Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" Том 15, №2, 2020

Back to issue

Pathogenesis of COVID-19

Authors: Абатуров А.Е., Агафонова Е.А., Кривуша Е.Л., Никулина А.А.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», г. Днепр, Украина

Categories: Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

У статті на підставі літературних джерел наведені сучасні дані щодо основних патогенетичних особливостей коронавірусної інфекції, пов’язаної з вірусом SARS-CoV-2, що викликав в 2019 році, за визначенням Всесвітньої організації охорони здоров’я, пандемію. У літературному огляді детально висвітлені процеси зв’язування вірусу SARS-CoV-2 з рецептором клітин людини, що експресують ангіотензинперетворюючий фермент 2 (АСЕ2), а також інтерналізація, реплікація вірусу й вивільнення нових віріонів з інфікованої клітини, які вражають таргетні органи (легені, травний тракт, серце, центральну нервову систему та нирки) й індукують розвиток місцевої та системної запальної відповіді. Описано існуючі способи медикаментозного впливу, що перешкоджають інфікуванню людини вірусом SARS-CoV-2. Виділено основні епідеміологічні моменти інфікування вірусом SARS-CoV-2, що вказують на переважне ураження людей похилого віку і частіше осіб чоловічої статі у зв’язку з більш високим рівнем експресії АСЕ2, більшою мірою в альвеолоцитах, ніж в осіб жіночої статі. Продемонстровані механізми розвитку відповідної реакції вродженої і адаптивної імунної системи макроорганізму на інфікування вірусом SARS-CoV-2. Наведені терапевтичні стратегії, пов’язані з впливом на різні етапи життєдіяльності вірусу SARS-CoV-2: інтерналізацію — використання солютабних доменів S-білка, антитіл проти S-білка, одноланцюжкового варіабельного фрагмента антитіл до АСЕ2 або пригнічення глікозилювання клітинних рецепторів, блокування взаємодії S-протеїну вірусу SARS-CoV-2 з протеїном ACE2 і придушення інтерналізації вірусу за рахунок призначення препаратів хлорохін і гідроксихлорохін; реплікацію — інгібування вірусною РНК-залежною РНК-полімеразою і застосування фавіпіравіру, ненуклеозидного противірусного препарату тріазавірину, антиретровірусних препаратів (лопінавіру в поєднанні з ритонавіром), нелфінавіру, рибавірину, галідесивіру, арбідолу, інгібіторів хімотрипсиноподібної протеази (цинансерину, флавоноїдів) і папаїноподібної протеази. Перераховані вище терапевтичні методи в найближчому майбутньому будуть спрямовані на попередження розвитку та лікування як гострого респіраторного дистрес-синдрому, так і станів, обумовлених ураженням інших таргетних органів при COVID-19.

В статье на основании литературных источников представлены современные данные об основных патогенетических особенностях коронавирусной инфекции, связанной с вирусом SARS-CoV-2, вызвавшим в 2019 году, по определению Всемирной организации здравоохранения, пандемию. В литературном обзоре подробно освещены процессы связывания вируса SARS-CoV-2 с рецептором клеток человека, которые экспрессируют ангиотензинпревращающий фермент 2 (АСЕ2), а также интернализация, репликация вируса и высвобождение новых вирионов из инфицированной клетки, которые поражают таргетные органы (легкие, пищеварительный тракт, сердце, центральную нервную систему и почки) и индуцируют развитие местного и системного воспалительного ответа. Описаны существующие способы медикаментозного воздействия, препятствующие инфицированию человека вирусом SARS-CoV-2. Выделены основные эпидемиологические моменты инфицирования вирусом SARS-CoV-2, указывающие на преимущественное поражение пожилых людей и чаще лиц мужского пола в связи с более высоким уровнем экспрессии АСЕ2, в большей степени в альвеолоцитах, чем у лиц женского пола. Продемонстрированы механизмы развития ответной реакции врожденной и адаптивной иммунной системы макроорганизма на инфицирование вирусом SARS-CoV-2. Представлены терапевтические стратегии, связанные с влиянием на различные этапы жизнедеятельности вируса SARS-CoV-2: интернализацию — использование солютабных доменов S-белка, антител против S-белка, одноцепочечного вариабельного фрагмента антител к АСЕ2 или ингибирования гликозилирования клеточных рецепторов, блокирования взаимодействия S-протеина вируса SARS-CoV-2 с протеином ACE2 и подавления интернализации вируса за счет назначения препаратов хлорохин и гидроксихлорохин; репликацию — ингибирование вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразой и применение фавипиравира, ненуклеозидного противовирусного препарата триазавирина, антиретровирусных препаратов (лопинавира в сочетании с ритонавиром), нелфинавира, рибавирина, галидесивира, умифеновира, ингибиторов химотрипсиноподобной протеазы (цинансерина, флавоноидов) и папаиноподобной протеазы. Вышеперечисленные терапевтические методы в ближайшем будущем будут направлены на предупреждение развития и лечение как острого респираторного дистресс-синдрома, так и состояний, обусловленных поражением других таргетных органов при COVID-19.

Based on the literature, the article presents modern data on the main pathogenetic features of coronavirus infection associated with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), which caused a pandemic, according to the World Health Organization definition, in 2019. The literature review details the processes of SARS-CoV-2 binding to a human cell receptor that express angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), as well as the internalization, replication of the virus, and the release of new virions from an infected cell, which affect target organs (lungs, digestive tract, heart, central nervous system and kidneys) and induce the development of local and systemic inflammatory respon­ses. Existing methods of drug exposure that prevent human infection with SARS-CoV-2 are described. The main epidemiological moments of infection with SARS-CoV-2 were identified, indica­ting a predominant damage in the elderly and more often males due to the higher level of expression of angiotensin-converting enzyme 2, mostly in alveolocytes, than in females. The mechanisms of the development of the response of the innate and adaptive immune systems of a macroorganism to infection with SARS-CoV-2 are demonstrated. Therapeutic strategies are presented that are related to the effect of SARS-CoV-2 on various stages of vital activity: internalization — the use of soluble S-protein domains, antibodies against S-protein, single-chain variable fragment of antibodies to ACE2 or inhibition of glycosylation of cell receptors, blocking the interaction of SARS-CoV-2 S-protein with ACE2 protein and suppression of internalization of the virus by administration of chloroquine and hydroxychloroquine; replication — inhibition of a viral RNA-dependent RNA polymerase and the use of favipiravir, a non-nucleoside antiviral drug triazavirin, antiretroviral drugs (lopinavir in combination with ritonavir), nelfinavir, ribavirin, halidesivir, umifenovir, inhibitors of chymotrypsin-like protease (cinancerin, flavonoids) and papain-like protease. The above therapeutic me­thods in the near future will be aimed at preventing the development and treatment of both acute respiratory distress syndrome and conditions caused by damage to other targeted organs with COVID-19.


Keywords

коронавірусна інфекція; гострий респіраторний дистрес-синдром; патогенез; імунна відповідь; ангіотензинперетворюючий фермент 2-го типу

коронавирусная инфекция; острый респираторный дистресс-синдром; патогенез; иммунный ответ; ангиотензинпревращающий фермент 2-го типа

coronavirus infection; acute respiratory distress syndrome; pathogenesis; immune response; angiotensin-converting enzyme 2

Введение 

Пандемия коронавирусного заболевания 2019 (coronavirus disease 2019 — COVID-19; прежде — 2019-nCoV), вызванная вирусом SARS-CoV-2, началась в декабре 2019 года в провинции Хубэй Китайской Народной Республики, а 30 января 2020 года Чрезвычайный комитет Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) объявил глобальную чрезвычайную ситуацию в области здравоохранения [60].
Коронавирусы — это положительные одноцепочечные крупные оболочечные РНК-содержащие вирусы, которые впервые были описаны в 1966 году Tyrell и Bynoe как возбудители острых респираторных инфекций [59]. Различают четыре субсемейства коронавирусов: альфа-, бета-, гамма- и дельта-коронавирусы. Вирус SARS-CoV-2 является бета-коронавирусом. Геном вируса SARS-CoV-2 высокогомологичен с геномом вируса SARS-CoV, который вызвал острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) у тысячи людей в 2003 году. Однако COVID-19 характеризуется более низкой степенью тяжести и летальности, чем SARS-CoV-ассоциированный ОРДС. Вирус SARS-CoV-2 преимущественно поражает пожилых людей и чаще лиц мужского, чем женского пола [52, 74]. Инокуляция SARS-CoV-2 в дыхательные пути человека вызывает подавление активности мукоцилиарного клиренса за счет ингибирования подвижности ресничек эпителия и сопровождается гибелью эпителиоцитов. Вирус SARS-CoV-2 проникает через слизистую оболочку носа, гортани и бронхиального дерева в периферическую кровь [79] и в последующем поражает целевые органы — легкие, пищеварительный тракт, сердце, почки, клетки которых экспрессируют ангиотензинпревращающий фермент 2 (angiotensin-converting enzyme 2 — ACE2). Предполагается, что основной мишенью вируса SARS-CoV-2 являются эпителиоциты легких. Первоначально вирус SARS-CoV-2 связывается поверхностными шипиками, организованными S-белком, с протеином ACE2, который расположен на клеточной мембране макроорганизма, затем происходит интернализация, репликация вируса и высвобождение новых вирионов из инфицированной клетки, которые поражают таргетные органы и индуцируют развитие местного и системного воспалительного ответа (рис. 1) [16, 24, 33, 68].

