Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Hypertension" №5-6 (67-68), 2019

Back to issue

Cardiovascular manifestations in patients with antiphospholipid syndrome: issues of diagnosis and management

Authors: Головач І.Ю.(1), Єгудіна Є.Д.(2)
(1) — Клінічна лікарня «Феофанія» Державного управління справами, м. Київ, Україна
(2) — Клініка сучасної ревматології, м. Київ, Україна

Categories: Cardiology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Антифосфоліпідний синдром (AФС) являє собою автоімунне системне захворювання, що характеризується рецидивуючими тромботичними подіями і/або патологією вагітності, асоційоване з наявністю антифосфоліпідних антитіл (aФЛ-АТ). Інші можливі клінічні прояви, асоційовані з аФЛ-АТ, представлені залученням серцево-судинної системи. Патогенетичні особливості цього клінічного стану імунологічно опосередковані і/або пов’язані з підвищеним ризиком тромбоутворення та можуть буті пояснені такими механізмами, як запалення, активація комплементу й тромбоцитів. Залучення серцево-судинної системи при АФС включає широкий спектр клінічних проявів: аномалії клапанів (небактеріальні вегетації, потовщення їх і дисфункція), ішемічну хворобу серця, внутрішньосерцевий тромбоз і прискорений коронарний атеросклероз. Крім того, АФС також може викликати пошкодження міокарда, легеневу артеріальну гіпертензію, дисфункцію лівого і правого шлуночка. Серед усього цього спектра залучення клапанів є найбільш поширеним проявом кардіоваскулярної патології у пацієнтів з АФС і становить близько 30 %. Через високу поширеність залучення серця при АФС клініцисти повинні знати про цю патологію з метою зменшення частоти серцево-судинних ускладнень, а профілактичні стратегії мають бути збалансовані на основі глобального профілю ризику розвитку серцево-судинних захворювань.

Антифосфолипидный синдром (AФС) представляет собой аутоиммунное системное заболевание, характеризующееся рецидивирующими тромботическими событиями и/или патологией беременности, ассоциированное с наличием антифосфолипидных антител (aФЛ-АТ). Другие возможные клинические проявления, ассоциированные аФЛ-АТ, представлены вовлечением сердечно-сосудистой системы. Патогенетические особенности этого клинического состояния иммунологически опосредованы и/или связаны с повышенным риском тромбообразования и могут быть объяснены такими механизмами, как воспаление, активация комплемента и тромбоцитов. Вовлечения сердечно-сосудистой системы при АФС включают широкий спектр клинических проявлений: аномалии клапанов (небактериальные вегетации, утолщение их и дисфункция), ишемическую болезнь сердца, внутрисердечный тромбоз и ускоренный коронарный атеросклероз. Кроме того, АФС также может вызвать повреждение миокарда, легочную артериальную гипертензию, дисфункцию левого и правого желудочка. Среди всего этого спектра вовлечение клапанов является наиболее распространенным проявлением кардиоваскулярной патологии у пациентов с АФС и составляет около 30 %. Из-за высокой распространенности вовлечения сердца при АФС клиницисты должны знать об этой патологии с целью уменьшения частоты сердечно-сосудистых осложнений, а профилактические стратегии должны быть сбалансированы на основе глобального профиля риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Antiphospholipid syndrome (APS) is an autoimmune systemic disease characterized by recurring thrombotic events and/or pregnancy pathology associated with the presence of antiphospholipid antibodies. Other possible clinical manifestations associated with antiphospholipid antibodies are represented by the cardiovascular system involvement. The pathogenetic features of this clinical condition are immunologically mediated and/or associated with an increased risk of thrombosis and may be explained more clearly by mechanisms such as inflammation, complement and thrombocyte activation. Involvement of the cardiovascular system in APS includes a wide range of clinical manifestations: valve abnormalities (non-bacterial vegetation, thickening and dysfunction), coronary heart disease, intracardiac thrombosis and accelerated coronary atherosclerosis. In addition, APS can also cause myocardial damage, pulmonary hypertension, left and right ventricular dysfunction. Among this spectrum, valve involvement is the most common manifestation of cardiovascular disease in patients with APS and is about 30 %. Due to the high prevalence of cardiac involvement in APS, clinicians should have a high suspicion index in order to reduce the incidence of cardiovascular complications. Prevention strategies need to be balanced based on the global risk profile for cardiovascular disease.


Keywords

антифосфоліпідний синдром; антифосфоліпідні антитіла; тромбоз; серцево-судинні захворювання; атеросклероз; вади клапанів; інфаркт міокарда; легенева гіпертензія

антифосфолипидный синдром; антифосфолипидные антитела; тромбоз; сердечно-сосудистые заболевания; атеросклероз; пороки клапанов; инфаркт миокарда; легочная гипертензия

antiphospholipid syndrome; antiphospholipid antibodies; thrombosis; cardiovascular diseases; atherosclerosis; valve defects; myocardial infarction; pulmonary hypertension

Вступ

Антифосфоліпідний синдром (AФС) є автоімунним системним захворюванням, що характеризується рецидивуючими тромботичними подіями і/або патологією вагітності, асоційованим із наявністю антифосфоліпідних антитіл (aФЛ–АТ) [1]. Критерії діагнозу АФС вказані в табл. 1.

Діагноз певного АФС встановлюється за наявності у пацієнта хоча б одного клінічного й одного лабораторного критерію згідно з діагностичними сіднейськими критеріями АФС (табл. 1) [2]. Підкреслюється важливе значення тривалості в часі позитивних результатів лабораторних тестів, оскільки були висловлені істотні побоювання з приводу транзиторного підвищення титру aФЛ–АТ, які не мають патогенетичного зв’язку з АФС. Безсимптомне носійство аФЛ–АТ не є рідкістю в клінічній практиці, що призводить до гіпердіагностики АФС, тому в сіднейських умовах інтервал між повторними дослідженнями подовжений до 12 тижнів. Таким чином, діагноз АФС є неправомочним, якщо між результатами окремих позитивних тестів і клінічними ознаками є інтервал менше 12 тижнів і/або більше 5 років.

АФС вважається первинним, якщо він не асоційований з іншими основними захворюваннями, і вторинним, якщо він виникає внаслідок автоімунних захворювань сполучної тканини, частіше — системного червоного вовчака (СЧВ), рідше — ревматоїдного артриту, системної склеродермії, синдрому Шегрена, васкуліту, злоякісних новоутворень, інфекцій і прийому препаратів [3].

