії клінічної настанови, а новий термін «ХКС» дозволить більш якісно класифікувати їх порівняно з попереднім варіантом спрощення до єдиного стану — «стабільної ІХС» або «стабільної стенокардії». Як і при серцевій недостатності, клінічні перебіг захворювання зручно класифікувати як гострий або хронічний коронарний синдром, що краще охоплює і характеризує різні стадії захворювання [6].

На сьогодні жодної інформації про оновлення рекомендацій стосовно призначення медикаментозної терапії і того, як це вплине на практику лікаря, не відомо. Проте вже зараз ми можемо робити певні прогнози, розглядаючи при цьому досвід використання положень із попередньої редакції настанови, а також переглянувши дані доказової медицини та інших нормативних документів.

Для практичного лікаря в першу чергу очевидно те, що, як і у випадку будь-якої іншої коморбідності, поєднання АГ та ІХС одразу відносить пацієнта до групи високого ризику. Коронарний атеросклероз сам по собі є потужним фактором ризику. У той же час поява симптомів загрудинного болю додатково погіршує прогноз і якість життя пацієнта. Саме тому, зокрема, препарати симптоматичної терапії, особливо пролонговані нітратовмісні препарати або ж нітрати короткої дії, залишаються в протоколах надання медичної допомоги хворим на ІХС на даному етапі й безальтернативно увійдуть до майбутніх рекомендацій.

Нещодавно було оновлено рекомендації з АГ, спочатку американські [7], а згодом і європейські [8]. Рекомендації принципово розрізняються за цільовими рівнями артеріального тиску (АТ), але в обох документах наявність ІХС розглядається як особливий стан, що потребує індивідуалізованого підходу до вибору антигіпертензивної терапії. Виникнення атеросклеротичного ураження коронарних судин і поява симптомів стенокардії в пацієнтів з АГ створює нові виклики в практиці лікаря-інтерніста. У такому випадку ми повинні відійти від рутинного протоколу з АГ, переглянути додаткові фактори ризику, зосередити увагу на модифікації найбільш важливих із них, переглянути режим ліпідознижуючої й антигіпертензивної терапії, зробити вибір на користь препаратів із доведеним антиангінальним ефектом.

Згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіології 2013 р. з ведення пацієнтів зі стабільною ІХС [5], за наявності нападів стенокардії антиангінальними препаратами першого ряду є бета-адреноблокатори і/або дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, причому в пацієнтів із частими нападами загрудинного болю й поганим контролем АТ перевагу надають подвійній антиангінальній терапії, що включає обидві ці групи препаратів, призначені одночасно з титрацією до максимально переносимих доз. Недигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів європейські експерти рекомендують призначати дуже обережно через ризик розвитку блокад провідної системи серця й брадикардії в пацієнтів із ІХС, і частіше — коли є протипоказання або обмеження щодо застосування бета-адреноблокаторів. Більше того, ці препарати небезпечно поєднувати з бета-адреноблокаторами, що унеможливлює використання їх у складі подвійної антиангінальної терапії. Використання в пацієнтів із ІХС блокаторів ренін-ангіотензинової системи дозволяє запобігти виникненню небажаних ускладнень і покращити довготривалий прогноз. Більше того, за наявності значного підвищення АТ додавання їх до антигіпертензивної терапії з антиангінальним ефектом здатне додатково покращити контроль гіпертензії. Статини є обов’язковим компонентом схеми лікування, вони завдяки своєму прямому ефекту у вигляді покращення ліпідного профілю й шляхом плейотропного впливу на зменшення градієнта системного запалення достовірно покращують прогноз у пацієнтів із АГ та ІХС. У європейській настанові 2013 року для запобігання розвитку тяжких ускладнень пропонується призначати аспірин пацієнтам з ІХС [5].