Связывание вируса SARS-CoV-2 с рецептором клеток человека

Основным рецептором клеток, с которым связывается шиповидный S-белок (spike protein) вируса SARS-CoV-2, был идентифицирован фермент ACE2 [69].
S-белок
Шиповидный S-белок, закрепленный в оболочке коронавируса, представляет собой тримерный остроконечный гликопротеин, молекула которого состоит из трех доменов: эктодомена, домена мембранного якоря и короткого внутриклеточного хвоста (рис. 2) [62]. 
Эктодомен состоит из рецептор-связывающей субъединицы S1 и мембраносвязанной субъединицы S2. Рецептор-связывающая субъединица S1 содержит два независимых домена: N- (N-terminal domain — NTD) и C-терминальный домен (C-domain — CD). Домен CD S-белка вируса SARS-CoV-2 представляет собой рецептор-связывающий домен (receptor-binding domain — RBD), который распознает в качестве своего рецептора протеин ACE2. Необходимо отметить, что область RBD SARS-CoV-2 является основной мишенью для нейтрализующих антител [41, 62]. 
Ангиотензинпревращающий фермент 2
Протеин ACE2 представляет собой цинк-зависимую пептидазу, являющуюся ферментом ренин-ангиотензиновой системы и играющую ключевую роль в регуляции артериального давления. Ген ACE2 человека был картирован на Х-хромосоме. Протеин ACE2 является трансмембранным гликопротеином I типа, молекула которого содержит два домена: каталитический внеклеточный N-терминальный пептидазный (peptidase domain — PD) и трансмембранный C-терминальный домены (рис. 3). 
Каталитический домен содержит активный сайт цинк-металлопептидазы — цинк-связывающий мотив HEMGH, а C-терминальный домен протеина ACE2 на 48 % идентичен аминокислотной последовательности коллектрина. Коллектрин является некаталитическим протеином, который играет ключевую роль в реабсорбции аминокислот в почках, пролиферации панкреатических β-клеток и экзоцитозе инсулина [2].
Пептидазный домен стереохимически имеет пространственную структуру, похожую на коготь, с двумя долями, между которыми в глубокой полости располагается ферментативный активный сайт ACE2. Протеин ACE2 преимущественно экспрессируется в альвеолоцитах I типа (alveolar epithelial type I cells — AEC I), особенно AEC II типа (экспрессия ACE2 отмечается у 83 % AEC II типа), кардиомиоцитах, холангиоцитах печени, колоноцитах толстой кишки, кератиноцитах пищевода, эпителиальных клетках желудка, подвздошной и прямой кишки, проксимальных канальцев почек, мочевого пузыря [45, 71, 80]. 
Альвеолярные эпителиальные клетки и эпителиальные клетки тонкого кишечника отличаются высоким уровнем экспрессии ACE2, что позволяет объяснить причину преимущественного поражения нижних дыхательных путей при COVID-19, а также вероятность возникновения у некоторых пациентов абдоминального и диспептического синдромов. Эпителиальные клетки слизистой оболочки носовой, ротовой полостей и особенно языка также высоко экспрессируют ACE2, поэтому ношение защитной маски является необходимым профилактическим мероприятием. В то же время селезенка, тимус, лимфатические узлы, костный мозг и иммунные клетки являются ACE2-негативными [https://www.cusabio.com/c-20982.html]. 
Для лиц мужского пола характерен более высокий уровень экспрессии протеина ACE2 в клетках AEC, чем у лиц женского пола [54].
Представляет интерес тот факт, что все пептидазы, включая мембранную аланинаминопептидазу (alanyl aminopeptidase, membrane — ANPEP), дипептидилпептидазу 4 (dipeptidyl peptidase 4 — DPP4) и глутамиламинопептидазу (glutamyl aminopeptidase — ENPEP), проявляют паттерны экспрессии, подобные распределению уровня экспрессии ACE2 в различных тканях человека. Предполагают, что глутамиламинопептидаза (glutamyl aminopeptidase — ENPEP) является вторым вероятным рецептором CoV человека [45]. 
Протеин ACE2 функционирует как монокарбоксипептидаза, которая катализирует расщепление ангиотензина II (Ang II) с образованием ангиотензина 1–7 (Ang 1–7). Вазоактивный пептид Ang II, в генерации которого из Ang I участвует ACE, ответствен за системную вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона, пептид Ang 1–7 противостоит действию пептида Ang II, вызывая вазодилатирующий, антипролиферативный и антифиброзный эффекты [2]. 
Протеин ACE2 участвует не только в регуляции артериального давления человека. Кроме того, что протеин ACE2 является мощным ингибитором активности ренин-ангиотензиновой системы, который, катализируя превращение Ang II в Ang 1–7, индуцирует вазодилатацию, вызывает натрийурез и ингибирует активность воспалительного процесса, он также является рецептором коронавирусов SARS-CoV и SARS-CoV-2 и взаимодействует с транспортерами аминокислот и интегринами [27].
Взаимодействие S-белка вируса SARS-CoV-2 с ACE2
Взаимодействие SARS-CoV с ACE2 инициируется проникновением RBD тримеров S-белка вируса SARS-CoV-2 в гидрофобный карман каталитического домена протеина ACE2. Анализируя полноразмерную структуру протеина ACE2, сотрудники лаборатории Чжоу Цян обнаружили, что данный белок существует в форме димера, который как в открытой, так и в закрытой конформации содержит интерфейс, взаимодействующий с коронавирусами. Домен RBD S-белка вируса SARS-CoV-2 распознает внеклеточный пептидазный домен протеина ACE2 в основном полярными аминокислотными остатками [73]. 
Необходимо отметить, что протеин ACE2 функционирует как рецептор вируса SARS-CoV-2 независимо от пептидазной активности PD. Прикрепление S-белкового тримера вируса SARS-CoV-2 к структуре димера ACE2 предполагает одновременное связывание двух тримеров белка S с димером ACE2 [73]. 
Аминокислотная последовательность RBD S-белка вирусов SARS-CoV и SARS-CoV-2 гомологична на 72 %. Сравнение процессов взаимодействия доменов RBD S-протеина вирусов SARS-CoV-2 и SARS-CoV с протеином ACE2 выявило некоторые вариации структуры S-протеинов различных коронавирусов. Так, RBD S-белка вируса SARS-CoV-2 отличается наличием в петле RBD гибких глицильных остатков, в то время как петля RBD S-белка вируса SARS-CoV содержит жесткие пролильные остатки. Молекулярное моделирование показало, что RBD S-белка вируса SARS-CoV-2 обладает значительно большим аффинитетом к протеину ACE2, чем RBD S-белка вируса SARS-CoV [7]. Степень аффинитета S-белка вируса SARS-CoV-2 к ACE2 в 10–20 раз выше, чем у S-белка его близкородственного вируса SARS-CoV [69]. Высокий уровень аффинитета связан с наличием остатка фенилаланина F486 в гибкой петле RBD, обеспечивающего свободное проникновение в глубокий гидрофобный карман ACE2 [7, 63]. 
Мутации гена S-белка могут сопровождаться изменением аффинитета коронавируса к протеину ACE2. Так, одиночная мутация N501T (соответствующая мутации S487T вируса SARS-CoV) сопровождается значительным повышением уровня аффинитета RBD S-белка к ACE2 человека [63]. 
Связывание вируса SARS-CoV-2 с протеином ACE2 индуцирует повышенную экспрессию последнего, что может привести к повреждению AEC II типа, которое, в свою очередь, может вызвать ряд системных патологических реакций [54].
Медикаментозное противодействие процессу связывания S-белка с мембраноассоциированным ACE2 является одним из терапевтических направлений, препятствующих инфицированию человека вирусом SARS-CoV-2. В частности, считают, что использование растворимых рецепторов ACE2 [3] или внеклеточного домена ACE2 в качестве приманки для связывания с S-белком; антител, направленных против ACE2, или одноцепочечного антительного фрагмента (scFv); комплекса, состоящего из антительного фрагмента Fc и экстрацеллюлярного домена ACE2, блокирует связывание вируса SARS-CoV-2 с рецептором и препятствует инфицированию клеток [26, 75]. Клетки-мишени, экспрессирующие ACE2, в организме человека преимущественно располагаются в тканях легких и пищеварительного тракта. Большой S-белок на поверхности коронавируса связывается с ACE2 на инфицированных клетках, что приводит к проникновению в клетку комплекса SARS-CoV-2/ACE2. Использование солютабных доменов RBD S-белка, антител против S-белка, одноцепочечного вариабельного фрагмента антител к ACE2 (scFv) позволяет блокировать это взаимодействие и предупреждать инфицирование клетки макроорганизма. Синтетический солютабный рецептор-связывающий домен S-белка или scFv, связываясь с ACE2, препятствует связыванию вируса с мембраносвязанным ACE2. Внеклеточный домен ACE2, слитый с фрагментом Fc антител к S-белку, блокирует коронавирус [26].
Также продемонстрировано, что противомалярийный препарат хлорохин, препятствуя гликозилированию клеточных рецепторов, блокирует взаимодействие S-протеина вируса SARS-CoV-2 с протеином ACE2 [9].
Представляет интерес то, что некоторые SARS-CoV-специфические нейтрализующие антитела (m396, CR3014), которые нацелены на сайт связывания ACE2 с вирусом SARS-CoV, не связывают S-белок вируса SARS-CoV-2 [56].
Однако присутствие ACE2 не является достаточным для того, чтобы произошла интернализация вируса. Например, некоторые эндотелиальные клетки и клеточные линии кишечника человека, экспрессирующие ACE2, не инфицируются SARS-CoV, в то время как клетки без определяемого уровня экспрессии ACE2, такие как гепатоциты, могут быть инфицированы вирусом SARS-CoV [31]. Данные факты позволяют предполагать, что адгезия вируса SARS-CoV-2 с клеткой макроорганизма может происходить с использованием других, не идентифицированных до настоящего времени, рецепторов [28].