Для АФС типові деякі нетромботичні клінічні прояви, які не входять у сучасні діагностичні критерії. Вони включають сітчасте ліведо, тромбоцитопенію, Кумбс–позитивну гемолітичну анемію, антифосфоліпідну нефропатію, неврологічні прояви (хорея, поперечний мієліт, мігрені і когнітивна дисфункція, не обумовлена цереброваскулярними захворюваннями) і серцево–судинні прояви (частіше — ураження клапанів). Ці клінічні особливості пов’язані з циркулюванням аФЛ–АТ, які не завжди маніфестують тромбозами і акушерською патологією, а можуть бути пояснені такими механізмами, як запалення, активація комплементу і тромбоцитів [4, 5].

Антифосфоліпідні антитіла можуть персистувати й у безсимптомних пацієнтів–носіїв без певного АФС [6]. Носійство аФЛ–АТ у загальній популяції коливається від 1 до 5 %, але тільки у невеликої кількості таких осіб розвивається АФС [4]. У наведеному огляді літератури охарактеризовані основні кардіоваскулярні прояви при АФС з обговоренням відповідних терапевтичних стратегій.

Кардіоваскулярні прояви при АФС

Залучення серцево–судинної системи при АФС охоплює широкий спектр клінічних проявів: аномалії клапанів (небактеріальні вегетації, їх потовщення і дисфункція), ішемічна хвороба серця (ІХС), внутрішньосерцевий тромбоз і прискорений коронарний атеросклероз. АФС також може викликати пошкодження міокарда, легеневу артеріальну гіпертензію (ЛАГ), дисфункцію лівого і правого шлуночків [4]. Серед усього цього спектра залучення клапанів є найпоширенішим проявом кардіоваскулярної патології у пацієнтів з АФС і становить близько 30 % [7].

Ураження серцевих клапанів і внутрішньопорожнинні тромби

Залучення клапанів у пацієнтів з АФС характеризується наявністю морфологічних змін: дифузне або локальне потовщення стулок з ураженням проксимальної або середньої частині, неоднорідні вузлики і/або небактеріальні вегетації на стулках, відомі як ендокардит Лібмана — Сакса, дисфункція клапанів середнього або тяжкого ступеня (регургітація, стеноз) за відсутності в анамнезі хронічної ревматичної хвороби серця і інфекційного ендокардиту [1].

Визначення антифосфоліпідасоційованого ураження клапанів серця (адаптовано нами за [1])

Позитивні аФЛ–АТ + ехокардіографічно підтверджене ураження клапанів, і/або регургітація, і/або стеноз мітрального і/або аортального клапанів або будь–яка комбінація із перерахованого вище.

1. Оцінка стану клапанів повинна бути проведена за допомогою трансторакальної (ТЕхоКГ) і/або черезстравохідної ехокардіографії (ЧСЕхоКГ).

2. Визначення пошкоджень клапана включає:

— товщина клапана > 3 мм;

— локальне потовщення стулки клапана із залученням проксимальної або середньої частини;

— нерегулярні вузлики на передсердній поверхні краю мітрального клапана і/або судинної поверхні аортального клапана.

3. Наявність і тяжкість регургітації і/або стенозу слід документувати за допомогою допплерехокар–діографії.

Діагностично значущою, асоційованою з аФЛ–АТ, вважається регургітація на мітральному клапані середнього та тяжкого ступенів, водночас мінімальна регургітація має значну поширеність серед населення загалом.

4. Об’єктивна оцінка як функціональної здатності, так і стану серцево–судинної системи повин–на проводитися відповідно до переглянутих критеріїв діагностики захворювань серця Нью–Йоркської асоціації серця (NYHA).

5. Підтвердження ураження клапанів може бути проведено за допомогою гістопатологічної оцінки для діагностики ендокардиту Лібмана — Сакса у пацієнтів з АФС і особливо на тлі СЧВ.

6. У всіх вищевказаних випадках повинні бути виключені ревматизм і інфекційний ендокардит в анамнезі.

Ураження клапанів може супроводжуватися такими клінічними наслідками, як серцева недостатність, протезування клапанів і кардіоваскулярна смерть [8]. Патогенетичні механізми ураження клапанів до цього часу остаточно невідомі. Є докази, що саме аФЛ–АТ відіграють важливу роль у розвитку цих станів [8]. Ці імунологічні маркери сприяють утворенню тромбів на стулках клапанів, крім того, виходячи з даних мікроскопії, при АФС відбувається субендотеліальна депозиція імуноглобулінів (Ig), включаючи аФЛ–АТ (головним чином IgG), і компонентів комплементу (C1q, C3c, C4) [9].

Мікротравми, викликані механічним стресом, сприяють «вставці» фософоліпідів на поверхні клапану і ендотеліальних клітин внутрішньоклапанних капілярів, призводячи до взаємодії з аФЛ–АТ [10]. Ці патологічні зміни викликають подальше субендокардіальне запалення, судинну проліферацію, фіброз і кальцифікацію, зумовлюючи, таким чином, потовщення клапанів, спаювання комісур і ригідність клапанів [10]. У пацієнтів із первинним АФС наявність уражень клапанів обумовлено більшою мірою артеріальними мікротромбозами [11]. Слід зазначити, що ураження клапанів є фактором ризику розвитку ішемічного інсульту у пацієнтів з АФС.

Трансторакальна ехокардіографія — основний метод діагностики для виявлення аномалій клапанів при АФС. Найпоширеніші патологічні зміни, виявлені на ТЕхоКГ, включають локальне потовщення проксимального та середнього відділів стулок, збільшення товщини клапанів (> 3 мм), нерівномірні вузлики на мітральному (передсердна частина) й аортальному (судинна частина) клапанах, а також небактеріальні вегетації [11]. Найчастіше виявляють недостатність клапанів, тоді як стеноз зустрічається значно рідше. Регургітація на мітральному клапані — це найчастіше ураження клапанів при АФС, наступним за частотою проявом є залучення аортального клапана [11].

У пацієнтів із СЧВ спостерігалася більш висока поширеність ураження клапанів на тлі наявності аФЛ–АТ порівняно із пацієнтами без таких [12]. Нещодавно у великому популяційному дослідженні 5018 пацієнтів із СЧВ порівняно з 25 090 особами групи контролю було продемонстровано, що стеноз/недостатність мітрального і аортального клапанів, виявлених за допомогою ТЕхоКГ, зустрічаються частіше у пацієнтів із СЧВ і АФС (стеноз аорти — 1,08 проти 0,35 %, р < 0,001; недостатність аорти — 1,32 проти 0,29 %, р < 0,001; мітральний стеноз — 0,74 проти 0,21 %, р < 0,001; мітральна недостатність — 1,91 проти 0,39 %, р < 0,001). Було показано, що як СЧВ, так і аФЛ–АТ є незалежними факторами ризику розвитку ураження серцевих клапанів (відношення шансів (ВШ) 2,46 і 1,7 відповідно) [13].