Вимагає окремого розгляду симптоматична терапія стабільної стенокардії, тобто купірування нападів загрудинного болю (або ж еквівалентів стенокардії) й запобігання їм у пацієнтів із ІХС. По-перше, за даними реєстру CLARIFY було встановлено, що наявність ангінальних нападів у пацієнтів зі стабільною ІХС здатна підвищувати ризик інфаркту міокарда (ІМ) і серцево-судинної смерті приблизно на 45 % [9]. По-друге, у багатьох клінічних дослідженнях також було продемонстровано, що поява нападів стенокардії, особливо коли такі епізоди трапляються доволі часто, достовірно погіршує якість життя пацієнтів після перенесеного ІМ, після вдалої реваскуляризації або в пацієнтів зі стабільною ІХС на фоні адекватної терапії [10–15]. Що в такому випадку робити? Провідні європейські й вітчизняні експерти погоджуються, що за наявності нападів стенокардії обов’язково слід призначати симптоматичну терапію.

Звісно, реваскуляризація була, є і залишається золотим стандартом лікування хворих на ІХС із нападами стенокардії. Проте існує ряд ситуацій, коли нам все ж доводиться використовувати медикаментозну симптоматичну терапію. Ця тактика є виправданою тоді, коли, наприклад, після проведення реваскуляризації симптоми стенокардії залишаються або проведення оперативних або малоінвазивних втручань із певних, у тому числі технічних причин неможливе. У такому випадку в першу чергу лікарю рекомендовано переглянути режим антигіпертензивної терапії й упевнитися в адекватному контролі АТ, посилити антиангінальну терапію шляхом титрації бета-адреноблокаторів або ж перейти на подвійну антиангінальну терапію шляхом додавання й титрації дигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів, наполегливо радити пацієнту модифікувати спосіб життя з корекцією усіх додаткових факторів ризику, включаючи як медикаментозну терапію (титрація дози статинів), так і немедикаментозні методи лікування (зниження маси тіла, відмова від куріння, дотримання рекомендованого режиму фізичної активності тощо). І коли всі ці зусилля буде вичерпано, а значного покращення стану пацієнта не відбудеться, рекомендовано додавати або посилювати симптоматичну медикаментозну терапію.

Провідне місце серед препаратів другої лінії, що мають протиішемічний ефект і застосовуються з метою усунення нападів стенокардії, посідають нітрати. Це одна з найбільш добре вивчених груп медикаментозної терапії, що має найтриваліший досвід застосування в пацієнтів з ІХС. Зокрема, в національних рекомендаціях підкреслено, що нітрати розширюють коронарні судини, покращують кровопостачання серцевого м’яза. Характеристика основних препаратів нітратів подана в табл. 1.

У європейських рекомендаціях 2013 року [5] йдеться про те, що нітрати забезпечують коронарну артеріальну вазодилатацію, а також зменшення тонусу артерій й зниження післянавантаження на серце, що є основою симптоматичного полегшення нападів стенокардії завдяки дії активного компоненту оксиду азоту (NO) і зменшення переднавантаження. Нітрати поділяються на препарати короткої дії, що допомагають швидко купірувати напад стенокардії, і пролонговані форми, що дозволяють запобігти ангінозним нападам і зменшити їх кількість.

Пролонговану форму ізосорбіду динітрату часто призначають для профілактики нападів стенокардії. У рекомендаціях цитувалися результати важливого плацебо-контрольованого дослідження, у якому тривалість фізичного навантаження значно покращилася на фоні прийому ізосорбіду динітрату [5]. А запобігти розвитку толерантності до препарату дозволяє режим дозування — 6–8 годин між прийомом дози нітратів достатньо для того, щоб забезпечити безнітратну/низьконітратну фазу, протягом якої вивільнення NO значно зменшується, а відповідь ендотелію вазодилатацією на його повторне введення значно зростає [18].

