Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Тrauma" Том 21, №3, 2020

Back to issue

Application of cellular technologies in the treatment of the femoral head avascular necrosis

Authors: Зазірний І.М.(1), Семенів І.П.(1), Климовицький В.Г.(2), Андреєв А.(3)
(1) — Клінічна лікарня «Феофанія» ДУС, м. Київ, Україна
(2) — Донецький науково-дослідний інститут травматології та ортопедії, м. Лиман, Україна
(3) — Університетська багатопрофільна лікарня активного лікування «Свята Анна», м. Софія, Болгарія

Categories: Traumatology and orthopedics

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Асептичний некроз головки стегнової кістки (АНГСК) — це патологічний стан, що виникає в результаті клітинного порушення, викликаного зниженням активності остеобластів і місцевої популяції мезенхімальних стовбурових клітин (МСК). Клітинна терапія могла б допомогти в лікуванні такого стану за допомогою стовбурових та інших клітин-попередників, що потенційно можуть покращувати місцеве клітинне середовище в ураженому кульшовому суглобі. У рамках лікування АНГСК було науково обґрунтовано застосування клітинної терапії, а також описано методики імплантації автогенного кістково-мозкового концентрату. Хоча етіологія асептичного некрозу головки стегнової кістки до кінця не вивчена, була висунута гіпотеза про те, що захворювання має клітинне походження. Проблеми, які зменшують кількість або змінюють функцію кісткових клітин-попередників, можуть призвести до дисбалансу між утворенням остеобластів і некрозом, що може викликати розвиток АНГСК, якщо баланс не буде відновлено. З огляду на гіпотезу про те, що АНГСК має клітинне походження, вважають, що методи лікування на основі клітинної терапії (цитотерапії) мають значний потенціал. Також цитотерапія може допомогти уникнути тотального ендопротезування серед молодих пацієнтів. Для лікування АНГСК була запропонована трансплантація автогенної губчатої кісткової тканини (ГКТ), що давало позитивні результати. Ефективність мононуклеарних клітин ГКТ може бути пов’язана з локальною популяцією дорослих стовбурових клітин у ГКТ, наділених остеогенними властивостями. Імплантація ГКТ у вогнище асептичного некрозу головки призводить до локалізованого збільшення кількості цих клітин у некротичній головці стегнової кістки. Іншим можливим поясненням терапевтичного ефекту імплантації ГКТ є те, що при такій процедурі вводяться стромальні клітини, які секретують ангіогенні цитокіни, що призводить до посилення ангіогенезу й подальшого покращання остеогенезу. З урахуванням того, що середній кістковий матрикс складається на 33 % із ГКТ, кількість остеоцитів в 1 см3 губчастої кістки можна оцінити в межах 20 млн. З огляду на кількість попередників у межах 2500 на 1 мл підготовленої суміші МСК кожен попередник повинен був розділитися мінімум 12 або 14 разів для отримання 1 мл нової кістки, якщо припускати, що всі клітини-попередники зберігають при цьому здатність виробляти трабекулярну кістку (2500 × 214 = 20 млн остеобластів). Ці розрахунки припускають, що всі введені клітини залишаються на місці й жодних остеогенних клітин не вводили в зону патології. Тканинна інженерія може поєднувати мезенхімальні стовбурові клітини ГКТ, синтетичні скафолди й молекулярні сигнали (фактори росту) для формування гібридних конструкцій. У класичному підході інженерія кісткової тканини передбачає збір ГКТ у пацієнта, виділення МСК шляхом їх приєднання до пластинки тканинної культури, розширення й диференціювання цих клітин у культурі, а потім посів їх на відповідний синтетичний скафолд перед імплантацією тому самому пацієнту. Автогенний підхід до виділення й остеогенного диференціювання МСК є досить вимогливим щодо логістики, виробництва й безпеки умов культивування, що визначає високу вартість терапевтичної процедури. Поєднання біоматеріалів із клітинами остеопопередників пов’язане з технічними (джерело клітин, тип, дози, строки) і регуляторними проблемами (поєднання пристроїв і ліків).