Интернализация вируса SARS-CoV-2 и высвобождение РНК вируса

Связывание вируса SARS-CoV-2 с протеином ACE2 стимулирует клатрин-зависимый и клатрин-независимый эндоцитоз. Для эффективного инфицирования вирусом SARS-CoV-2 необходимо осуществление расщепления как протеина ACE2, так и S-белка. Расщепление молекулы ACE2 осуществляется трансмембранной сериновой протеазой 2 (transmembrane protease serine 2 — TMPRSS2) в регионе аминокислотных остатков 697-716 С-концевого сегмента [21, 38, 43]. Ингибитор TMPRSS2, одобренный для клинического использования, блокирует интернализацию комплекса коронавируса/ACE2 и может представлять собой вариант лечения COVID-19 [21]. Мезилат камостата (FOY 305), первоначально разработанный для лечения хронического панкреатита, подавляет активность протеазы TMPRSS2 и предотвращает проникновение вируса SARS-CoV-2 внутрь клетки [47]. Также присутствие натрийзависимого нейтрального аминокислотного транспортера B(0)AT1 может блокировать доступ TMPRSS2 к месту расщепления ACE2. Также было показано, что транспортер B(0)AT1 взаимодействует с другим рецептором коронавируса, аминопептидазой N (APN или CD13) [73]. 
Учитывая критическую роль низкого уровня рН в эндосомах в процессе интернализации вируса SARS-CoV-2, было высказано предположение, что противомалярийные препараты хлорохин и его дериват гидроксихлорохин могут оказывать сильное противовирусное действие благодаря своей способности повышать уровень рН в эндосомах. Положительный заряд хлорохина подщелачивает содержимое фаголизосом и ингибирует как слияние, так и репликацию вируса [13, 35, 58]. 
Эндосомальная pH-зависимая цистеиновая протеаза катепсин L расщепляет S-белок в 2 сайтах, способствуя слиянию вирусной и клеточной мембран, что приводит к образованию поры в стенке эндосомы и высвобождению РНК коронавируса в цитоплазму клетки [78].

Репликация вируса

После проникновения вируса в клетку происходит высвобождение вирусной РНК в цитоплазму, с которой транслируются два полипротеина, структурные протеины и начинается репликация вирусного генома. Вновь сформированные гликопротеины оболочки коронавируса встраиваются в мембрану эндоплазматического ретикулума или комплекса Гольджи. Затем вирусные частицы транспортируются в промежуточный компартмент эндоплазматического ретикулума — Гольджи (ERGIC), и, наконец, везикулы, содержащие вирусные частицы, сливаются с плазматической мембраной клетки и высвобождаются из инфицированной клетки [30]. 
Медикаментозное блокирование синтеза вирусной РНК SARS-CoV-2 может быть осуществлено аналогом аденозина ремдесивиром, который воздействует на РНК-зависимую РНК-полимеразу. Также репликация вируса чувствительна к действию ингибитора вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы фавипиравира, ненуклеозидного противовирусного препарата триазавирина, антиретровирусных препаратов (лопинавира в сочетании с ритонавиром), нелфинавира, рибавирина, галидесивира, умифеновира, ингибиторов химотрипсиноподобной протеазы (цинансерина, флавоноидов) и папаиноподобной протеазы. Папаиноподобная протеаза представляет собой кодируемую вирусом деубиквитиназу и является антагонистом IFN I типа [65]. 