Також окремо звертають увагу на побічні ефекти нітратів. Артеріальна гіпотензія є найбільш серйозним ускладненням, а головний біль — найбільш поширеним побічним ефектом нітратів. Практика показує, що головний біль може полегшити прийом аспірину. Дуже різкий біль може бути причиною втрати свідомості, але частіше він швидко минає. Однак терапія нітратами може виявитися неефективною внаслідок рефрактерності ендотелію до оксиду азоту й розвитку толерантності до нітратів, запобігти розвитку якої дозволяють паузи в прийомі препаратів, зокрема використання ізосорбіду динітрату двічі на добу. Під толерантністю до нітратів розуміють зниження їх терапевтичної ефективності й менший вплив на симптоми, що частіше виникає при використанні пролонгованих форм нітратів [19]. При тривалому впливі препарату на рецептори ендотелію чутливість їх знижується, формується хибна (диспозиційна) резистентність до нітратів. Експерти кажуть [20], що подолати її можливо за рахунок такого режиму дозування нітратів пролонгованої дії, при якому протягом доби будуть спостерігатися безнітратні періоди, упродовж яких відновлюється чутливість рецепторів ендотелію до препаратів. Істинна ж резистентність характеризується відсутністю будь-якої відповіді на NO-залежну вазодилатацію. Це, як правило, генетично обумовлений стан, що на практиці зустрічається доволі рідко. У випадку діагностованої істинної резистентності ендотелію до NO обирають препарати другого ряду, механізм дії яких не пов’язаний із NO-залежною вазодилатацією.

Окрему увагу слід приділити лікарським взаємодіям нітратів. Багато з них є фармакодинамічними, включно з посиленням вазодилатуючих ефектів блокаторів кальцієвих каналів. Слід зауважити, що при одночасному прийомі нітратів із селективними інгібіторами фосфодіестерази 5-го типу (силденафіл, тадалафіл тощо) може виникнути тяжка гіпотензія, адже силденафіл здатен знизити АТ приблизно на 8,4/5,5 мм рт.ст. У такому випадку, як написано в настанові [5], слід призначати альфа-адренергічні агоністи або навіть норадреналін.

У наш час доведено, що, незважаючи на всі застереження або побічні ефекти, нітрати, особливо пролонговані форми, є високоефективними й безпечними, а тому залишаються основою симптоматичної терапії, дозволяючи швидко й ефективно купірувати напад стенокардії й тривало запобігати появі нападів у майбутньому. Саме тому вони посідають провідне місце в сучасних рекомендаціях і залишаться в наступній редакції настанови Європейського товариства кардіології.

І на цьому етапі дуже важливо пояснити, чому в даному огляді ми окрему увагу приділили веденню пацієнтів із ІХС на фоні існуючої АГ. Справа у тому, що АГ є причиною ураження п’яти органів- мішеней — це серце, судини, нирки, очне дно й мозок. Ураження мозку на тлі АГ перебігає у вигляді хронічної енцефалопатії, часто з розвитком цефалгічного синдрому. Іншими словами, інтенсивний головний біль — один із найпоширеніших станів у пацієнтів із тривало існуючою АГ. Тому частота розвитку такого ускладнення, як головний біль, на фоні прийому нітратів у пацієнтів з АГ зростає. Можливо, цей факт певною мірою пояснює, чому на практиці багато лікарів надають перевагу альтернативним щодо нітратів препаратам. Найбільш поширеним серед них є молсидомін, який начебто має меншу кількість побічних ефектів у вигляді головного болю або мігрені.

Але чи дійсно це так? Чи є така заміна дійсно рівноцінною за клінічними ефектами? І чи не будемо ми спостерігати схожу ситуацію, коли в препарату, для якого розробники заявили меншу кількість побічних ефектів, пряма дія виявляється також менш вираженою? Щоб у цьому розібратися, повернемося до текстів рекомендацій. У національній настанові даних щодо молсидоміну дуже мало [3]. Говориться лише, що у випадку непереносимості нітратів можуть бути призначені інші препарати — молсидомін, івабрадин, триметазидин тощо.