Асептический некроз головки бедренной кости (АНГБК) — это патологическое состояние, возникающее в результате клеточного нарушения, вызванного снижением активности остеобластов и местной популяции мезенхимальных стволовых клеток (МСК). Клеточная терапия могла бы помочь в лечении такого состояния с помощью стволовых и других клеток-предшественников, которые могут улучшать местную клеточную среду в пораженном тазобедренном суставе. В рамках лечения АНГБК было научно обосновано применение клеточной терапии, а также описаны методики имплантации аутогенного костно-мозгового концентрата. Хотя этиология асептического некроза головки бедренной кости до конца не изучена, была выдвинута гипотеза о том, что заболевание имеет клеточное происхождение. Проблемы, которые уменьшают количество или изменяют функцию костных клеток-предшественников, могут привести к дисбалансу между образованием остеобластов и некрозом, что может вызвать развитие АНГБК, если баланс не будет восстановлен. Исходя из гипотезы о том, что АНГБК имеет клеточное происхождение, считается, что методы лечения на основе клеточной терапии (цитотерапии) имеют значительный потенциал. Также цитотерапия может помочь избежать тотального эндопротезирования среди молодых пациентов. Для лечения АНГБК была предложена трансплантация аутогенной губчатой костной ткани (ГКТ), что давало положительные результаты. Эффективность мононуклеарных клеток ГКТ может быть связана с локальной популяцией взрослых стволовых клеток в ГКТ, наделенных остеогенными свойствами. Имплантация ГКТ в очаг асептического некроза головки приводит к локализованному увеличению количества этих клеток в некротической головке бедренной кости. Другим возможным объяснением терапевтического эффекта имплантации ГКТ является то, что при такой процедуре вводятся стромальные клетки, которые секретируют ангиогенные цитокины, что приводит к усилению ангиогенеза и дальнейшему улучшению остеогенеза. С учетом того, что средний костный матрикс состоит на 33 % из ГКТ, количество остеоцитов в 1 см3 губчатой кости можно оценить в пределах 20 млн. Исходя из количества предшественников в пределах 2500 на 1 мл подготовленной смеси МСК, каждый предшественник должен был разделиться минимум 12 или 14 раз, чтобы получить 1 мл новой кости, предполагается, что все клетки-предшественники сохраняют при этом способность производить трабекулярную кость (2500 × 214 = 20 млн остеобластов). Эти расчеты предполагают, что все введенные клетки остаются на месте и никакие остеогенные клетки не вводились в зону патологии. Тканевая инженерия может сочетать мезенхимальные стволовые клетки ГКТ, синтетические скаффолды и молекулярные сигналы (факторы роста) для формирования гибридных конструкций. При классическом подходе инженерия костной ткани предполагает сбор ГКТ у пациента, выделение МСК путем их присоединения к пластинке тканевой культуры, расширение и дифференцировку этих клеток в культуре, а затем посев их на соответствующий синтетический скаффолд перед имплантацией тому же пациенту. Аутогенный подход к выделению и остеогенной дифференцировке МСК достаточно требователен с точки зрения логистики, производства и безопасности условий культивирования, что определяет высокую стоимость терапевтической процедуры. Сочетание биоматериалов с клетками остеопредшественников связано с техническими (источник клеток, тип, дозы, сроки) и регуляторными проблемами (сочетание устройств и лекарств).