Проспективне ехокардіографічне дослідження, що включало 10–річне спостереження за пацієнтами з АФС і пацієнтами із СЧВ з аФЛ–АТ або без них, підтвердило, що тривалість захворювання і спів–існування СЧВ і АФС були незалежними кофакторами ризику для прогресування уражень клапанів, водночас антикоагулянтна терапія не впливала на це прогресування [14].

Підсумовуючи всі ці результати, слід розглянути рутинний скринінг ТЕхоКГ під час моніторингу пацієнтів з СЧВ, особливо за умов позитивності за аФЛ–АТ. Черезстравохідна ехокардіографія може бути корисною для уточнення ступеня ураження клапанів, особливо для виявлення аномалій, які не ідентифіковані за допомогою ТЕхоКГ. Слід зазначити, що поширеність ураження клапанів при АФС становить близько 30–40 % при використанні TEхоКГ і досягає 82 % при дослідженні за допомогою ЧСЕхоКГ [15].

ТЕхоКГ і зі значно вищою чутливістю ЧСЕхоКГ є важливими інструментами візуалізації для виявлення дисемінованого внутрішньосерцевого тромбозу — рідкісного прояву АФС [16], який може спровокувати легеневу і системну емболію. ТЕхоКГ може також використовуватися для оцінки ефективності антикоагулянтної терапії, демонструючи розчинення тромбу або вегетацій. Комп’ютерна томографія (КТ) та магнітно–резонансна томографія (МРТ) серця є альтернативними і дуже точними методами дослідження для виявлення внутрішньосерцевих тромбів.

Ішемічна хвороба серця

Асоціація між аФЛ–АТ та ішемічною хворобою серця вивчена досить ретельно, і доказова база цього взаємозв’язку достатньо велика. Гострий коронарний синдром (ГКС) може бути першим тромботичним проявом АФС [17]. Частота аФЛ–АТ–позитивності у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда (ГІМ) коливається від 5 до 15 % [17]. У єврофосфоліпідній когорті (1000 пацієнтів з АФС) ГІМ був початковим клінічним проявом у 2,8 % пацієнтів і з’являвся під час прогресування захворювання в 5,5 % випадків [18]. Також існують клінічні спостереження виникнення нестабільної стенокардії у пацієнтів з АФС [19]. Так, у єврофосфоліпідній когорті стенокардія була відзначена у 2,7 % пацієнтів, а ретромбоз після аортокоронарного шунтування — в 1,1 % [19]. У хворих із СЧВ–асоційованим АФС нестабільна стенокардія та інфаркт міокарда були більш частими коморбідностями, ніж у пацієнтів із первинним АФС: нестабільна стенокардія — 3,0 проти 2,4 % відповідно; ГІМ — 3,8 проти 1,2 % відповідно [19].

Ішемія міокарда при АФС може бути обумовлена множинними механізмами, такими як коронарна тромбоемболія, прискорений коронарний атеросклероз, коронарний вазоспазм і мікросудинні пошкодження [9]. Ідіопатична коронарна емболія є найчастішим проявом ГКС при ювенільному АФС, навіть за відсутності стенозу епікардіальної коронарної артерії [9].

АФС, так само як і автоімунні ревматичні захворювання, часто асоційовані з прискореним розвитком коронарного атеросклерозу внаслідок хронічного запального компонента [20]. Крім того, прогресуючий атеросклероз при АФС пов’язаний із перехресною реакцією між β2–глікопротеїдами І (β2–ГПІ) і автоантитілами проти окислених ліпопротеїдів низької щільності (ox–ЛПНЩ). Комплекс «β2–ГПІ — ox–ЛПНЩ» викликає автоімунно–опосередкований атеросклероз [21].

Була досліджена додаткова роль класичних серцево–судинних факторів ризику в розвитку тромботичних подій у пацієнтів з аФЛ–АТ [22]. Оскільки був установлений сильний зв’язок між гіперліпідемією та артеріальною гіпертензією з тромботичними маніфестаціями у пацієнтів, позитивних за аФЛ–АТ, S. Sciascia і співавт. (2013) включили ці два фактори ризику в шкалу оцінки ризику тромбозів при АФС (Global AntiphosPholipid Syndrome Score — GAPSS) [23]. Ця шкала була визнана корисною для стратифікації ризику в ретроспективному дослідженні, в якому брали участь молоді пацієнти з ГІМ, які перенесли хоча б одну тромботичну подію (артеріальний і/або венозний тромбоз) [23]. Модифікована версія aGAPSS, що включає також цукровий діабет, ожиріння і паління, була недавно запропонована для стратифікації ризику у молодих пацієнтів з АФС з ГІМ [24] і у пацієнтів з аФЛ–АТ [25].

Однак не існує єдиної думки з приводу профілактичного лікування безсимптомних носіїв аФЛ–АТ, у яких ніколи не розвивалися судинні захворювання [26]. У цьому контексті важливу роль відіграє неінвазивна візуалізаційна діагностика серця з використанням контрастної і добутамінової стрес–ЕхоКГ і, звичайно ж, ТЕхоКГ. Однак були зроблені висновки, що більш передові методи візуалізації дозволяють краще виявити субклінічну ІХС при АФС. Дослідження із застосуванням неінвазивної ядерної візуалізації — позитронно–емісійна томографія (ПЕТ) з 13N–аміаком дозволили верифікувати дефекти перфузії міокарда приблизно у 40 % пацієнтів з АФС без клінічних та інструментальних ознак серцевої недостатності [27]. При АФС було виявлено значне зменшення показника ендотеліального резерву коронарного кровотоку за допомогою ПЕТ порівняно зі здоровими особами групи контролю [27].

Оцінка стресового перфузійного фіброзу міо–карда за допомогою МРТ серця була успішно застосована для виявлення субендокардіальних дефектів перфузії у пацієнтів із СЧВ, які не мали очевидної ІХС [29]. Крім того, МРТ серця із пізнім посиленням гадолінієм використовувалася для виявлення латентного локалізованого рубцювання міокарда і дифузного ендоміокардіального фіброзу у пацієнтів з АФС [30]. Ідентифікація цих типових патернів на МРТ серця із пізнім посиленням гадолінієм за відсутності значного стенозу епікардіальних коронарних артерій є раннім кардіальним проявом АФС. Слід зазначити, що порівняно із ПЕТ–КТ МРТ серця має перевагу щодо виявлення навіть невеликих зон ішемії. Роль коронарної КТ для діагностики спонтанного розшарування коронарної артерії при АФС вимагає подальшого вивчення [31].