У рекомендаціях Європейського товариства кардіології даних стосовно молсидоміну теж небагато [5]. Зокрема, цей препарат також віднесено до групи «інших» препаратів для лікування ІХС, у яку також потрапили івабрадин, нікорандил, триметазидин, ранолазин та алопуринол. У тексті настанови про молсидомін також написано мало. Європейські фахівці зазначають, що цей прямий донор NO має антиішемічний ефект, подібний до ефекту ізосорбіду динітрату, а отже, молсидомін не може використовуватися для лікування пацієнтів з істинною резистентністю до NO; препарат тривалої дії, що слід приймати по 16 мг один раз на добу або по 8 мг двічі на день. Ми хочемо звернути увагу на те, що в редакції настанови 2013 року серед усіх препаратів групи «інші» саме в молсидоміну доказова база найменша [5]. Він єдиний препарат, для якого не наводять результатів жодного клінічного дослідження. Мало що змінилося станом на 2019 рік: доказова база молсидоміну залишається відносно слабкою. А отже, у наступній редакції настанови за умови, що результати нових клінічних досліджень не буде отримано або ж під час випробувань будуть продемонстровані негативні результати, молсидомін може втратити свою позицію, або ж його можуть виключити з рекомендацій взагалі. Щоб розібратися в сучасному стані цього питання, слід розглянути результати нових досліджень і переглянути думку світових експертів.

Молсидомін синтезували у 1970 році як антигіпертензивний препарат, але згодом з’явилася гіпотеза стосовно його антиангінальних властивостей. У 90-х роках минулого сторіччя починається активне вивчення протиішемічних ефектів молсидоміну, метою яких було зареєструвати препарат для комерційного використання в пацієнтів з ІХС і нападами стенокардії [21]. Виявилося, що молсидомін метаболізується в печінці до активного метаболіту лінсидоміну. Лінсидомін є нестабільною сполукою, яка виділяє оксид азоту після свого розпаду, що фактично і є вазодилатуючим елементом. У ряді експериментів було продемонстровано, що молсидомін діє через метаболіт SIN-1 шляхом вивільнення NO. Дослідження молекулярного механізму дії молсидоміну/SIN-1 свідчать про те, що молекулярний кисень ініціює утворення NO через одноелектронну абстракцію від проміжного. Експерименти ex vivo на щурах і дослідження in vitro
на коронарних артеріях людини показали, що виражена толерантність частіше індукується гліцерину тринітратом, тоді як тривалий вплив SIN-1 може не викликати толерантності. Відповідь на SIN-1 не змінюється в нітратно-толерантних людських артеріях [22]. Стимуляція розчинної гуанілатциклази лежить в основі антиагрегаційної дії NO. Аналогічним чином SIN-1 інгібує агрегацію тромбоцитів у різних моделях. У собак і свиней із модельованим критичним стенозом молсидомін значно знижував частоту й тяжкість циклічних скорочень коронарного кровотоку. Ряд вдалих експериментів на тваринах наштовхнув науковців на думку, що в пацієнтів із нападами загрудинного болю такий препарат може бути ефективним [23].

Трохи згодом розпочалися дослідження фармакокінетики препарату для пошуку оптимальних доз для тривалого лікування ІХС [24]. Було також продемонстровано, що молсидомін, який призначали людям, — це також проліки для утворення оксиду азоту. Його фармакокінетика характеризується швидким поглинанням і гідролізом, за короткий час відбувається досягнення максимальних системних концентрацій як вихідної сполуки, так і її активного метаболіту SIN-1. Час пікової концентрації лікарського засобу в плазмі (tmax) становив від 1 до 2 годин. Біодоступність вихідної сполуки після перорального введення в таблетованій формі становила 44–59 %, але подальший метаболізм для вивільнення NO і утворення полярних метаболітів був відносно швидким; період напіввиведення (t1/2) SIN-1 становив від 1 до 2 годин [25]. Досліджували дози 1, 2 і 4 мг, причому здоровим добровольцям призначали 2 мг 3 рази на добу протягом 7 днів, а пацієнтам з ІХС призначали дозу 4 мг 4 рази на добу протягом 4 тижнів, ніякого накопичення препарату не спостерігало-ся [26].