The femoral head avascular necrosis (FHAN) is a pathological condition that occurs as a result of a cellular disorder caused by decreased activity of osteoblasts and the local population of mesenchymal stem cells (MSCs). Cell therapy could help treat this condition with stem and other progenitor cells that can potentially improve the local cell environment in the affected hip joint. As a part of the treatment for FHAN, the use of cell therapy was scientifically substantiated, as well as the methods for implantation of autogenous bone marrow concentrate were described. Although the etiology of FHAN has not been fully studied, it has been hypothesized that this disease is of cellular origin. Problems that can reduce the number or change the function of osteoprogenitor cells can lead to an imbalance between osteoblast formation and necrosis, which can cause the development of FHAN if the balance is not restored. Based on the hypothesis that FHAN has a cellular origin, it is believed that therapies based on cell therapy (cytotherapy) have significant potential. Cytotherapy can also help avoid total arthroplasty among young patients. For the treatment of FHAN, transplantation of autogenous cancellous bone tissue (ACBT) was proposed, which gave positive results. The efficacy of ACBT mononuclear cells may be related to the local population of adult stem cells in the ACBT, which have osteogenic properties. Implantation of the ACBT in the focus of avascular necrosis of the head leads to a localized increase in the number of these cells in the necrotic head of the femur. Another possible explanation for the therapeutic effect of ACBT implantation is that in this procedure, stromal cells are introduced that produce angiogenic cytokines, which leads to increased angiogenesis and further improvement of osteogenesis. Based on the average bone matrix, which consists of 33 % of the ACBT, the number of osteocytes in 1 cm3 of cancellous bone can be estimated in the range of 20 million. Given the number of precursors in the range of 2,500 per 1 ml of the prepared mixture of MSCs, each precursor had to divide at least 12 or 14 times to obtain 1 ml of new bone, assuming that all progenitor cells retain the ability to produce trabecular bone (2,500 • 214 = 20 million osteoblasts). These calculations assume that all introduced cells remain in place and that no osteogenic cells have been introduced into the pathology area. Tissue engineering can combine ACBT mesenchymal stem cells, synthetic scaffolds, and molecular signals (growth factors) to form hybrid constructs. In the classical approach, bone engineering consists of collecting the ACBT from a patient, isola-ting MSCs by attaching them to a tissue culture plate, expanding and differentiating these cells in culture, and then seeding them to a suitable synthetic scaffold before implantation in the same patient. The autogenic approach to the isolation and osteogenic differentiation of MSCs is quite demanding in terms of logistics, production and safety of cultivation conditions, which leads to the high cost of the therapeutic procedure. The combination of biomaterials with osteoprogenitor cells causes technical (i.e. cell sources, types, doses, timing) and regulatory problems (combination of devices and drugs).


Keywords

головка стегнової кістки; асептичний некроз; клітинна терапія; мезенхімальні стовбурові клітини

головка бедренной кости; асептический некроз; клеточная терапия; мезенхимальные стволовые клетки

femoral head; avascular necrosis; cell therapy; mesenchymal stem cells


For the full article you need to subscribe to the magazine.


Bibliography

1. Зазірний І.М., Климовицький В.Г., Семенів I.П., Сім’ячко Є.А. Деякі питання асептичного некрозу головки стегнової кістки. Травма. 2018. Т. 19. № 6. С. 107-113.

2. Зазірний І.М., Климовицький В.Г., Семенів І.П., Михальченко О.М., Рижков Б.С. Діагностичні методи і класифікації асептичного некрозу головки стегнової кістки. Травма. 2019. Т. 20. № 5. С. 95-104.

3. Asada T., Kushida T., Umeda M. et al. Prevention of corticosteroid-induced osteonecrosis i n rabbits by intra-bone marrow injection of autologous bone marrow cells. Rheunatology. (Oxford). 2008. 47. 591-596.

4. Gangji V., Hauzeur J. P., Schoutens A. et al. Abnormalities in the replicative capacity of osteoblastic cells in the proximal femur of patients with osteonecrosis of the femoral head. J. Rheumatol. 2003. 30. 348-351.

5. Hernigou P., Beaujean F., Lambotte J.C. Decrease in the mesenchymal stem cell pool in proximal femur in corticosteroid induced osteonecrosis. J. Bone Joint Surg. 1999. 81(B). 349-355.