Дисфункція шлуночків

Дисфункція шлуночків при АФС є недооціненим станом. При вторинному АФС більшою мірою до патологічного процесу втягується лівий шлуночок (ЛШ), ніж правий [9, 32]. Діастолічна дисфункція ЛШ частіше зустрічається при первинному АФС, а систолічна — при СЧВ–асоційованому АФС [32]. За відсутності ураження коронарних артерій або залучення клапанів патогенез шлуночкової дисфункції при АФС досі незрозумілий. Так, діастолічну дисфункцію пояснюють фіброзом міо–карда в зв’язку з супутніми серцево–судинними факторами ризику.

Гістологічні зміни при дисфункції шлуночків включають мікросудинні тромбози, внутрішньоміо–кардіальні артеріолярні депозити, дисемінований тромбоз із дифузними мікроінфарктами й ендоміо–кардіальний фіброз [9]. Гістологічно підтверджені вогнища запалення, інтраміокардіальні артеріальні імунні депозити і коронарний мікросудинний тромбоз є визнаними детермінантами міокардіального фіброзу при АФС [9]. Встановлено, що у пацієнтів з СЧВ і/або АФЛ поширеність гіпертрофії ЛШ збільшується в шість разів порівняно з групою контролю (32 проти 5 %; р < 0,005) [33].

У недавньому дослідженні з використанням нових рекомендацій з оцінки діастолічної функції [34] була оцінена частота діастолічних аномалій у пацієнтів з АФС без ІХС і ураження клапанів. Із використанням цих критеріїв була виявлена глобальна поширеність діастолічної дисфункції ЛШ у 20,3 % пацієнтів з АФС. Цей показник виявився майже в три рази вищим, ніж у суб’єктів групи контролю [35].

Оскільки поширеність кардіоваскулярних факторів ризику і бальна оцінка за шкалою aGAPSS не розрізнялися у пацієнтів з діастолічною дисфункцією ЛШ або без неї, можна припустити, що ці діастолічні порушення обумовлені власне АФС. У 10–річному дослідженні з оцінкою ехокардіографічного дослідження в динаміці діастолічна дисфункція ЛШ прогресувала з плином часу, демонструючи істотну еволюцію, яку не можна недооцінювати [14].

Прискорений судинний атеросклероз

Зв’язок між АФС і субклінічним передчасним атеросклерозом — доведеним чинником ризику розвитку серцево–судинних захворювань (ССЗ) — підтверджується кількома спостереженнями [36, 37] і заперечується іншими [38, 39]. Існує гіпотеза, що передчасний атеросклероз може бути одним з основних ознак позитивності за аФЛ–АТ незалежно від наявності супутніх тромботичних явищ [36]. У цьому аспекті ультразвукове дослідження судин є корисним для діагностики цієї аномалії при АФС.

Недавній метааналіз, що включав 20 досліджень «випадок — контроль» (668 пацієнтів з АФС і 678 пацієнтів з групи контролю), продемонстрував, що у пацієнтів з АФС спостерігається більш значна товщина інтими–медії (ТІM) сонної артерії, підвищена поширеність атеросклеротичних бляшок сонних артерій і порушення гомілково–плечового індексу порівняно з контролем [40]. Ці дані узгоджуються з дослідженням, що показує, що пацієнти з АФС мають у 2,5 раза більший ризик розвитку атеросклеротичних бляшок у сонних і стегнових артеріях порівняно зі здоровими групи контролю, що аналогічно такому у пацієнтів із цукровим діабетом [41].

Цікава асоціація між безсимптомною позитивністю за аФЛ–АТ і ризиком розвитку артеріальної події. Недавнє дослідження продемонструвало значно вищу ТІМ загальної сонної артерії і біфуркації сонної артерії і більш високу поширеність атеросклеротичних сонних бляшок як у носіїв аФЛ–АТ, так і у пацієнтів з АФС, ніж у контрольній групі [42]. У цьому контексті IgG і IgM ізотипи аФЛ–АТ, ймовірно, визначають різні підгрупи тромбоемболічних подій, причому IgG є найпоширенішим серед пацієнтів із венозними тромбоемболічними подіями, а IgM — серед пацієнтів з артеріальними тромбозами [43]. Згідно з цими результатами, найбільше потовщення ТІМ і найвища поширеність атеросклеротичних бляшок на сонних артеріях були виявлені у пацієнтів з потрійною позитивністю за аФЛ–АТ: у пацієнтів із одночасною присутністю антитіл до кардіоліпінів і β2–ГПI, а також у пацієнтів з ізольованою позитивністю за β2–ГПI [44].

Клінічну значущість цих результатів можна краще зрозуміти, враховуючи, що субклінічний атеросклероз пророкує серцево–судинні події. Так, було показано, що при збільшенні ТІМ сон–ної артерії на 0,163 ризик великих серцево–судинних подій зростає на 43 %, у пацієнтів — носіїв аФЛ–АТ з підвищеною ТІМ ризик серцево–судинних подій підвищується в 3 рази [45]. Відповідно, збільшення ТІМ сонної артерії асоціюється з більш високим ризиком інсульту при первинному АФС [46].

Легенева артеріальна гіпертензія

Легенева артеріальна гіпертензія може бути летальним ускладненням при АФС. Про це повідомлялося в 1,8 % пацієнтів з АФС і СЧВ та у 3,5 % пацієнтів з первинним АФС [9]. Очевидно, підвищення тиску в легеневій артерії призводить до прогресуючого збільшення і дисфункції правого шлуночка, а також до можливого розвитку правошлуночкової серцевої недостатності [9] і смертності.

Найчастішою причиною смерті пацієнтів з АФС з ураженням серцево–судинної системи є хронічні рецидивні тромбоемболії периферичних глибоких вен. Венозні тромбоемболії, включаючи тромбоз глибоких вен і подальшу легеневу емболію (ЛЕ), є найпоширенішими тромботичними проявами АФС [47]. З іншого боку, у пацієнтів з ЛАГ, викликаною ЛЕ, поширеність позитивності за аФЛ–АТ варіює від 10 до 20 % [47]. Зокрема, метааналіз довів, що позитивність за антитілами до кардіоліпінів найчастіше асоціювалася з тромбоемболічною ЛАГ (12,6 %), що ретельно підтверджено ретроспективним багатоцентровим когортним дослідженням 687 пацієнтів [48]. Описані казуїстичні механізми розвитку ЛЕ при АФС, обумовлені прямим імуноопосередкованим ремоделюванням легеневої судинної системи внаслідок активації ендотеліну–1 [9].

ЛАГ і пов’язану з нею правошлункову серцеву недостатність у пацієнтів з АФС можна запідозрити на підставі ТЕхоКГ і підтвердити за допомогою катетеризації правих відділів серця. У недавньому дослідженні, що включало 53 пацієнти із первинним і вторинним АФС на тлі СЧВ, було продемонстровано, що ЛАГ є найчастішим неклапанним кардіоваскулярним ураженням із частотою 11,3 % [49]. Ангіо–КТ є найбільш інформативним методом візуалізації для оцінки ЛЕ, асоційованих з ЛАГ [50].