Иммунный ответ

Реакция врожденной иммунной системы
В настоящее время крайне мало изучена реакция врожденной иммунной системы у SARS-CoV-2-инфицированных больных. Считают, что ключевым проявлением активации врожденного иммунитета при COVID-19 является увеличение общего числа нейтрофилов, повышение концентрации IL-6 и C-реактивного белка в сыворотке крови [37]. Характерной особенностью тяжелой формы COVID-19 является лимфоцитопения [51].
Активация образ-распознающих рецепторов
Врожденная иммунная система человека обнаруживает вирусные патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (pathogen-associated molecular patterns — PAMP) при помощи образ-распознающих рецепторов (pattern recognition receptors — PRR). Семейства PRR представлены: Toll-подобными (toll-like receptor — TLR), RIG-I-подобными (RIG-I-like receptor — RLR), NOD-подобными (NOD-like receptor — NLR), лектиноподобными рецепторами типа C (C-type lectin-like receptors — CLmin) и цитоплазматическими рецепторами — cGAS, IFI16, STING, DAI [1, 29].
В распознавании PAMP вируса SARS-CoV-2 участвуют TLR2, TLR3, TLR4. Продемонстрировано, что TLR-4, распознав S-белок вируса SARS-CoV-2, через MyD88-зависимый сигнальный путь активирует продукцию многочисленных провоспалительных цитокинов. Активация TLR2, TLR4 индуцирует продукцию про-IL-1β, IL-6, IL-8, IL-21, TNF-β, CCL2 эпителиальными клетками и макрофагами, а последующая активация инфламмасом приводит к высвобождению активного зрелого IL-1β, который рекрутирует нейтрофилы в ткань легких и вызывает лихорадку. Было показано, что подавление активности IL-1β и IL-6 способствует выздоровлению больных с COVID-19. Предполагают, что IL-37 и IL-38, которые подавляют IL-1β-ассоциированную воспалительную реакцию, могут быть использованы при лечении больных с тяжелым течением COVID-19 [10]. Блокада рецептора IL-6 тоцилизумабом, который представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, оказывает положительный терапевтический эффект при многих воспалительных заболеваниях, включая COVID-19 [36].
Возбуждение TLR3 вирусными РНК активирует каскад сигнальных путей фактора транскрипции IRF, что приводит к продукции IFN типа I и провоспалительных цитокинов [29].
Участие RLR, NLR, CLmin и других PRR в развитии COVID-19 до настоящего времени не изучено.
Однако коронавирусы могут индуцировать образование двухмембранных везикул, в которых отсутствуют PRR, и, реплицируясь в этих везикулах, они избегают рекогниции своих РНК макроорганизмом, что предупреждает активацию врожденной иммунной системы [30].
Эпителиальные клетки
Эпителиальные клетки дыхательных путей секретируют множество цитокинов, хемокинов, антимикробных пептидов и других факторов в ответ на вирусную инфекцию. В частности, эпителиоциты продуцируют IL-6, TNF-α, CXCL8 (IL-8), гранулоцитарный (granulocyte colony-stimulating factor — G-CSF) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor — GM-CSF). Данные колониестимулирующие факторы индуцируют дифференцировку клеток миелоидного происхождения: G-CSF активирует дифференцировку, пролиферацию нейтрофилов, а GM-CSF стимулирует пролиферацию и дифференцировку различных типов иммунных клеток-предшественников. В ткани легких GM-CSF вызывает пролиферацию и активацию легочных дендритных клеток и макрофагов. Мыши с дефицитом GM-CSF высокочувствительны к респираторным вирусам. Хемокин CXCL8 целенаправленно рекрутирует нейтрофилы в очаг поражения легких [15, 40].
Нейтрофилы
Гиперпродукция цитокина IL-1β и хемокина CXCL8 обусловливает как пролиферацию, так и рекрутирование нейтрофилов в пораженные ткани. Многие медиаторы, высвобождаемые самими нейтрофилами, являются нейтрофильными хемоаттрактантами, поэтому нейтрофилы могут рекрутировать другие нейтрофилы. В свою очередь, нейтрофилы, продуцируя провоспалительные цитокины и хемокины, рекрутируют моноциты. Высокий уровень нейтрофилов в периферической крови ассоциирован с неблагоприятным прогнозом COVID-19 [37]. Нейтрофилы характеризуются быстрым темпом фагоцитоза, более высокой интенсивностью генерации активированных кислородсодержащих метаболитов. Гранулы нейтрофилов содержат достаточно широкий спектр ферментов, которые секретируются во внеклеточное пространство и могут вызывать деструкцию тканей [14]. Несмотря на присутствие нейтрофилов в тканях, инфицированных коронавирусом, их роль в клиренсе коронавирусов остается неизвестной.
Тучные клетки
Коронавирусы (независимо от типов) в первую очередь поражают иммунные клетки, в том числе и тучные клетки, которые расположены в подслизистой оболочке дыхательных путей. Активированные коронавирусом тучные клетки в ранний период заболевания высвобождают такие провоспалительные субстанции, как гистамин и протеазы (триптазу и химазу), а в более поздний период — IL-1β, IL-6 и IL-33 [25]. Таким образом, тучные клетки поддерживают воспаление пораженных тканей в поздний период развития COVID-19.
Цитокиновый ответ
Заболевание COVID-19 сопровождается чрезвычайно высоким уровнем продукции провоспалительных цитокинов (IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, –IL-12, –IL-18, IL-33, TNF-α, GM-CSF и др.) и хемокинов (CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10 и др.), в связи с чем цитокиновая реакция, наблюдаемая у SARS-CoV-2-инфицированных больных, получила название «цитокиновый шторм». Данные цитокины и хемокины рекрутируют эффекторные иммуноциты, обусловливая развитие местного воспалительного ответа. Характерной особенностью тяжелых форм является снижение продукции IL-10. «Цитокиновый шторм» лежит в основе развития ОРДС и полиорганной недостаточности, которые в тяжелых случаях SARS-CoV-инфекции приводят к летальному исходу [19, 34, 72]. Тяжелое течение COVID-19 сопровождается значительно более высоким уровнем в сыворотке крови таких цитокинов, как IL-1β, IL-6, TNF-α, CXCL8. Установлено, что риск летального исхода заболевания ассоциирован именно с высоким уровнем IL-6 в сыворотке крови [50]. Предполагают, что вирус начинает вторую атаку, вызывая ухудшение состояния пациента примерно через 7–14 дней после начала заболевания. От появления первых симптомов COVID-19 до развития ОРДС в среднем проходит 8 суток [64].
Установлено, что вирусы SARS-CoV и SARS-CoV-2 высокочувствительны к действию интерферона. В то же время у мышей с дефицитом продукции IFN I типа течение SARS-CoV-инфекции практически не отличается от течения данной инфекции у мышей дикого типа, однако у мышей с нокаутом генов Stat1 и Myd88 отмечается более высокий уровень летальности [57]. Как и многие вирусы, SARS-CoV кодируют протеины, которые противодействуют врожденной иммунной защите, в том числе подавляя активность продукции IFN I типа [67]. Вирус SARS-CoV-2 генерирует короткий белок orf8, который кодируется orf3b-последовательностью. Протеин Orf3b вируса SARS-CoV-2, несмотря на то что не содержит ни одного известного функционального домена или мотива, ингибирует экспрессию гена IFN-β [5].

Реакция адаптивной иммунной системы

Антигенпрезентация при коронавирусной инфекции
Реакция адаптивной иммунной системы начинается с того, что антигенпрезентирующие клетки представляют антиген вируса SARS-CoV-2 CD4+ –Th1-клеткам, индуцируя продукцию IL-12, который, в свою очередь, усиливает активацию данных иммуноцитов. CD4+ Th1-клетки участвуют в активации антигенспецифических цитотоксических CD8+ T-клеток, вызывающих лизис SARS-CoV-2-инфицированных клеток. Презентация антигена SARS-CoV в основном ассоциирована с молекулами HLA I класса, в связи с чем некоторые полиморфизмы антигенов системы HLA (HLA-B∗4601, HLA-B∗0703, HLA-DRB1∗1202 и –HLA-Cw∗0801) высокоассоциированы с восприимчивостью к коронавирусам, в то время как аллели –HLA-DR0301, HLA-Cw1502 и HLA-A∗0201 ассоциированы с низким риском развития коронавирусной инфекции. Активированные CD4+ Th1-клетки стимулируют и В-клетки, вызывая генерацию антигенспецифических антител [30, 47].
Реакция клеточного иммунитета
Развитие инфекции, ассоциированной с вирусом SARS-CoV-2, сопровождается чрезмерной активацией клеточного иммунитета, о чем свидетельствует резкое повышение уровня представительности клеток, экспрессирующих HLA-DR и CD38 [30], на фоне достоверного снижения популяции CD4+- и NK-клеток в периферической крови больных. Полагают, что снижение содержания именно CD4+ T-клеток является характерным признаком COVID-19 [11, 46]. Уровень представительства цитотоксических CD38+HLA-DR+CD8+ T-клеток начиная с 7-х суток заболевания быстро увеличивается. Пул данных клеток уменьшается только после трех недель заболевания. Цитотоксические CD8+ T-клетки при COVID-19 продуцируют большое количество (на 34–54 % больше, чем у здоровых людей) гранзимов A и B и перфорина. Считают, что достаточно быстрый прирост популяции цитотоксических CD38+HLA-DR+CD8+ T-клеток к 7–9-м суткам заболевания способствует саногенезу COVID-19 [23].
У больных с COVID-19 наблюдается высокое содержание провоспалительных CCR6+ Th17-клеток. Считают, что чрезмерная активация Th17-клеток и чрезвычайно высокий уровень цитотоксичности CD8+ Т-клеток лежат в основе тяжести иммунного повреждения легочной ткани больных. Также у больных с COVID-19 наблюдается истощение пула Тreg-клеток, предопределяющее неограниченную активацию механизмов воспаления и отдаляющее процесс разрешения воспалительного процесса [72]. 
Реакция гуморального иммунитета
Активация вирус-специфических В-клеток приводит к их дифференциации в плазматические клетки, которые последовательно продуцируют специфические антитела IgM и IgG класса. Продемонстрировано, что антителопродуцирующие CD3–CD19+ CD27hiCD38hi-клетки при COVID-19 в периферическом русле крови появляются на 7-е сутки, их количество достигает максимального значения на 8-е сутки заболевания. Изменения в представительстве антителопродуцирующих клеток синхронизированы с флуктуациями размера пула фолликулярных CD4+CXCR5+ICOS+PDOS-1+ TFH-клеток. Во время развития COVID-19 наблюдается постепенное увеличение концентрации SARS-CoV-2-связывающих антител IgM и IgG класса в сыворотке крови с 7-го по 20-й день заболевания [23]. Продемонстрировано, что SARS-CoV-2-специфические антитела IgM класса исчезают в конце 12-й недели от момента начала заболевания, а IgG класса — сохраняются на протяжении длительного периода времени, определяя уровень защиты от повторного инфицирования. Детекция специфических антител в сыворотке крови индивидуума лежит в основе быстрой диагностики COVID-19 [32]. Установлено, что применение у больных с острой и тяжелой формой SARS-CoV-2-инфекции плазмы людей, переболевших COVID-19, рекомбинантных человеческих моноклональных антител (CR3022) сопровождается достоверным положительным клиническим эффектом [56]. 