6. Chang J.K., Ho M.L., Yeh C.H. et al. Osteogenic gene expression decreases in stromal cells of patients with osteonecrosis. Clin. Orthop. Relat. Res. 2006. 453. 286-292.

7. Gangji V., Hauzeur J.P. Cellular-based therapy for osteonecrosis. Orthop. Clin. N. Am. 2009. 40. 213-221.

8. Jones L.C., Hungerford D.S. The pathogenesis of osteonecrosis. Instr. Course Leet. 2007. 56. 179-196.

9. Hernigou P., Beaujean F. Treatment of osteonecrosis with autologous bone marrow grafting. Clin. Orthop. Relat. Res. 2002. 405. 14-23.

10. Hernigou P., Poignard A., Zilber S. et al. Cell therapy of hip osteonecrosis with autologous bone marrow grafting. Indian J. Orthop. 2008. 43. 40-45.

11. Hernigou P., Zilber S., Filippini P. et al. Bone marrow injection in hip osteonecrosis. Tech. Orthop. 2008. 23. 18-25.

12. Johannson H.R., Zywiel M.G., Marker D.R. et al. Osteonecrosis is not a predictor of poor outcomes in primary total hip arthroplasty: a systemic literature review. Int. Orthop. 2011. 35. 465-473.

13. Lee H.S., Huang G.T., Chiang H. et al. Multipotential mesenchymal stem cells from femoral bone marrow near the site of osteonecrosis. Stem Cells. 2003. 21. 190-199.

14. Lee J.S., Lee J.S., Roh H.L. et al. Alterations in the differentiation ability of mesenchymal stem cells in patients with nontraumatic osteonecrosis of the femoral head: comparative analysis according to the risk factor. J. Orthop. Res. 2006. 24. 604-609.

15. Suh K.T., Kim S.W., Roh H.L. et al. Decreased osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells in alcohol induced osteonecrosis. Clin. Orthop. Relat Res. 2005. 431. 220-225.

16. Feng Y., Yang S.H., Xiao B.J. et al. Decreased in the number and function of circulation endothelial progerutor cells in patients with avascular necrosis of the femoral head. Bone. 2010. 46. 32-40.

17. Friedenstein A.J., Shapiro-Piatetzky I.I., Petrakova K.V. Osteogenesis intransplants of bone marrow cells. J. Embryol. Exper. Morph. 1966. 16. 381-390.

18. Sun Y., Feng Y., Zhang C. The effect of bone marrow mononuclear cells on vascularization and bone regeneration in steroid-induced osteonecrosis of the femoral head. Joint Bone Spine. 2009. 76. 685-690.

19. Roberts N., Jahangiri M., Xu Q. Progenitor cells in vascular disease. J. Cell Mol. Med. 2005. 9. 583-591.

20. Conway E.M., Collen D., Carmeliet P. Molecular mechanisms of blood vessel growth. Cardiovasc. Res. 2001. 49. 507-521.

21. Jain R.K. Molecular regulation of vessel maturation. Nature Medicine. 2003. 9. 685-693.

22. Nehls V., Drenckhahn D. The versatility of microvascular pericytes: from mesenchyme to smooth muscle? Histochemistry. 1993. 99. 1-12.

23. Wang B.L., Sun W., Shi Z.C. et al. Treatment of nontraumatic osteonecrosis of the femoral head with the implantation of core decompression and concentrated autologous bone marrow containing mononuclear cells. Arch. Orthop. Trauma Surg. 2010. 130. 859-865.

24. Kang J.S., Moon K.H., Park S.R. et al. Clinical results of autoiliac cancellous bone graft combined with implantation of autologous bone marrow cells for osteonecrosis of the femoral head. J. Korean Orthop. Assoc. 2008. 43. 1-8.