Стратегії лікування

Первинна профілактика ураження серцево–судинної системи у пацієнтів з АФС аналогічна тій, що проводиться в усіх пацієнтів з серцево–судинними факторами ризику. Крім того, використання шкал оцінки кардіоваскулярного ризику у пацієнтів з АФС (aGAPSS і модифікованої aGAPSS) має проводитися одночасно з методами кардіоваскулярної візуалізації для своєчасного застосування профілактичних стратегій у групах високого ризику — безсимптомних носіїв аФЛ–АТ. Агресивний контроль традиційних факторів ризику серцево–судинних захворювань для запобігання прискореному атеросклерозу, артеріальним тромботичним проявам АФС і рецидивам тромбозів повинен охоплювати як зміни способу життя, так і фармакологічне лікування [51].

Застосування ацетилсаліцилової кислоти (АСК) для первинної профілактики забезпечує потенційну вигоду у пацієнтів з АФС за рахунок пригнічення тромбогенної відповіді [51]. Використання АСК для первинної профілактики повин– но бути розглянуто насамперед для осіб із дуже високим ризиком (пацієнти з високими титрами аФЛ–АТ, потрійна позитивність антитіл і/або додаткові фактори ризику серцево–судинних захворювань), у пацієнтів з аФЛ–АТ і супутніми автоімунними захворюваннями [52]. Дійсно, чинні керівні принципи Європейської протиревматичної ліги (EULAR) рекомендують низькі дози АСК (75–100 мг) у первинній профілактиці у аФЛ–АТ–позитивних пацієнтів із СЧВ [53].

Водночас необхідно розглядати доцільність використання статинів, оскільки вони не тільки знижують рівень холестерину, але й покращують ендотеліальну функцію, підвищують стабільність атеросклеротичних бляшок і зменшують окислювальний стрес і запалення [54]. Гідроксихлорохін також був запропонований для первинної профілактики АФС, оскільки було доведено, що він знижує рівень аФЛ–АТ [55]. Однак дослідження з оцінки його впливу на серцево–судинні наслідки у носіїв аФЛ–АТ або пацієнтів з АФС відсутні.

Вади серця, асоційовані з АФС або позитивним титром аФЛ–АТ, рідко порушують внутрішньосерцеву гемодинаміку (4–6 %) і зазвичай не вимагають хірургічного лікування. Було показано, що у пацієнтів із СЧВ і рецидивуючою системною емболією хірургічне видалення небактеріальних вегетацій не запобігає їх подальшому рецидивуванню [47]. Незрозумілим залишається факт доцільності використання глюкокортикоїдів для лікування аФЛ–АТ–асоційованих клапанних уражень серця через відсутність систематичних досліджень у таких пацієнтів [9].

Довгострокове антикоагулянтне лікування рекомендовано пацієнтам із вадами серця і системними емболіями, але не для лікування самого ураження клапана (вальвуліту) [9]. Пацієнтам із клапанними вегетаціями і/або вадами серця на тлі позитивних аФЛ–АТ без тромбозу можна призначати АСК у низьких дозах, однак ця стратегія лікування все ще залишається не валідизованою.

Оптимальний менеджмент пацієнтів з ГІМ та АФС продовжує обговорюватися. Пацієнти з АФС, які піддаються первинному перкутанному коронарному втручанню (ПКВ), мають гірші віддалені клінічні результати порівняно з пацієнтами без АФС з високими показниками рецидивів тромбоутворення [9]. Недавній метааналіз оцінив вплив АФС і/або СЧВ на результати серцево–судинних захворювань у 253 435 пацієнтів, які зазнали ПКВ упродовж 1 року порівняно з контрольною групою (пацієнти без СЧВ і/або без АФС). Смертність (ВШ 2,02, 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,63–2,49, p < 0,00001), частота ГІМ (ВШ 1,59, 95% ДІ 1,23–2,05, p < 0,0004), основні несприятливі серцеві події (ВШ 2,40, 95% ДІ 1,42–4,03, р < 001) і повторна реваскуляризація (ВШ 2,59, 95% ДІ 1,26–5,31, р < 0,01) були значно вищими в групі пацієнтів з АФС/СЧВ [56].

Ризик кровотечі, пов’язаний із подвійною антиагрегантною терапією після ПКВ на додаток до пероральної антикоагуляції у пацієнтів з АФС, повинен бути збалансованим, зважаючи на індивідуальний ризик тромбоутворення. Пацієнти, які отримують антикоагулянтне й антиагрегантне лікування, повинні підлягати клінічному моніторингу.

Наріжний камінь в лікуванні пацієнтів з АФС із встановленими венозними і/або артеріальними тромбоемболічними ускладненнями (включаючи попередній ішемічний інсульт або ГІМ) — це тривала пероральна антикоагулянтна терапія антагоністами вітаміну K (АВК) [57]. При гострому тромбозі ініціюється лікування антикоагулянтами, перш за все низькомолекулярним гепарином, як стандартна процедура із переходом на довічну терапію АВК із досягненням цільового рівня міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС) у діапазоні 2,0–3,0 [53]. Антикоагулянтна терапія відіграє ключову роль в лікуванні ЛАГ, обумовленої тромбоемболією легеневої артерії. Кава–фільтри і легенева тромбартеректомія повинні розглядатися у пацієнтів з тяжким перебігом ЛАГ і прогресуванням легеневої гіпертензії, незважаючи на лікування антикоагулянтами. Пацієнтам з АФС, схильним до високого ризику рецидиву після першої артеріальної тромботичної події, або пацієнтам з рецидивуючими тромбозами, незважаючи на антикоагулянтну терапію, може знадобитися додавання АСК до АВК. Використання інших антитромботичних агентів, таких як тієнопіридинові похідні, не рекомендовано.