І на цьому моменті хотілося б зупинитися більш детально. Справа в тому, що в дослідженнях у хворих на ІХС вивчали й довели ефективність дози молсидоміну 16 мг [25, 26]. Саме таку дозу й наводять у європейських рекомендаціях за 2013 рік [5], зазначаючи, що її можна приймати один раз на добу у вигляді пролонгованої форми або ж ділити на два прийоми по 8 мг. Як відомо, в Україні на практиці найбільш часто призначають 2 мг 2 рази на добу, що становить чверть від доведеної ефективної дози молсидоміну. При такій терапії, дійсно, частота виникнення головного болю як побічного ефекту терапії буде нижчою, ніж у ізосорбіду динітрату, але це фактично означає, що й кількість вивільненого NO буде значно нижчою, що не зможе забезпечити ефективну вазодилатацію, а тому дефіцит доставки кисню в міокарді буде залишатися доволі значним навіть тоді, коли відчуття загрудинного болю буде дещо меншим. В іншому дослідженні було показано що якщо молсидомін призначити в цільовій дозі, то частота виникнення головного болю зросте з 10 до 25 % [27].

Але, незважаючи на це, у практичного лікаря може виникнути питання: якщо ж ми все-таки перейдемо на призначення цільової дози 16 мг, чи буде молсидомін ефективний у запобіганні виникненню нападів стенокардії й тяжких ускладнень у хворих з ІХС? З цією метою було проведено дослідження MEDCOR — подвійне сліпе рандомізоване, спрямоване на демонстрацію переваги молсидоміну (прямого донора NO), який використовували як супутню терапію для покращання ендотеліальної функції через 12 місяців у госпіталізованих пацієнтів, які перенесли черезшкірне коронарне втручання, порівняно з плацебо [28]. У дослідженні ендотеліальну функцію оцінювали за допомогою периферичного тесту вазодилататорної відповіді (тобто тесту Endoscore), використовуючи артеріальну тонометрію і декілька інших біомаркерів вазодилатації, оцінюючи динаміку через рік терапії порівняно з вихідними рівнями. Виявилося, що ця динаміка становила +75 ± 130 % у групі плацебо й +39 ± 145 % у групі молсидоміну (p = 0,143). Тобто відмінності були недостовірними, динаміка інших показників також не відрізнялася між групами. Отже, дослідження MEDCOR не змогло продемонструвати достовірних відмінностей ефективності молсидоміну порівняно з плацебо за багатьма параметрами, що суттєво послаблює рівень доказовості застосування цього препарату в пацієнтів з ІХС. А головне, у дослідженні не було продемонстровано основний ефект препарату, адже вазодилатація на фоні молсидоміну була подібною до такої при прийомі плацебо.

Причому в дослідженні, проведеному раніше, було встановлено, що доза молсидоміну 16 мг, яка приймалася один раз на добу, за ефективністю, кількістю побічних ефектів виявилася не гіршою, ніж 8 мг, які призначали 2 рази на добу [29]. Тобто на результати лікування кратність прийому препарату, сумарна разова доза або прийом у різний час доби не впливали. Можливо, через те, що ефект вазодилатації при різних режимах дозування змінювався незначно або ж був нетривалим.

З огляду на відсутність доказової бази молсидомін у США навіть не увійшов до переліку препаратів, дозволених Управлінням з питань харчових продуктів і медикаментів США [30]. Справа в тому, що, за результатами випробувань, частота небажаних побічних ефектів для молсидоміну становила 74,07 (індекс відношення вірогідностей), на той час як допустиме граничне значення для нього було до 52,2 [31]. Саме через високу частоту побічних ефектів у США молсидомін не використовують для лікування ІХС. Більше того, компанія «Такеда», яка, власне, і синтезувала молекулу молсидоміну як антигіпертензивного агента, повністю відмовилася від неї через високу токсичність.