Поражение органов и систем

Различают две фазы развития SARS-CoV-2-инфекции: раннюю и позднюю. В ранней фазе заболевания, которая, как правило, проявляется легкой степенью тяжести COVID-19, основную роль играют неспецифические механизмы защиты и специфический адаптивный иммунный ответ, позволяющие элиминировать коронавирус из макроорганизма. В связи с этим на данном этапе рекомендуется проводить медикаментозные мероприятия, направленные на усиление иммунного ответа (применять сыворотку людей, переболевших COVID-19, или препараты пегилированного IFN-α). Однако при неэффективности иммунного ответа развивается вторая, или поздняя, фаза COVID-19, в основе которой лежит суперрепликация вируса SARS-CoV-2 и «цитокиновый шторм». Масштабная вирусная репликация сопровождается генерацией большого количества вирионов, что приводит к массированному поражению таргетных тканей организма, в том числе ткани легкого. Поврежденные ACE2-экспрессирующие клетки продуцируют провоспалительные цитокины, которые рекрутируют эффекторные клетки (макрофаги, нейтрофилы) и высвобождают алармины, индуцирующие активность инфламмасом. Функционирование инфламмасом сопровождается высвобождением большого объема провоспалительных цитокинов и развитием «цитокинового шторма», которые усиливают рекрутинг макрофагов и нейтрофилов, обеспечивая чрезвычайный уровень воспалительного процесса в легких. 
Таким образом, поздняя фаза COVID-19 требует назначения лекарственных средств, обладающих выраженным противовоспалительным действием (кортикостероидов, блокаторов IL-1β, IL-6 и TNF), и репарирующих мероприятий (назначения мезенхимальных стромальных/стволовых клеток — MSC). Необходимо отметить, что на животных моделях с блеомицининдуцированным повреждением легких продемонстрирована высокая эффективность применения витамина B3 (ниацина или никотинамида) в предотвращении повреждения тканей легких [76]. Полагают, что при лечении тяжелых форм COVID-19 MSC необходимо активировать при помощи IFN-γ, чтобы усилить противовоспалительное действие MSC, поскольку при SARS-CoV-2-инфекции Т-клетки обладают достаточной резистентностью к активирующим триггерам [51].
Поражение легких
Поражение легких является основной причиной как тяжести течения, так и летальных исходов COVID-19 [72]. После проникновения вируса SARS-CoV-2 в организм человека происходит ингибирование продукции протеина ACE2, что приводит к снижению уровня представительности протеина ACE2, особенно в тканях легкого. Дисбаланс ACE2 и ACE обусловливает повышение концентрации Ang II, который чрезмерно активирует рецепторы AT1a в легких, что приводит к увеличению проницаемости капилляров и развитию отека легких, активации апоптоза AEC и развитию воспалительной реакции ткани легкого. Снижение концентрации ACE2 приводит к активации сигнальных путей, ассоциированных с индуцибельным В1-рецептором Des-Arg9 брадикинина, что дополнительно усиливает воспаление и способствует повреждению ткани легких [28, 66].
На первом этапе развития поражения легких альвеолярные макрофаги, распознав вирус SARS-CoV-2, начинают продуцировать провоспалительные интерлейкины и хемокины, которые рекрутируют эффекторные Т-лимфоциты. В последующем, в позднем периоде развития болезни, чрезвычайно высокий уровень продукции провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-1β, TNF-α и др.) данными клетками обеспечивает приток большого количества моноцитов и нейтрофилов, которые усиливают явления воспаления и способствуют развитию отека ткани легких больных с COVID-19. 
Цитокины IL-1β, TNF-α индуцируют активность гиалуронансинтазы 2 (hyaluronan synthase 2 — HAS2) в эндотелиальных CD31+-клетках, альвеолярных эпителиальных EpCAM+-клетках легких и фибробластах, что приводит к избытку продукции гиалуроновой кислоты и накоплению жидкости в альвеолярном пространстве [4]. Сверхэкспрессия гиалуронана играет ключевую роль в развитии воспаления и отека [20]. Считают, что уменьшение количества гиалуронана или подавление его продукции будет способствовать увеличению поверхности газообмена в альвеолах и выздоровлению больных с COVID-19 [51]. В частности, препарат, одобренный для лечения дисфункции желчного пузыря, гимекромон (4-Methylumbelliferone, 4-MU) является ингибитором HAS2 [8].
Влияние вируса на сердечно-сосудистую систему
Инфицирование вирусом SARS-CoV-2 может подавлять активность экспрессии ACE2, что приводит к токсическому избыточному накоплению ангиотензина II, которое вызывает ОРДС и развитие молниеносного миокардита [6, 18]. 
Артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания ассоциированы с высоким риском летального исхода COVID-19, но механизмы, лежащие в основе этого танатогенеза, остаются неизвестными. У более двух третей больных, которые умерли от COVID-19, в анамнезе отмечались артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания или сахарный диабет [42, 48]. 
Предполагают, что течение COVID-19 на фоне сердечно-сосудистых заболеваний предопределено состоянием ренин-ангиотензиновой системы. Выдвинуты две конкурирующие гипотезы, которые постулируют, что: 1) блокада ренин-ангиотензиновой системы снижает провоспалительную активность Ang II, уменьшая риск развития ОРДС, миокардита или летальности при COVID-19, или 2) блокада ренин-ангиотензиновой системы увеличивает экспрессию ACE2, способствуя интернализации вируса SARS-CoV-2 в клетки легких и сердца, что приводит к развитию ОРДС, миокардиту и смерти [18]. Показано, что при COVID-19 повышенное представительство ACE2 в легких может сыграть защитную роль, так как ACE2-зависимая генерация пептида Ang 1–7 из Ang II создает цитопротективную среду в легочной ткани, способствует подавлению механизмов вазоконстрикции и активности профибротических процессов. Некоторые авторы считают, что назначение блокаторов ангиотензинового рецептора 1 (angiotensin receptor 1 — AT1R), таких как лозартан, может благоприятно влиять на течение COVID-19, так как сопровождается увеличением от 2 до 5 раз экспрессии ACE2 в тканях почек и сердца [17]. Прекращение терапии блокаторами AT1R приводит к ухудшению сердечной функции и сердечной недостаточности в течение нескольких дней или недель с возможным увеличением смертности [28].
Повреждение миокарда, ассоциированное с инфицированием вирусом SARS-CoV-2, произошло у 5 из первых 41 больного с диагнозом COVID-19 в городе Ухане и сопровождалось резким повышением концентрации тропонина I (hs-cTnI) (> 28 пг/мл) [22]. Механизм острого повреждения миокарда, вызванного вирусом SARS-CoV-2, может быть связан с повышенной экспрессией протеина ACE2. Другие предполагаемые механизмы повреждения миокарда включают «цитокиновый шторм», вызванный дисбалансом ответа Тh1- и Тreg-клеток, гипоксемию, вызванную COVID-19 [77].
Поражение почек
Почки являются специфической мишенью для вируса SARS-CoV-2 [12, 49], так как ACE2 высоко экспрессируется в эпителиальных клетках, расположенных на границе проксимальных канальцев, и, в меньшей степени, в подоцитах [70]. Практически у 40 % стационарных больных с COVID-19 выявляются протеинурия и гематурия [32]. При вирусной SARS-CoV-2-инфекции в тубулоинтерстиций рекрутируются провоспалительные CD68+-макрофаги и происходит выраженное отложение комплемента C5b-9 в канальцах почек. Данные патологические процессы и кумулирование антигенов вируса SARS-CoV-2 в почечных канальцах могут вызывать развитие острой почечной недостаточности [43].
Поражение центральной нервной системы
Ling Mao и соавт. [38] показали, что у 78–88 % больных с тяжелыми формами COVID-19 отмечаются признаки поражения центральной нервной системы (ЦНС) в виде нарушения сознания и цереброваскулярных расстройств (головокружения, головной боли), пониженной вкусовой (гипогевзии) и обонятельной чувствительности (гипосмии). Потеря сознания преимущественно отмечается в тех случаях, когда течение COVID-19 сопровождалось развитием ишемического или геморрагического инсульта. Однако потенциал поражения ЦНС вирусом SARS-CoV-2 остается недостаточно изученным. Впервые наличие гена вируса SARS-CoV-2 в спинномозговой жидкости у больного с COVID-19 и неврологическими расстройствами было идентифицировано 4 марта 2020 года исследователями из пекинской больницы Дитан (Китай) [55]. Экспериментальные исследования с использованием трансгенных мышей показали, что при интраназальном введении коронавирусы могут проникать в головной мозг. Предполагают, что вирус SARS-CoV-2, как и другие коронавирусы, первоначально инфицирует периферические нервные окончания, а затем с помощью механизма транссинаптичного переноса проникает в ткань ЦНС, преимущественно поражая клетки таламуса и ствола головного мозга [31].