Використання нових пероральних антикоагулянтів (НПОАК) теоретично може поліпшити клінічний перебіг АФС. Антикоагулянтна терапія за допомогою АВК є досить складним й трудомістким процесом через необхідність регулярних лабораторних досліджень МНС, контролю інтерференції їжі і ліків, а також підвищеного ризику кровотеч. Однак ефективність НПОАК при АФС виявилася вкрай незадовільною. Дослідження ривароксабану при тромботичному АФС (Rivaroxaban in Thrombotic APS) — рандомізоване відкрите дослідження 120 пацієнтів з АФС, призначене для перевірки ефективності ривароксабану (20 мг один раз на день або 15 мг один раз на день при порушенні функції нирок) порівняно з варфарином в групі високого ризику (потрійна позитивність за аФЛ–АТ антитілами) — було передчасно припинено [59]. Проміжний аналіз довів більш високу частоту випадків тромбоемболії і масивних кровотеч в групі ривароксабану (7 артеріальних подій, 4 масивних кровотечі) порівняно з групою варфарину (без тромботичних подій, 2 масивні кровотечі) після середнього періоду спостереження в 569 днів. Недавній систематичний огляд з метааналізом даних підсумовував усі наявні докази використання НПОАК при АФС (включаючи дослідження RAPS, Re–COVER, RECOVER II і RE–MEDY, серії випадків, клінічні випадки) [60]. Три НПОАК (два інгібітори анти–Ха: ривароксабан й апіксабан; дабігатран) були проаналізовані в 47 дослідженнях, включаючи 447 пацієнтів з АФС. Із 447 пацієнтів у 73 (16 %) спостерігався рецидив під час прийому НПОАК. Частота рецидивів становила 16,9 і 15 % у пацієнтів з АФС, які отримували або інгібітори анти–Ха, або дабігатран відповідно. Аналіз продемонстрував вищий тромботичний ризик у деяких категорій пацієнтів з АФС, які отримували НПОАК, особливо з потрійною позитивністю (пов’язаний з чотириразовим підвищенням ризику рецидивів), і більшу кількість критеріїв для певного АФС. У пацієнтів, які отримували анти–Ха–інгібітори, артеріальний тромбоз в анамнезі був пов’язаний з більш високим ризиком рецидивуючого тромбозу (32 проти 14 %; ВШ 2,8, 95% ДІ 1,4–5,7) [60]. Виходячи з цього існуючого досвіду, використання НПОАК не може бути рекомендовано при АФС.

Висновки

АФС є мультисистемним автоімунним захворюванням із різними кардіоваскулярними клінічними проявами, охоплюючи широкий спектр тромботичних і нетромботичних серцевих проявів. Залучення клапанів було першим задокументованим серцево–судинним проявом АФС, включаючи потовщення клапанів, вузлики, небактеріальні вегетації або ендокардит Лібмана — Сакса і клапанна регургітація/стеноз. Передбачається, що АФС асоційований із прискореним атеросклерозом периферичних і коронарних артерій: аФЛ–АТ індукують активацію ендотеліальних клітин, що безпосередньо відіграє роль у процесі атерогенезу. Інші кардіоваскулярні прояви, такі як дисфункція міокарда, легенева гіпертензія і внутрішньосерцеві тромби, зустрічаються рідше. Визнається основна роль візуалізації ССЗ в цих умовах, і вона повинна рішуче заохочуватися для виявлення субклінічного коронарного і судинного атеросклерозу, виявлення аномалій клапанів, дисфункції серця, ішемічної хвороби і тромбоемболічних ускладнень. Оскільки поширеність ураження клапанів є вищою при АФС, ніж в популяції, правильний і своєчасний діагноз має вирішальне значення для адекватного антитромботичного лікування і зниження тромботичних ризиків у пацієнтів з АФС. Усім пацієнтам з АФС рекомендується регулярний моніторинг за допомогою візуалізаційних методів дослідження, в першу чергу ТЕхоКГ, а клініцисти повинні мати високий індекс підозр з метою зменшення частоти серцево–судинних ускладнень. Профілактичні стратегії повинні бути збалансовані на основі глобального профілю ризику розвитку ССЗ.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.


Bibliography

1. George D., Erkan D. Antiphospholipid syndrome. Prog. Cardiovasc. Dis. 2009. 52(2). 115–125. doi: 10.1016/j.pcad.2009.06. 005.

2. Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS).
J. Thromb. Haemost. 2006. 4. 295–306. DOI: 10.1111/j.1538–7836.2006.01753.x.

3. Gómez–Puerta J.A., Cervera R. Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome. J. Autoimmun. 2014. 48–49. 20–2. doi: 10.1016/j.jaut.2014.01.006.

4. Sciascia S., Amigo M.C., Roccatello D., Khamashta M. Diagnosing antiphospholipid syndrome: ‘extra–criteria’ manifestations and technical advances. Nat. Rev. Rheumatol. 2017. 13(9). 548–560. doi: 10.1038/nrrheum.2017.124.

5. Sacharidou A., Shaul P.W., Mineo C. New insights in the pathophysiology of antiphospholipid syndrome. Semin. Thromb. Hemost. 2018. 44(5). 475–482. doi: 10.1055/s–0036–1597286.

6. Tufano A., Guida A., Cerbone A.M., Di Minno G. The “antiphospholipid triangle” in an asymptomatic patient: a case report. Intern. Emerg. Med. 2010. 5(5). 457–458. doi: 10.1007/s11739–010–0441–2.

7. Abreu M.M., Danowski A., Wahl D.G. et al. The relevance of “noncriteria” clinical manifestations of antiphospholipid syndrome: 14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Technical Task Force Report on Antiphospholipid Syndrome Clinical Features. Autoimmun. Rev. 2015. 14(05). 401–414.

8. Generali E., Folci M., Selmi C., Riboldi P. Immune–mediated heart disease. Adv. Exp. Med. Biol. 2017. 1003. 145–171. doi: 10.1007/978–3–319–57613–8_8.

9. Denas G., Jose S.P., Bracco A., Zoppellaro G., Pengo V. Antiphospholipid syndrome and the heart: a case series and li–terature review. Autoimmun. Rev. 2015. 14(03). 214–222. doi: 10.1016/j.autrev.2014.11.003.

10. García–Torres R., Amigo M.C., de la Rosa A., Morón A., Reyes P.A. Valvular heart disease in primary antiphospholipid syndrome (PAPS): clinical and morphological findings. Lupus. 1996. 5(1). 56–61. DOI: 10.1177/096120339600500111.

11. Kolitz T., Shiber S., Sharabi I., Winder A., Zandman–Goddard G. Cardiac Manifestations of Antiphospholipid Syndrome With Focus on Its Primary Form Front Immunol. 2019. 10. 941. doi: 10.3389/fimmu.2019.00941.

12. Golovach I.Yu., Yehudina Ye.D., Khaniukov O.O. Clinical and pathogenetic accents of the cardiovascular comorbidity in the systemic lupus erythematosus. Arterial hypertension. 2019. 3–4. 65–66. http://dx.doi.org/10.22141/2224–1485.3–4.64–65.2019.177845.

13. Watad A., Tiosano S., Grysman N. et al. The association between systemic lupus erythematosus and valvular heart disease: an extensive data analysis. Eur. J. Clin. Invest. 2017. 47(5). 366–371. Doi: 10.1111/eci.12744.