Досить неочікуваними виявилися і результати нового метааналізу, що були опубліковані у 2016 році [32]. Група авторів вивчала ефективність протиішемічних препаратів другого ряду в Кореї. Як було написано в повідомленні, до затверджених у Кореї антиангінальних препаратів з унікальним механізмом дії належали молсидомін, нікорандил і триметазидин. Оскільки ці препарати не затверджені Управлінням з питань харчових продуктів і медикаментів США, доступ до актуальної й всеохопної інформації стосовно безпеки для використання у корейських фармацевтів був украй обмежений. Щоб оцінити безпеку призначення молсидоміну і двох інших препаратів, автори виконали систематичний огляд з використанням рукописів Embase та Korean та оновили дані стосовно переносимості препарату. Був виконаний пошук за ключовими словами, з 418 статей було відібрано 52 дослідження, у яких було наведено всі дані стосовно небажаних ефектів, які зіставлялися з побічними ефектами в затвердженій інструкції. Виявилося, що побічні ефекти, пов’язані з прийомом молсидоміну, були переважно легкими або помірними, але тривожність, серцебиття, біль в епігастрії й зниження статевої потенції були додатковими побічними ефектами, які було виявлено при проведенні огляду, але при цьому ці ефекти не були перераховані в затвердженій інструкції. Автори дійшли висновку, що потрібно постійно оцінювати профіль безпеки цих препаратів для того, щоб збалансувати для пацієнтів ризики й переваги, що базуються на даних доказової медицини. Крім того, фахівці в галузі охорони здоров’я повинні докладати більше зусиль стосовно звітування про побічні ефекти, щоб захистити пацієнтів від них. А отже, Корея, можливо, уже також перебуває на шляху до того, щоб так само відмовитися від використання молсидоміну, як це зробили в США. А нам потрібно пам’ятати, що, скоріше за все, перелік побічних ефектів молсидоміну дещо ширший за той, що наведено в інструкції до препарату.

На сьогодні доведено, що токсичним є саме метаболіт молсидоміну — лінсидомін. Він має нейротоксичний ефект і здатний викликати оксидативний стрес у нейронах. Лінсидомін також є пероксинітрит-генеруючою сполукою, що бере участь у патогенезі нейродегенеративних захворювань. У пацієнтів із АГ та ІХС, як ми вже говорили раніше, ризик ураження головного мозку як органа-мішені на фоні тривало підвищеного АТ надзвичайно високий. А тому додавання молсидоміну, проліків, метаболіт якого відзначається нейротоксичністю, здатне поглиблювати ці патологічні процеси, викликаючи додаткову альтерацію нервової системи. Інакше кажучи, ступінь прогресування ураження нервової системи в таких пацієнтів може бути значно більшим, ніж у тих, хто цей препарат не приймає.

Багато світових експертів і спільнот вже відмовилися від використання молсидоміну навіть як препарату другої лінії для лікування ІХС. Цілком ймовірно, що наступними, після американських колег, будуть європейські кардіологи, які або повністю приберуть молсидомін, або зменшать рівень його доказовості в рекомендаціях 2019 року. В Україні цей препарат і досі використовують, хоча й у значно менших за наведені у клінічних дослідженнях дозах. Таке лікування є набагато менш ефективним, не забезпечуючи необхідної вазодилатації, працюючи на рівні ефекту плацебо. А тому ми повинні переглянути всі можливі переваги й ризики, обираючи більш ефективну й доведену терапію.

З усього вищесказаного можна дійти виснов-ку, що станом на 2019 рік призначення пролонгованих форм нітратів для лікування й запобігання нападам загрудинного болю — найбільш оптимальна тактика. Таке лікування більш безпечне й ефективне. А побічні ефекти у вигляді головного болю, хоча й впливають певним чином на суб’єктивний стан пацієнта, не погіршують прогноз і не призводять до розвитку тяжких ускладнень. Такий побічний ефект здатен впливати на прихильність пацієнтів до терапії й перехід до менш ефективних препаратів другого ряду. Ми віримо, що в такому випадку краще побудувати діалог із пацієнтом таким чином, щоб він чітко розумів свій стан, необхідність тривалого прийому нітратів, а також усі ризики переходу на терапію препаратами другого ряду.

На даний момент на ринку України є декілька варіантів препаратів нітратів, у тому числі пролонгованої дії. Слід відзначити появу препаратів нітратів вітчизняного виробництва фармацевтичної компанії «Мікрохім» у вигляді як таблеток, так і спреїв для сублінгвального прийому. Препарат Дикор лонг — це єдина вітчизняна пролонгована форма ізосорбіду динітрату. Даний лікарський засіб пройшов всі необхідні клінічні випробування й протягом останніх років довів свою високу ефективність і безпеку в щоденній практиці, у тому числі в нашому інституті. Особливо треба підкреслити той факт, що компанія «Мікрохім» є виробником не тільки пролонгованої лікарської форми ізосорбіду динітрату, а і його активної субстанції.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.