Заключение

Результаты дальнейшего изучения молекулярных механизмов жизнедеятельности вируса SARS-CoV-2, его взаимодействия с различными клетками человека, вероятно, позволят создать новые противовирусные как терапевтические, так и профилактические лекарственные средства, в то время как понимание развития ответной реакции врожденной и адаптивной иммунной системы макроорганизма на инфицирование вирусом SARS-CoV-2 — терапевтические стратегии, которые будут направлены на предупреждение развития и лечение как острого респираторного дистресс-синдрома, так и состояний, обусловленных поражением других таргетных органов при COVID-19.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.

Bibliography

  1. Абатуров А.Е., Волосовец А.П., Юлиш Е.И. Инициация воспалительного процесса при вирусных и бактериальных заболеваниях, возможности и перспективы медикаментозного управления (монография). Харьков: ООО «С.А.М.», 2011. 392 с.
  2. Alenina N., Bader M. ACE2 in Brain Physiology and Pathophysiology: Evidence from Transgenic Animal Models. Neuroche Res. 2019 Jun. 44(6). 1323-1329. doi: 10.1007/s11064-018-2679-4.
  3. Batlle D., Wysocki J., Satchell K. Soluble angiotensin-converting enzyme 2: a potential approach for coronavirus infection therapy? Clin. Sci. (Lond.). 2020 Mar 13. 134(5). 543-545. doi: 10.1042/CS20200163.
  4. Bell T.J., Brand O.J., Morgan D.J., Salek-Ardakani S., Jagger C., Fujimori T., Cholewa L., Tilakaratna V., Östling J., Thomas M., Day A.J., Snelgrove R.J., Hussell T. Defective lung function following influenza virus is due to prolonged, reversible hyaluronan synthesis. Matrix Biol. 2019 Jul. 80. 14-28. doi: 10.1016/j.matbio.2018.06.006.
  5. Chan J.F., Kok K.H., Zhu Z., Chu H., To K.K., Yuan S., Yuen K.Y. Genomic characterization of the 2019 novel human-pathogenic coronavirus isolated from a patient with atypical pneumonia after visiting Wuhan. Emerg. Microbes. Infect. 2020 Jan 28. 9(1). 221-236. doi: 10.1080/22221751.2020.1719902.
  6. Chen C., Zhou Y., Wang D.W. SARS-CoV-2: a potential novel etiology of fulminant myocarditis. Herz. 2020 [preprint]. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32140732.
  7. Chen Y., Guo Y., Pan Y., Zhao Z.J. Structure analysis of the receptor binding of 2019-nCoV. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2020 Feb 17. S0006-291X(20)30339-9. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.02.071.
  8. Collum S.D., Chen N.Y., Hernandez A.M., Hanmandlu A., Sweeney H., Mertens T.C.J., Weng T., Luo F., Molina J.G., Davies J., Horan I.P., Morrell N.W., Amione-Guerra J., Al-Jabbari O., Youker K., Sun W., Rajadas J., Bollyky P.L., Akkanti B.H., Jyothula S., Sinha N., Guha A., Karmouty-Quintana H. Inhibition of hyaluronan synthesis attenuates pulmonary hypertension associated with lung fibrosis. Br. J. Pharmacol. 2017 Oct. 174(19). 3284-3301. doi: 10.1111/bph.13947.
  9. Colson P., Rolain J.M., Raoult D. Chloroquine for the 2019 novel coronavirus SARS-CoV-2. Int. J. Antimicrob. Agents. 2020 Mar. 55(3). 105923. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105923.
  10. Conti P., Ronconi G., Caraffa A., Gallenga C.E., Ross R., Frydas I., Kritas S.K. Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by Coronavirus-19 (COVI-19 or SARS-CoV-2): anti-inflammatory strategies. J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2020 Mar 14. 34(2). 1. doi: 10.23812/CONTI-E.
  11. Cossarizza A., De Biasi S., Guaraldi G., Girardis M., Mussini C. Modena Covid-19 Working Group (MoCo19) SARS-CoV-2, the Virus that Causes COVID-19: Cytometry and the New Challenge for Global Health. Cytometry A. 2020 Mar 18. doi: 10.1002/cyto.a.24002.
  12. Diao B., Feng Z., Wang C., Wang H., Liu L., Wang C. et al. Human kidney is a target for novel severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection. medRxiv. 2020 Mar. 2020.03.04.20031120.
  13. Duan Y.J., Liu Q., Zhao S.Q., Huang F., Ren L., Liu L., Zhou Y.W. The Trial of Chloroquine in the Treatment of Corona Virus Disease 2019 COVID-19 and Its Research Progress in Forensic Toxicology. Fa Yi Xue Za Zhi. 2020 Mar 25. 36(2). doi: 10.12116/j.issn.1004-5619.2020.02.001.
  14. Genschmer K.R., Russell D.W., Lal C., Szul T., Bratcher P.E., Noerager B.D., Abdul Roda M., Xu X., Rezonzew G., Viera L., Dobosh B.S., Margaroli C., Abdalla T.H., King R.W., McNicholas C.M., Wells J.M., Dransfield M.T., Tirouvanziam R., Gaggar A., Blalock J.E. Activated PMN Exosomes: Pathogenic Entities Causing Matrix Destruction and Disease in the Lung. Cell. 2019 Jan 10. 176(1–2). 113-126.e15. doi: 10.1016/j.cell.2018.12.002.
  15. Gralinski L.E., Baric R.S. Molecular pathology of emerging coronavirus infections. J. Pathol. 2015 Jan. 235(2). 185-95. doi: 10.1002/path.4454.
  16.  Guo Y.R., Cao Q.D., Hong Z.S., Tan Y.Y., Chen S.D., Jin H.J., Tan K.S., Wang D.Y., Yan Y. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak — an update on the status. Mil. Med. Res. 2020 Mar 13. 7(1). 11. doi: 10.1186/s40779-020-00240-0.
  17. Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug. Dev. Res. 2020 Mar 4. doi: 10.1002/ddr.21656.
  18. Hanff T.C., Harhay M.O., Brown T.S., Cohen J.B., Mohareb A.M. Is There an Association Between COVID-19 Mortality and the Renin-Angiotensin System-a Call for Epidemiologic Investigations. Clin. Infect. Dis. 2020 Mar 26. ciaa329. doi: 10.1093/cid/ciaa329.
  19. He F., Deng Y., Li W. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): What we know? J. Med. Virol. 2020 Mar 14. doi: 10.1002/jmv.25766.
  20. Heldin P., Lin C.Y., Kolliopoulos C., Chen Y.H., Skandalis S.S. Regulation of hyaluronan biosynthesis and clinical impact of excessive hyaluronan production. Matrix Biol. 2019 May. 78-79. 100-117. doi: 10.1016/j.matbio.2018.01.017.
  21. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S., Krüger N., Herrler T., Erichsen S., Schiergens T.S., Herrler G., Wu N.H., Nitsche A., Müller M.A., Drosten C., Pöhlmann S. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4. S0092-8674(20)30229-4. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052.
  22. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., Zhang L., Fan G., Xu J., Gu X., Cheng Z., Yu T., Xia J., Wei Y., Wu W., Xie X., Yin W., Li H., Liu M., Xiao Y., Gao H., Guo L., Xie J., Wang G., Jiang R., Gao Z., Jin Q., Wang J., Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15. 395(10223). 497-506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