14. Kampolis C., Tektonidou M., Moyssakis I., Tzelepis G.E., Moutsopoulos H., Vlachoyiannopoulos P.G. Evolution of cardiac dysfunction in patients with antiphospholipid antibodies and/or antiphospholipid syndrome: a 10–year follow–up study. Semin. Arthritis Rheum. 2014. 43(4). 558–565. doi: 10.1016/j.semarthrit.2013.07.016.

15. Silbiger J.J. The cardiac manifestations of antiphospholipid syndrome and their echocardiographic recognition. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2009. 22(10). 1100–1108, quiz 1195. doi: 10.1016/j.echo.

16. Abanador–Kamper N., Wolfertz J., Kamper L., Haage P., Seyfarth M. Disseminated intracardiac thrombosis: a rare manifestation of antiphospholipid syndrome. Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. 2012. 13(6). 537. doi: 10.1093/ehjci/jer314.

17. Urbanus R.T. Recent developments in antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome. Semin. Thromb. Hemost. 2018. 44(5). 417–418. DOI: 10.1055/s–0038–1657761.

18. Cervera R., Piette J.C., Font J. et al.; Euro–Phospholipid Project Group. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum. 2002. 46(4). 1019–1027. DOI: 10.1002/art.10187.

19. Pons–Estel G.J., Andreoli L., Scanzi F., Cervera R., Tincani A. The antiphospholipid syndrome in patients with systemic lupus erythematosus. J. Autoimmun. 2017. 76. 10–20. doi: 10.1016/j.jaut.2016.10.004.

20. Escárcega R.O., Lipinski M.J., García–Carrasco M., Mendoza–Pinto C., Galvez–Romero J.L., Cervera R. Inflammation and atherosclerosis: cardiovascular evaluation in patients with autoimmune diseases. Autoimmun. Rev. 2018. 17(7). 703–708. doi: 10.1016/j.autrev.2018.01.021.

21. Ames P.R., Margarita A., Sokoll K.B., Weston M., Brancaccio V. Premature atherosclerosis in primary antiphospholipid syndrome: preliminary data. Ann. Rheum. Dis. 2005. 64(2). 315–317. doi: 10.1136/ard.2004.023952.

22. Danowski A., de Azevedo M.N., de Souza Papi J.A.,
Petri M. Determinants of risk for venous and arterial thrombosis in primary antiphospholipid syndrome and in antiphospholipid syndrome with systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. 2009. 36(6). 1195–1199. doi: 10.3899/jrheum.081194.

23. Sciascia S., Sanna G., Murru V., Roccatello D., Khamashta M.A., Bertolaccini M.L. GAPSS: the Global Anti–Phospholipid Syndrome Score. Rheumatology (Oxford). 2013. 52(8). 1397–1403. doi: 10.1093/rheumatology/kes388.

24. Radin M., Schreiber K., Costanzo P. et al. The adjusted Global AntiphosPholipid Syndrome Score (aGAPSS) for risk stratification in young APS patients with acute myocardial infarction. Int. J. Cardiol. 2017. 240. 72–77. doi: 10.1016/j.ijcard.2017.02.155.

25. Di Minno M.N.D., Scalera A., Tufano A. et al. The association of adjusted Global AntiphosPholipid Syndrome Score (aGAPSS) with cardiovascular disease in subjects with antiphospholipid antibodies. Atherosclerosis. 2018. 278. 60–65. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.09.010.

26. Sciascia S., Radin M., Bazzan M., Roccatello D. Novel diagnostic and therapeutic frontiers in thrombotic anti–phospholipid syndrome. Intern. Emerg. Med. 2017. 12(1). 1–7. DOI: 10.1007/s11739–016–1596–2.

27. Alexánderson E., Gómez–León A., Vargas A. et al. Myocardial ischaemia in patients with primary APS: a 13N–ammonia PET assessment. Rheumatology (Oxford). 2008. 47(6). 894–896. doi: 10.1093/rheumatology/ ken084.

28. Alexanderson E., Cruz P., Vargas A. et al. Endothelial dysfunction in patients with antiphospholipid syndrome assessed with positron emission tomography. J. Nucl. Cardiol. 2007. 14(4). 566–572. DOI: 10.1016/j.nuclcard.2007.05.003.

29. Ishimori M.L., Martin R., Berman D.S. et al. Myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary artery disease in systemic lupus erythematosus. JACC Cardiovasc. Imaging. 2011. 4(1). 27–33. doi: 10.1016/j.jcmg.2010.09.019.

30. Gonçalves L.F., Souto F.M., Faro F.N., Oliveira J.L., Barreto–Filho J.A., Sousa A.C. Biventricular thrombus and endomyocardial fibrosis in antiphospholipid syndrome. Arq. Bras. Cardiol. 2012. 99(5). e162–e165. DOI: 10.1590/s0066–782x2012001400017.

31. Gerede D.M., Yüksel B., Tutar E. et al. Spontaneous coronary artery dissection in a male patient with Takayasu’s Arteritis and Antiphospholipid Antibody Syndrome. Case Rep. Rheumatol. 2013. 2013(27). 272963. doi: 10.1155/2013/272963.

32. Paran D., Caspi D., Levartovsky D. et al. Cardiac dysfunction in patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Ann. Rheum. Dis. 2007. 66(4). 506–510. doi: 10.1136/ard.2005.044073.

33. Roman M.J., Salmon J.E., Sobel R. et al. Prevalence and relation to risk factors of carotid atherosclerosis and left ventricular hypertrophy in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid antibody syndrome. Am. J. Cardiol. 2001. 87(05). 663–666, A11. DOI: 10.1016/s0002–9149(00)01453–3.

34. Nagueh S.F., Smiseth O.A., Appleton C.P. et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. 2016. 17(12). 1321–1360. doi: 10.1016/j.echo.2016.01.011.

35. Tufano A., Lembo M., Di Minno M.N. et al. Left ventricular diastolic abnormalities other than valvular heart disease in antiphospholipid syndrome: an echocardiographic study. Int. J. Cardiol. 2018. 271. 366–370. doi: 10.1016/j.ijcard.2018.05.040.

36. López–Pedrera C., Barbarroja N., Jimenez–Gomez Y., Collantes–Estevez E., Aguirre M.A., Cuadrado M.J. Oxidative stress in the pathogenesis of atherothrombosis associated with anti–phospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus: new therapeutic approaches. Rheumatology (Oxford). 2016. 55(12). 2096–2108. DOI: 10.1093/rheumatology/kew054.

37. Charakida M., Besler C., Batuca J.R. et al. Vascular abnormalities, paraoxonase activity, and dysfunctional HDL in primary antiphospholipid syndrome. JAMA. 2009. 302(11). 1210–1217. doi: 10.1001/jama.2009.1346.

