Журнал "Артеріальна гіпертензія" №3-4 (65-66), 2019

Вступ

Дані досліджень останніх років показали значний прогрес у розумінні епідеміології, патофізіології та ризику розвитку гіпертонічної хвороби (ГХ), і існує безліч доказів, що зниження артеріального тиску (АТ) може суттєво зменшити передчасну захворюваність і смертність [1, 2]. Уже існує низка перевірених і високоефективних методів лікування шляхом модифікації способу життя та використання лікарських засобів, що можуть знизити АТ. Незважаючи на це, рівень контролю за АТ залишається недостатнім у всьому світі, а гіпертензія залишається основною причиною, яка може привести до розвитку серцево–судинних захворювань (ССЗ) і смерті від усіх причин у всьому світі [3].

Відомо, що цукровий діабет (ЦД) 2–го типу підвищує ризик розвитку несприятливих подій у хворих із серцево–судинними захворюваннями, включаючи артеріальну гіпертензію [4, 5].

Виявлення комплексу клініко–генетичних факторів, що дозволяють прогнозувати особливості перебігу коморбідної патології ГХ зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка (СНзберФВ ЛШ) на тлі ЦД 2–го типу, необхідне для проведення своєчасних і ефективних заходів, спрямованих на оптимізацію спостереження й лікування даної категорії хворих, а також на профілактику розвитку ускладнень.

Мета: розробити модель прогнозування несприятливих подій та оцінити ефективність лікування блокаторами ренін–ангіотензин–альдостеронової системи (РААС) у хворих на ГХ з СНзберФВ ЛШ та ЦД 2–го типу.

Матеріали та методи

Обстежені 83 пацієнти з ГХ та СНзберФВ ЛШ (45 жінок і 38 чоловіків; середній вік 61,8 ± 4,7 року) із супутнім ЦД 2–го типу. Для визначення алелей і генотипів поліморфного гена ATG М235Т проводили молекулярно–генетичне тестування ДНК з використанням набору реагентів для виявлення поліморфізмів у геномі людини методом ПЛР з подальшим аналізом поліморфізму довжин рестрикційних фрагментів. Правильність розподілу частот генотипів визначалася відповідністю рівноваги Харді — Вайнберга. Для оцінки якості життя використовували Міннесотський опитувальник для хворих із СН. Рівень NTproBNP визначали методом імуноферментного аналізу (ІФА) з використанням «NTproBNP–BEST–ELISA» (Росія), рівень супресора туморогенезу 2 (ST2) визначали методом ІФА з використанням набору реагентів «PresageST2» (США). Параметри ліпідного обміну визначали з використанням наборів реагентів «NUMAN» (Німеччина). Визначення індексу маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ) проводили на основі ультразвукового методу. Носіями 235T–алелей (MT– + TT–генотипи) були 63 пацієнти, 20 пацієнтів мали ММ–генотип поліморфізму М235Т ATG. Залежно від генотипу пацієнти отримували 2 варіанти терапії блокаторами РААС: раміприлом та валсартаном впродовж 12 місяців на фоні базисної терапії, після чого були обстежені повторно (рис. 1). Оцінювали ефективність призначення комплексної терапії, а також порівнювали зміни показників при застосуванні ІАПФ або БРА ІІ. Заздалегідь визначена складова кінцева точка несприятливих подій, що включала смерть, госпіталізацію через СН, нефатальний інсульт, звернення до лікаря з приводу декомпенсації СН. Усі статистичні тести були двосторонніми і вважалися статистично значущими (p < 0,05). Оцінку перебігу захворювання проводили шляхом побудови кумулятивних кривих за Капланом — Меєром, прогностичну цінність визначали шляхом побудови ROC–кривих. Для виявлення зв’язку між показниками, що вивчались, здійснювали багатофакторний регресійний аналіз, який проводили в Statistica 10.0.

Результати та обговорення

Для оцінки прогностичного впливу різних факторів на кінцеві точки було проведено покроковий багаторівневий регресійний аналіз. У прогностичну модель увійшли: ІММЛШ, NTproBNP, ST2, генотип MT і TT, вік, тривалість СН, дані Міннесотського опитувальника, рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності й глюкоза в крові натще. Найбільш важливими факторами були NTproBNP (RR = 8,13 [1,62; 40,75]), ST2 (RR = 8,0 [1,52; 42,03]), генотип MT і TT (RR = 10,03 [2,72; 39,08]) (p < 0,05) (табл. 1).

Для оцінки ефективності лікування були побудовані криві за Капланом — Меєром. Виявлено, що хворі на ГХ із СНзберФВ ЛШ та ЦД 2–го типу, які отримували лікування валсартаном, мали меншу кількість несприятливих подій порівняно з пацієнтами, що приймали раміприл. (Значення логрангового критерію –11,83; p = 0,00016; F–тест Кокса = 5,19; p = 0,0002).

Прогностичну цінність біомаркера ST2 визначали за допомогою ROC–аналізу, який показав, що оптимальною точкою поділу (cut–off point) на кривій AUC для ST2 є 24,88 нг/мл (AUC ROC = 0,740 ± 0,055; р < 0,05).

Побудова кривих за Капланом — Меєром у групах пацієнтів, розподілених залежно від рівня ST2, виявило, що в пацієнтів із ГХ із СНзберФВ ЛШ і ЦД 2–го типу з рівнем ST2 > 24,88 нг/мл було достовірно більше серцево–судинних подій (рис. 2).

Також було встановлено, що протягом 24 місяців спостереження відносна кількість пацієнтів із несприятливими подіями була достовірно меншою у групі з ММ–поліморфізмом М235Т (rs699) гена АТГ порівняно з хворими із генотипами ТТ + МТ (рис. 3).

Виявлено, що призначення блокатора РААС валсартану порівняно з раміприлом хворим на ГХ із СНзберФВ ЛШ та ЦД 2–го типу, які є носіями Т–алелі поліморфізму М235Т гена ATG, асоціюється з більш вираженим зниженням артеріального тиску (рис. 4), ефективніше зменшує клінічні прояви СН, підвищує якість життя згідно з даними Міннесотського опитувальника, збільшує толерантність до фізичного навантаження (рис. 5), тоді як у хворих із генотипом ММ раміприл та валсартан однаково ефективні (p < 0,05).

Висновки

Найбільш значущими прогностичними факторами ризику розвитку несприятливих подій у хворих на ГХ із СНзберФВ ЛШ та ЦД 2–го типу є рівень біомаркера ST2 і алель T поліморфізму М235Т ATG. Використання валсартану ефективніше від раміприлу в пацієнтів із ГХ та СНзберФВ ЛШ на тлі ЦД 2–го типу, що є носіями Т–алелі поліморфізму М235Т гена ATG.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.