Bibliography

1. European Cardiovascular Disease Statistics 2017 edition report.

2. Державна служба статистики. Україна у цифрах 2017: статистичний збірник. Київ, 2018.

3. Наказ Міністерства охорони здоров’я України № 152 від 02.03.2016 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при стабільній ішемічній хворобі серця» (зі змінами від 23.09.2016, наказ № 994).

4. Наказ Міністерства охорони здоров’я України № 1422 від 29 грудня 2016 року «Про внесення змін до наказу Міністерства охорони здоров’я України від 28 вересня 2012 року № 751».

5. Task Force Members. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the ma-nagement of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2013 Oct. 34(38). 2949-3003. doi: 10.1093/eurheartj/eht296. Epub 2013 Aug 30.

6. Updated future 2019 ESC Guidelines on the management of ‘chronic coronary syndromes’ to replace prior ESC Guidelines on ‘stable coronary artery disease’ ESC Congress News 2018 — Munich, Germany. 27 Aug 2018.

7. Whelton P.K. et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2018 Oct 23. 138(17). e426-e483.

8. Williams B. et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardio-logy and the European Society of Hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. J. Hypertens. 2018 Oct. 36(10). 1953-2041.

9. Лутай М.І., Пархоменко О.М., Лисенко А.Ф., Голікова І.П. Пацієнт зі стабільною ІХС в Україні та Європі: результати 5-річного реєстру CLARIFY. УКЖ. 2018. 4. 19-30.

10. Young J.W. Jr, Melander S. Evaluating Symptoms to Improve Quality of Life in Patients with Chronic Stable Angina. Nurs. Res Pract. 2013. 2013. 504915.

11. Longmore R.B., Spertus J.A., Alexander K.P. Angina frequency after myocardial infarction and quality of life in older versus younger adults: the Prospective Registry Evaluating Myocardial Infarction: Event and Recovery study. Am. Heart J. 2011 Mar. 161(3). 631-8.

12. Mollon L., Bhattacharjee S. Health related quality of life among myocardial infarction survivors in the United States: a propensity score matched analysis. Health Qual. Life Outcomes. 2017. 15. 235.

13. Grodzinsky A., Arnold S.V., Gosch K. et al. Angina frequency after acute myocardial infarction in patients without obstructive coronary artery disease. Eur. Heart J. Qual. Care Clin. Outcomes. 2015 Nov. 1(2). 92-99.

14. Fanaroff A.C., Kaltenbach L.A., Peterson E.D. et al. Ma-nagement of Persistent Angina After Myocardial Infarction Treated With Percutaneous Coronary Intervention: Insights From the TRANSLATE-ACS Study. J. Am. Heart Assoc. 2017 Oct 19. 6(10).

15. Brorsson B., Bernstein S.J., Brook R.H. et al. Quality of life of patients with chronic stable angina before and four years after coronary revascularisation compared with a normal population. Heart. 2002 Feb. 87(2). 140-145.

16. Нормативно-директивні документи МОЗ України / Лікарські засоби.

17. WHO Collaborating Centre for Drug Statistacs Methodo-logy. ATC/DDD Index 2019.

18. Наказ Міністерства охорони здоров’я України від 10.05.2018 № 868. Державний формуляр лікарських засобів. Випуск 10.

19. Schelling J.L., Lasagna L. A study of cross-tolerance to circulatory effects of organic nitrates. Clin. Pharmacol. Ther. 1967 Mar-Apr. 8(2). 256-60.

20. Parker J.O., Fung H.L., Ruggirello D. et al. Tolerance to isosorbide dinitrate: rate of development and reversal. Circulation. 1983 Nov. 68(5). 1074-80.

21. Rosenkranz B., Winkelmann B.R., Parnham M.J. Clinical pharmacokinetics of molsidomine. Clin. Pharmacokinet. 1996 May. 30(5). 372-84.

22. Reden J. Molsidomine. Blood Vessels. 1990. 27(2-5). 282-94.

23. Scholtholt J., Fiedler V.B., Keil M. Effect of molsidomine on the regional distribution of cardiac output in the anaesthetized dog. Arzneimittelforschung. 1978. 28(9). 1612-9.