  23. Irani Thevarajan, Thi H.O. Nguyen, Marios Koutsakos, Julian Druce, Leon Caly, Carolien E. van de Sandt, Xiaoxiao Jia, Suellen Nicholson, Mike Catton, Benjamin Cowie, Steven Y.C. Tong, Sharon R. Lewin, Katherine Kedzierska. Breadth of concomitant immune responses prior to patient recovery: a case report of non-severe COVID-19. Nature Medicine. 2020. DOI: 10.1038/s41591-020-0819-2.
  24. Jin Y., Yang H., Ji W., Wu W., Chen S., Zhang W., Duan G. Virology, Epidemiology, Pathogenesis, and Control of COVID-19. Viruses. 2020 Mar 27. 12(4). E372. doi: 10.3390/v12040372.
  25. Kritas S.K., Ronconi G., Caraffa A., Gallenga C.E., Ross R., Conti P. Mast cells contribute to coronavirus-induced inflammation: new anti-inflammatory strategy. J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2020 Feb 4. 34(1). doi: 10.23812/20-Editorial-Kritas.
  26. Kruse R.L. Therapeutic strategies in an outbreak scenario to treat the novel coronavirus originating in Wuhan, China. F1000Res. 2020 Jan 31. 9. 72. doi: 10.12688/f1000research.22211.2.
  27. Kuba K., Imai Y., Penninger J.M. Multiple functions of angiotensin-converting enzyme 2 and its relevance in cardiovascular diseases. Circ. J. 2013. 77(2). 301-8. DOI: 10.1253/circj.cj-12-1544.
  28. Kuster G.M., Pfister O., Burkard T., Zhou Q., Twerenbold R., Haaf P., Widmer A.F., Osswald S. SARS-CoV2: should inhibitors of the renin-angiotensin system be withdrawn in patients with COVID-19? Eur. Heart J. 2020 Mar 20. ehaa235. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa235.
  29. Li G., Fan Y., Lai Y., Han T., Li Z., Zhou P., Pan P., Wang W., Hu D., Liu X., Zhang Q., Wu J. Coronavirus infections and immune responses. J. Med. Virol. 2020 Apr. 92(4). 424-432. doi: 10.1002/jmv.25685.
  30. Li X., Geng M., Peng Y., Meng L., Lu S. Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19. Journal of Pharmaceutical Analysis. 2020. doi: https://doi.org/10.1016/j.jpha.2020.03.001.
  31. Li Y.C., Bai W.Z., Hashikawa T. The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients. J. Med. Virol. 2020 Feb 27. doi: 10.1002/jmv.25728.
  32. Li Z., Yi Y., Luo X., Xiong N., Liu Y., Li S., Sun R., Wang Y., Hu B., Chen W., Zhang Y., Wang J., Huang B., Lin Y., Yang J., Cai W., Wang X., Cheng J., Chen Z., Sun K., Pan W., Zhan Z., Chen L., Ye F. Development and Clinical Application of A Rapid IgM-IgG Combined Antibody Test for SARS-CoV-2 Infection Diagnosis. J. Med. Virol. 2020 Feb 27. doi: 10.1002/jmv.25727.
  33. Lin L., Lu L., Cao W., Li T. Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection — a review of immune changes in patients with viral pneumonia. Emerg. Microbes. Infect. 2020 Mar 20. 1-14. doi: 10.1080/22221751.2020.1746199.
  34. Liu J., Zheng X., Tong Q., Li W., Wang B., Sutter K., Trilling M., Lu M., Dittmer U., Yang D. Overlapping and discrete aspects of the pathology and pathogenesis of the emerging human pathogenic coronaviruses SARS-CoV, MERS-CoV, and 2019-nCoV. J. Med. Virol. 2020 May. 92(5). 491-494. doi: 10.1002/jmv.25709. 
  35. Liu J., Cao R., Xu M., Wang X., Zhang H., Hu H., Li Y., Hu Z., Zhong W., Wang M. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell. Discov. 2020 Mar 18. 6. 16. doi: 10.1038/s41421-020-0156-0.
  36. Liu R., Miller J. China approves use of Roche drug in battle against coronavirus complications. Reuters. 2020 Mar [cited 2020 Mar 11]. Available from: https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-china-roche-hldg-idUSKBN20R0LF.
  37. Liu Y., Yang Y., Zhang C., Huang F., Wang F., Yuan J., Wang Z., Li J., Feng C., Zhang Z., Wang L., Peng L., Chen L., Qin Y., Zhao D., Tan S., Yin L., Xu J., Zhou C., Jiang C., Liu L. Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury. Sci. China Life Sci. 2020 Mar. 63(3). 364-374. doi: 10.1007/s11427-020-1643-8.
  38. Mao L., Wang M., Chen S., He Q., Chang J., Hong C. et al. Neurological manifestations of hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China: A retrospective case series study. SSRN Electron. J. 2020. doi: 10.2139/ssrn.3544840.
  39. Matsuyama S., Nao N., Shirato K., Kawase M., Saito S., Takayama I., Nagata N., Sekizuka T., Katoh H., Kato F., Sakata M., Tahara M., Kutsuna S., Ohmagari N., Kuroda M., Suzuki T., Kageyama T., Takeda M. Enhanced isolation of SARS-CoV-2 by TMPRSS2-expressing cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2020 Mar 12. 202002589. doi: 10.1073/pnas.2002589117.
  40. Newton A.H., Cardani A., Braciale T.J. The host immune response in respiratory virus infection: balancing virus clearance and immunopathology. Semin. Immunopathol. 2016 Jul. 38(4). 471-82. doi: 10.1007/s00281-016-0558-0.
  41. Ou X., Liu Y., Lei X., Li P., Mi D., Ren L., Guo L., Guo R., Chen T., Hu J., Xiang Z., Mu Z., Chen X., Chen J., Hu K., Jin Q., Wang J., Qian Z. Characterization of spike glycoprotein of SARS-CoV-2 on virus entry and its immune cross-reactivity with SARS-CoV. Nature Communications. 2020. 11(1620).
  42. Paz Ocaranza M., Riquelme J.A., García L., Jalil J.E., Chiong M., Santos R.A.S., Lavandero S. Counter-regulatory renin-angiotensin system in cardiovascular disease. Nat. Rev. Cardiol. 2020 Feb. 17(2). 116-129. doi: 10.1038/s41569-019-0244-8.
  43. Perico L., Benigni A., Remuzzi G. Should COVID-19 Concern Nephrologists? Why and to What Extent? The Emerging Impasse of Angiotensin Blockade. Nephron. 2020 Mar 23. 1-9. doi: 10.1159/000507305.
  44. Prompetchara E., Ketloy C., Palaga T. Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic. Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2020 Mar. 38(1). 1-9. doi: 10.12932/AP-200220-0772.
  45. Qi F., Qian S., Zhang S., Zhang Z. Single cell RNA sequencing of 13 human tissues identify cell types and receptors of human coronaviruses. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2020 Mar 18. S0006-291X(20)30523-4. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.03.044.
  46. Qin C., Zhou L., Hu Z., Zhang S., Yang S., Tao Y., Xie C., Ma K., Shang K., Wang W., Tian D.S. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin. Infect. Dis. 2020 Mar 12. ciaa248. doi: 10.1093/cid/ciaa248.
  47. Rabi F.A., Al Zoubi M.S., Kasasbeh G.A., Salameh D.M., Al-Nasser A.D. ARS-CoV-2 and Coronavirus Disease 2019: What We Know So Far. Pathogens. 2020. 9(3). 231; https://doi.org/10.3390/pathogens9030231.
  48. Remuzzi A., Remuzzi G. COVID-19 and Italy: what next? Lancet. 2020 Mar 13. S0140-6736(20)30627-9. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30627-9.
  49. Rismanbaf A., Zarei S. Liver and Kidney Injuries in COVID-19 and Their Effects on Drug Therapy; a Letter to Editor. Arch. Acad. Emerg. Med. 2020 Mar 9. 8(1). e17.