25. Parfitt A.M., Drezner M.K., Glorieux F.H. et al. Bone histomorphometry: standardization of nomenclature, symbols, and units. Report of the ASBMR histomorphometry nomenclature committee. J. Bone Miner. Res. 1987. 2. 595-610.

26. Frost H.M., ed. Intermediary Organization of the Ske-leton. Boca Raton: CRC press, 1986.

27. Muschler G.F., Midura R.J., Nakamoto C. Practical modeling concepts for connective tissue stem cell and progenitor compartment kinetics. J. Biomed. Biotec. 2003. 3. 170-193.

28. Chakkalakal D.A. Alcohol-induced bone loss and deficient bone repair. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2005. 29. 2077-2090.

29. Daftari T.K., Whitesides T.E., Goudrich A.C. et al. Nicotine on the revascularization of bone graft. An experimental study in rabbits. Spine. 1994. 19. 904-911.

30. Bianco P., Riminucci M., Gronthos S. et al. Bone marrow stem cells: nature, biology and potential applications. Stem Cells. 2001. 19. 180-192.

31. Derubeis A.R., Cancedda R. Bone marrow stromal cells (BMSCs) in bone engineering: limitations and recentadvances. Ann. Biomed. En. 2004. 32. 60-165.

32. Langer R., Vacanti J. P. Tissue engineering. Science. 1993. 260. 920-926.

33. Tiedeman J.J., Connolly J.F., Strates B.S. et al. Treatment of hip osteonecrosis by percutaneous injection of bone marrow and demineralized bone matrix. An experi-mental study in dogs. Clin. 0rthop. Rel. Res. 1991. 268. 294-302.

34. Xiao Z.M., Jiang H., Zhan X.L. et al. Treatment of osteonecrosis of femoral head with BMSCs-seeded bio derived bone materials combined with rhBMP-2 in rabbits. Chin. J. Traumatоl. 2008. 11. 165-170.

35. Yan Z., Hang D., Guo C. et al. Fate of mesenchymal stern cells transplanted to osteonecrosis of femoral head. J. Orthop. Res. 2009. 27. 442-446.

Similar articles

Some questions of avascular necrosis of the femoral head
Authors: Зазірний І.М.(1, 2), Климовицький В.Г.(2), Семенів І.П.(1), Сімячко Є.А.(1)
1 - Клінічна лікарня «Феофанія» ДУС, м. Київ, Україна
2 - Науково-дослідний институт травматології і ортопедії при Донецькому національному медичному університеті, м. Лиман, Україна

"Тrauma" Том 19, №6, 2018
Date: 2019.01.16
Categories: Traumatology and orthopedics
Sections: Specialist manual
Diagnostic methods and classifications of aseptic necrosis of the femoral head
Authors: Зазірний І.М. (1, 2), Климовицький В.Г. (2), Семенів І.П. (1), Михальченко О.М. (1), Рижков Б.С. (1)
1 - Клінічна лікарня «Феофанія» Державного управління справами, м. Київ, Україна
2 - Науково-дослідний інститут травматології і ортопедії при Донецькому національному медичному університеті, м. Лиман, Україна

"Тrauma" Том 20, №5, 2019
Date: 2019.12.21
Categories: Traumatology and orthopedics
Sections: Specialist manual
State of reparative bone regeneration in lesions of the hip joint in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis
Authors: Бабко А.М., Герасименко А.С., Панченко Л.М.
ДУ «Інститут травматології та ортопедії НАМН України», м. Київ, Україна

"Тrauma" Том 21, №1, 2020
Date: 2020.03.18
Categories: Traumatology and orthopedics
Sections: Specialist manual
Аналіз етіопатогенетичного аспекту асептичного некрозу головки стегнової кістки
Authors: Торчинський В.П., Ніршберг О.Є. - ДУ «Інститут травматології та ортопедії» НАМНУ, м. Київ
"Тrauma" Том 14, №6, 2013
Date: 2014.01.22
Categories: Traumatology and orthopedics
Sections: Clinical researches

Back to issue