24. Majid P.A., DeFeyter P.J., Van der Wall E.E. Molsidomine in the treatment of patients with angina pectoris. N. Engl. J. Med. 1980 Jan 3. 302(1). 1-6.

25. Singlas E., Martre H. Human pharmacokinetics of molsidomine. Ann. Cardiol. Angeiol. (Paris). 1983 Dec. 32(8). 503-9.

26. Rudolph W., Dirschinger J. Effectiveness of molsidomine in the long-term treatment of exertional angina pectoris and chronic congestive heart failure. Am. Heart J. 1985 Mar. 109 (3 Pt 2). 670-4.

27. Messin R., Boxho G., De Smedt J. Acute and chronic effect of molsidomine extended release on exercise capacity in patients with stable angina, a double-blind cross-over clinical trial versus placebo. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995 Apr. 25(4). 558-63.

28. Effect of Molsidomine on the Endothelial (Internal Layer of Blood Vessels) Dysfunction in Patients With Angina Pectoris (MEDCOR). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01363661.

29. Messin R., Cerreer-Bruhwyler F., Dubois C. Efficacy and safety of once- and twice-daily formulations of molsidomine in patients with stable angina pectoris: double-blind and open-label studies. Adv. Ther. 2006 Jan-Feb. 23(1). 107-30.

30. U.S. Food and Drug Administration. Orange Book.

31. Drug Central. FDA Adverse Event Reporting System. Online Drug Compendium.

32. Kyeong Hye Jeong, Euni Lee. A Systematic Review on Drug Safety for Molsidomine, Nicorandil and Trimetazidine. Korean J. Clin. Pharm. 2016. 26(2). 172-180.

Similar articles

Стабільна ішемічна хвороба серця (адаптована клінічна настанова, заснована на доказах, 2016)
Authors: Соколов М.Ю., Талаєва Т.В., Ліщишина О.М., Лутай М.І., Лисенко Г.Ф., Амосова К.М., Вакалюк І.П., Гідзинська І.М., Голікова І.П., Жарінов О.Й., Клименко Л.В., Матюха Л.,Ф., Мітченко О.І., Мороз Г.З., Нетяженко В.З., Руденко А.В., Руденко К.В., Скибчик В.А., Соколов Ю.М., Тащук В.К., Титова Т.А., Тихонова С.А., Хіміон Л.В., Целуйко В.Й.
"News of medicine and pharmacy" 13 (589) 2016
Date: 2016.12.19
Sections: Specialist manual
Порівняльна ефективність Тіотриазоліну® та Триметазидину у комплексному лікуванні пацієнтів зі стабільною стенокардією напруги II–III функціонального класу
Authors: Тащук В.К., Маковійчук І.О., Турубарова-Леунова Н.А., Ілащук Т.О., Поліщук О.Ю., Іванчук П.Р. — Буковинський державний медичний університет; КМУ «Чернівецький обласний клінічний кардіологічний диспансер»
International journal of endocrinology 7 (63) 2014
Date: 2015.02.11
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual
Порівняльна ефективність Тіотриазоліну® та Триметазидину у комплексному лікуванні пацієнтів зі стабільною стенокардією напруги ІІ–ІІІ функціонального класу
Authors: Тащук В.К., Маковійчук І.О., Турубарова-Леунова Н.А., Ілащук Т.О., Поліщук О.Ю., Іванчук П.Р. - Буковинський державний медичний університет, КМУ «Чернівецький обласний клінічний кардіологічний диспансер»
"News of medicine and pharmacy" 18 (514) 2014
Date: 2015.01.21
Categories: Cardiology
Sections: Clinical researches
Constellation of arterial hypertension and stable angina pectoris, influence of adipokines  and inflammation, the place of amlodipine
Authors: Тащук В.К.
ВДНЗУ «Буковинський державний медичний університет», м. Чернівці, Україна

"Hypertension" 6 (56) 2017
Date: 2018.01.23
Categories: Cardiology
Sections: Clinical researches

Back to issue