38. Andrade D., Bortolotto L., Bonfá E., Borba E. Primary antiphospholipid syndrome: absence of premature atherosclerosis in patients without traditional coronary artery disease risk factors. Lupus. 2016. 25(5). 472–478. https://doi.org/10.1177%2F0961203315617841.

39. Vlachoyiannopoulos P.G., Kanellopoulos P.G., Ioannidis J.P., Tektonidou M.G., Mastorakou I., Moutsopoulos H.M. Atherosclerosis in premenopausal women with antiphospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus: a controlled study. Rheumatology (Oxford). 2003. 42(5). 645–651. https://doi.org/10.1093/rheumatology/keg182.

40. Ambrosino P., Lupoli R., Di Minno A., Iervolino S., Peluso R., Di Minno M.N. Markers of cardiovascular risk in patients with antiphospholipid syndrome: a meta–analysis of literature studies. Ann. Med. 2014. 46(8). 693–702. doi: 10.3109/07853890.2014.959559.

41. Kravvariti E., Konstantonis G., Tentolouris N., Sfikakis P.P., Tektonidou M.G. Carotid and femoral atherosclerosis in antiphospholipid syndrome: Equivalent riskwith diabetesmellitus in a case–control study. Semin. Arthritis Rheum. 2018. 47(6). 883–889. doi: 10.1016/j.semarthrit.

42. Di Minno M.N.D., Emmi G., Ambrosino P. et al. Subclinical atherosclerosis in asymptomatic carriers of persistent antiphospholipid antibodies positivity: a cross–sectional study. Int. J. Cardiol. 2019. 274. 1–6. doi: 10.1016/j.ijcard.2018.06.010.

43. Locht H., Wiik A. IgG and IgM isotypes of anti–cardiolipin and anti–beta2–glycoprotein i antibodies reflect different forms of recent thrombo–embolic events. Clin. Rheumatol. 2006. 25(2). 246–250. DOI: 10.1007/s10067–005–1166–x.

44. Di Minno M.N.D., Emmi G., Ambrosino P. et al. Impact of cardiovascular and immunologic variables on subclinical carotid atherosclerosis in subjects with anti–phospholipid antibodies. Data Brief. 2018. 19. 1799–1803. doi: 10.1016/j.dib.2018.06.083.

45. Medina G., Casaos D., Jara L.J. et al. Increased carotid artery intimamedia thickness may be associated with stroke in primary antiphospholipid syndrome. Ann. Rheum. Dis. 2003. 62(07). 607–610. doi: 10.1136/ard.62.7.607.

46. Jara L.J., Medina G., Vera–Lastra O. Systemic antiphospholipid syndrome and atherosclerosis. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2007. 32(2). 172–177. DOI: 10.1007/s12016–007–0008–9.

47. Tenedios F., Erkan D., Lockshin M.D. Cardiac manifestations in the antiphospholipid syndrome. Rheum. Dis. Clin. North Am. 2006. 32(3). 491–507. DOI: 10.1016/j.rdc.2006.05.008.

48. Cheng C.Y., Zhang Y.X., Denas G., Du Y., Jing Z.C., Pengo V. Prevalence of antiphospholipid (aPL) antibodies among patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a systematic review and meta–analysis. Intern. Emerg. Med. 2019. 14(4). 521–527. doi: 10.1007/s11739–018–02021–z.

49. Pardos–Gea J., Avegliano G., Evangelista A., Vilardell M., Ordi–Ros J. Cardiac manifestations other than valvulopathy in antiphospholipid syndrome: long–time echocardiography follow–up study. Int. J. Rheum. Dis. 2015. 18(1). 76–83. doi: 10.1111/1756–185X.12191.

50. Mavrogeni S.I., Sfikakis P.P., Kitas G.D., Kolovou G., Tektonidou M.G. Cardiac involvement in antiphospholipid syndrome: the diagnostic role of noninvasive cardiac imaging. Semin. Arthritis Rheum. 2016. 45(5). 611–616. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.09.005.

51. Chighizola C.B., Raimondo M.G., Meroni P.L. Ma–nagement of thrombotic antiphospholipid syndrome. Semin. Thromb. Hemost. 2018. 44(5). 419–426. doi: 10.1055/s–0036–1597282.

52. Ruiz–Irastorza G., Cuadrado M.J., Ruiz–Arruza I. et al. Evidence based recommendations for the prevention and long–term management of thrombosis in antiphospholipid antibody–positive patients: report of a task force at the 13th International Congress on antiphospholipid antibodies. Lupus. 2011. 20(2). 206–218. doi: 10.1177/0961203310395803.

53. Tektonidou M.G., Andreoli L., Limper M. et al. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Annals of the Rheumatic Diseases. 2019. 78(10). 1296–1304. doi: 10.1136/annrheumdis–2019–215213.

54. Liao J.K., Laufs U. Pleiotropic effects of statins. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005. 45. 89–118. DOI: 10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095748.

55. Nuri E., Taraborelli M., Andreoli L. et al. Long–term use of hydroxychloroquine reduces antiphospholipid antibodies levels in patients with primary antiphospholipid syndrome. Immunol. Res. 2017. 65(1). 17–24. doi: 10.1007/s12026–016–8812–z.

56. Bundhun P.K., Boodhoo K.D., Long M.–Y., Chen M.–H. Impact of antiphospholipid syndrome and/or systemic lupus erythematosus on the long–term adverse cardiovascular outcomes in patients after percutaneous coronary intervention. A systematic review and meta–analysis. Medicine (Baltimore). 2016. 95(12). e3200. doi: 10.1097/MD.0000000000003200.

57. Sciascia S., Radin M. Thrombotic antiphospholipid syndrome. Lupus. 2018. 27(Suppl. 1). 21–27. doi: 10.1177/0961203318801686.

58. Cohen H., Hunt B.J., Efthymiou M. et al; RAPS trial investigators. Rivaroxaban versus warfarin to treat patients with thrombotic antiphospholipid syndrome, with or without systemic lupus erythematosus (RAPS): a randomised, controlled, open–label, phase 2/3, non–inferiority trial. Lancet Haematol. 2016. 3(09). e426–e43. doi: 10.1016/S2352–3026(16)30079–5.

59. Pengo V., Denas G., Zoppellaro G. et al. Rivaroxaban vs warfarin in high–risk patients with antiphospholipid syndrome. Blood. 2018. 132(13). 1365–1371. doi: 10.1182/blood–2018–04–848333.

60. Dufrost V., Risse J., Reshetnyak T. et al. Increased risk of thrombosis in antiphospholipid syndrome patients treated with direct oral anticoagulants. Results from an international patient–level data meta–analysis. Autoimmun. Rev. 2018. 17(10). 1011–102. doi: 10.1016/j.autrev.2018.04.009.


Back to issue