  50. Ruan Q., Yang K., Wang W., Jiang L., Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020. https://doi.org/10.1007/s00134-020-05991-x.
  51. Shi Y., Wang Y., Shao C., Huang J., Gan J., Huang X., Bucci E., Piacentini M., Ippolito G., Melino G. COVID-19 infection: the perspectives on immune responses. Cell Death Differ. 2020 Mar 23. doi: 10.1038/s41418-020-0530-3.
  52. Singhal T. A Review of Coronavirus Disease-2019 (COVID-19). Indian J. Pediatr. 2020 Apr. 87(4). 281-286. doi: 10.1007/s12098-020-03263-6.
  53. Sun D., Li H., Lu X.X., Xiao H., Ren J., Zhang F.R., Liu Z.S. Clinical features of severe pediatric patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan: a single center's observational study. World J. Pediatr. 2020 Mar 19. doi: 10.1007/s12519-020-00354-4.
  54. Sun P., Lu X., Xu C., Sun W., Pan B. Understanding of COVID-19 based on current evidence. J. Med. Virol. 2020 Feb 25. doi: 10.1002/jmv.25722.
  55. Sun T., Guan J. Novel coronavirus and central nervous system. Eur. J. Neurol. 2020 Mar 26. doi: 10.1111/ene.14227.
  56. Tian X., Li C., Huang A., Xia S., Lu S., Shi Z., Lu L., Jiang S., Yang Z., Wu Y., Ying T. Potent binding of 2019 novel coronavirus spike protein by a SARS coronavirus-specific human monoclonal antibody. Emerg. Microbes. Infect. 2020 Feb 17. 9(1). 382-385. doi: 10.1080/22221751.2020.1729069.
  57. Totura A.L., Baric R.S. SARS coronavirus pathogenesis: host innate immune responses and viral antagonism of interferon. Curr. Opin. Virol. 2012 Jun. 2(3). 264-75. doi: 10.1016/j.coviro.2012.04.004.
  58. Touret F., de Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral. Res. 2020 Mar 5. 177. 104762. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104762. 
  59. Tyrrell D.A., Bynoe M.L. Cultivation of viruses from a high proportion of patients with colds. Lancet. 1966 Jan 8. 1(7428). 76-7. doi: 10.1016/S0140-6736(66)92364-6
  60. Velavan T.P., Meyer C.G. The COVID-19 epidemic. Trop. Med. Int. Health. 2020 Mar. 25(3). 278-280. doi: 10.1111/tmi.13383.
  61. Volunteers A-2019-nCoV. Caution on kidney dysfunctions of 2019-nCoV patients. medRxiv. 2020 Feb. 2020.02.08.20021212.
  62. Walls A.C., Park Y.J., Tortorici M.A., Wall A., McGuire A.T., Veesler D. Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell. 2020 Mar 6. S0092-8674(20)30262-2. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.058.
  63. Wan Y., Shang J., Graham R., Baric R.S., Li F. Receptor Recognition by the Novel Coronavirus from Wuhan: an Analysis Based on Decade-Long Structural Studies of SARS Coronavirus. J. Virol. 2020 Mar 17. 94(7). Е00127-20. doi: 10.1128/JVI.00127-20.
  64. Wang D., Hu B., Hu C., Zhu F., Liu X., Zhang J., Wang B., Xiang H., Cheng Z., Xiong Y., Zhao Y., Li Y., Wang X., Peng Z. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020 Feb 7. doi: 10.1001/jama.2020.1585.
  65. Wang M., Cao R., Zhang L., Yang X., Liu J., Xu M., Shi Z., Hu Z., Zhong W., Xiao G. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell. Res. 2020 Mar. 30(3). 269-271. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0.
  66. Wevers B.A., van der Hoek L. Renin-angiotensin system in human coronavirus pathogenesis. Future Virol. 2010 Mar. 5(2). 145-161. doi: 10.2217/fvl.10.4.
  67. Wong H.H., Fung T.S., Fang S., Huang M., Le M.T., Liu D.X. Accessory proteins 8b and 8ab of severe acute respiratory syndrome coronavirus suppress the interferon signaling pathway by mediating ubiquitin-dependent rapid degradation of interferon regulatory factor 3. Virology. 2018 Feb. 515. 165-175. doi: 10.1016/j.virol.2017.12.028.
  68. Wong S.H., Lui R.N., Sung J.J. Covid-19 and the Digestive System. J. Gastroenterol. Hepatol. 2020 Mar 25. doi: 10.1111/jgh.15047.
  69. Wrapp D., Wang N., Corbett K.S., Goldsmith J.A., Hsieh C.L., Abiona O., Graham B.S., McLellan J.S. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science. 2020 Mar 13. 367(6483). 1260-1263. doi: 10.1126/science.abb2507.
  70. Wysocki J., Schulze A., Batlle D. Novel Variants of Angiotensin Converting Enzyme-2 of Shorter Molecular Size to Target the Kidney Renin Angiotensin System. Biomolecules. 2019 Dec 17. 9(12). E886. doi: 10.3390/biom9120886.
  71. Xu H., Zhong L., Deng J., Peng J., Dan H., Zeng X., Li T., Chen Q. High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa. Int. J. Oral. Sci. 2020 Feb 24. 12(1). 8. doi: 10.1038/s41368-020-0074-x.
  72. Xu Z., Shi L., Wang Y., Zhang J., Huang L., Zhang C., Liu S., Zhao P., Liu H., Zhu L., Tai Y., Bai C., Gao T., Song J., Xia P., Dong J., Zhao J., Wang F.S. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir. Med. 2020 Feb 18. S2213-2600(20)30076-X. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X.
  73. Yan R., Zhang Y., Li Y., Xia L., Guo Y., Zhou Q. Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science. 2020 Mar 4. eabb2762. doi: 10.1126/science.abb2762.
  74. Yi Y., Lagniton P.N.P., Ye S., Li E., Xu R.H. COVID-19: what has been learned and to be learned about the novel coronavirus disease. Int. J. Biol. Sci. 2020 Mar 15. 16(10). 1753-1766. doi: 10.7150/ijbs.45134.
  75. Zhang H., Penninger J.M., Li Y., Zhong N., Slutsky A.S. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med. 2020 Mar 3. doi: 10.1007/s00134-020-05985-9.
  76. Zhang L., Liu Y. Potential interventions for novel coronavirus in China: A systematic review. J. Med. Virol. 2020 May. 92(5). 479-490. doi: 10.1002/jmv.25707.
  77. Zheng Y.Y., Ma Y.T., Zhang J.Y., Xie X. COVID-19 and the cardiovascular system. Nat. Rev. Cardiol. 2020 Mar 5. doi: 10.1038/s41569-020-0360-5.
  78. Zhou N., Pan T., Zhang J., Li Q., Zhang X., Bai C., Huang F., Peng T., Zhang J., Liu C., Tao L., Zhang H. Glycopeptide Antibiotics Potently Inhibit Cathepsin L in the Late Endosome/Lysosome and Block the Entry of Ebola Virus, Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV), and Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (SARS-CoV). J. Biol. Chem. 2016 Apr 22. 291(17). 9218-32. doi: 10.1074/jbc.M116.716100.
  79. Zhu N., Zhang D., Wang W., Li X., Yang B., Song J., Zhao X., Huang B., Shi W., Lu R., Niu P., Zhan F., Ma X., Wang D., Xu W., Wu G., Gao G.F., Tan W.; China Novel Coronavirus Investigating and Research Team. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N. Engl. J. Med. 2020 Feb 20. 382(8). 727-733. doi: 10.1056/NEJMoa2001017.
  80. Zou X., Chen K., Zou J., Han P., Hao J., Han Z. Single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to 2019-nCoV infection. Front. Med. 2020 Mar 12. doi: 10.1007/s11684-020-0754-0.

Back to issue