Мобильная версия

UkrainePediatricGlobal

Журнал «Здоровье ребенка» Том 15, №5, 2020

Дисліпідемія як коморбідний стан у дітей з ювенільним ідіопатичним артритом

Авторы: Богмат Л.Ф.(1), Ніконова В.В.(1), Шевченко Н.С.(1, 2), Бессонова І.М.(1, 2)
1) ДУ «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків НАМН України», м. Харків, Україна
2) Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна, м. Харків, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. Атеросклеротичний процес починається задовго до його клінічної маніфестації, а дослідження когорти дітей і дорослих осіб молодого віку свідчить про те, що ступінь атеросклеротичних змін судин пов’язаний як з кількістю факторів ризику, так і з їх інтенсивністю. У більшості дітей ступінь ураження судин і швидкість прогресування незначні. Однак при наявності хронічного запального процесу, класичним прикладом якого у дітей є ювенільний ідіопатичний артрит (ЮІА), субклінічні ознаки атеросклерозу виявляються вже на ранніх етапах захворювання. Тому метою даного дослідження було визначення взаємозв’язку порушень ліпідного спектра крові з маркерами запалення та параметрами серцево-судинної системи в дітей з ЮІА. Матеріали та методи. Обстежено 65 дітей віком 8–18 років, хворих на ЮІА, у процесі динамічного спостереження. Вивчали імунологічну активність захворювання, ліпідний спектр крові, функціональний стан серцево-судинної системи. Статистична обробка матеріалу проведена за допомогою Statgrafics 16.0 Centurion. Результати. Аналіз ліпідограми в цілому по групі показав, що у пацієнтів з ЮІА вірогідно вищими були показники рівня загального холестерину (ЗХС) (р < 0,05), тенденція до підвищення рівня тригліцеридів (ТГ), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), що призводило до зростання коефіцієнта атерогенності (КА) та формування атерогенних дисліпопротеїдемій. При дослідженні через рік відзначались тенденція до зниження рівня атерогенних, підвищення антиатерогенних фракцій ліпідів і нормалізація показників КА. Для поглибленого аналізу виділено групи, в яких реєструвались високі рівні ЛПНЩ, ТГ та низький рівень ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). У групі з високим рівнем ЛПНЩ крім зростання рівня ЗХС виявлено тенденцію до підвищення рівня ТГ і КА. При обстеженні через рік на тлі патогенетичної терапії відзначались зниження рівня ЗХС та ЛПНЩ (р < 0,05), тенденція до зниження рівня ТГ та підвищення ЛПВЩ і, як наслідок, нормалізація КА. У групі з високим рівнем ТГ зареєстровано підвищення рівня ЗХС та високий рівень ЛПНЩ. При обстеженні через рік тенденція до зростання ТГ зберігалась (р < 0,05) та було виявлено підвищення рівня ЛПДНЩ (р < 0,05). Всі хворі з цієї підгрупи мали серопозитивний за рівнем антинуклеарних антитіл (ANA) варіант ЮІА. В підгрупі пацієнтів з низьким рівнем ЛПВЩ був досить високий рівень ТГ та найвищий КА. У дітей цієї підгрупи встановлено поліартикулярний варіант ЮІА, серопозитивний за ANA. При дослідженні через рік у них відзначались істотне підвищення рівня ЛПВЩ (р < 0,05), тенденція до зниження ЛПНЩ, ЛПДНЩ, а також нормалізація КА (р < 0,01). Також була виділена підгрупа дітей, які отримували комбіновану терапію метотрексатом (МТХ) з імунобіологічним препаратом (ІБП). Всі діти з цієї групи хворіли на ЮІА понад 3 роки та мали серопозитивний за ANA варіант артриту. В динаміці спостереження відбулась нормалізація ліпідного спектра крові, а саме зниження рівня ЗХС, підвищення рівня ЛПВЩ, зниження рівнів ЛПНЩ (р < 0,05), ТГ та ЛПДНЩ і значне зниження КА (р < 0,01). Це свідчить про необхідність використання комбінованої базисної терапії (МТХ + ІБП) при резистентних варіантах перебігу ЮІА. Висновки. У дітей, хворих на ЮІА, на тлі активного запального процесу виявлено традиційну модель формування атерогенної дисліпідемії. Призначення комплексів базисної терапії МТХ і МТХ у поєднанні з ІБП призводить до зниження запалення та нормалізації ліпідограми.

Актуальность. Атеросклеротический процесс начинается задолго до его клинической манифестации, а исследование когорты детей и взрослых лиц молодого возраста свидетельствует о том, что степень атеросклеротических изменений сосудов связана как с количеством факторов риска, так и с их интенсивностью. У большинства детей степень поражения сосудов и скорость прогрессирования незначительны. Однако при наличии хронического воспалительного процесса, классическим примером которого у детей является ювенильный идиопатический артрит (ЮИА), субклинические признаки атеросклероза проявляются уже на ранних этапах заболевания. Поэтому целью данного исследования было определение взаимосвязи нарушений липидного спектра крови с маркерами воспаления и параметрами сердечно-сосудистой системы у детей с ЮИА. Материалы и методы. Обследовано 65 детей в возрасте 8–18 лет, больных ЮИА, в процессе динамического наблюдения. Изучали иммунологическую активность заболевания, липидный спектр крови, функциональное состояние сердечно-сосудистой системы. Статистическая обработка материала проведена с помощью Statgrafics 16.0 Centurion. Результаты. Анализ липидограммы в целом по группе показал, что у пациентов с ЮИА были достоверно выше показатели общего холестерина (ОХС) (р < 0,05), тенденция к повышению уровня триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), что приводило к росту коэффициента атерогенности (КА) и формированию атерогенных дислипопротеидемий. При исследовании через год отмечена тенденция к снижению уровня атерогенных и повышению антиатерогенных фракций липидов и нормализация показателей КА. Для углубленного анализа выделены группы, в которых регистрировались высокие уровни ЛПНП, ТГ и низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). В группе с высоким уровнем ЛПНП кроме роста уровня ОХС выявлена тенденция к повышению уровня ТГ и КА. При обследовании через год на фоне патогенетической терапии отмечались снижение уровня ОХС и ЛПНП (р < 0,05), тенденция к снижению уровня ТГ и повышению ЛПВП и, как следствие, нормализация КА. В группе с высоким уровнем ТГ зарегистрировано повышение уровня ОХС и высокий уровень ЛПНП. При обследовании через год тенденция к росту ТГ сохранялась (р < 0,05) и было выявлено повышение уровня ЛПОНП (р < 0,05). Все больные этой подгруппы имели серопозитивный по уровню антинуклеарных антител (ANA) вариант ЮИА. В подгруппе пациентов с низким уровнем ЛПВП был достаточно высокий уровень ТГ и КА. У детей этой подгруппы выявлен полиартикулярный вариант ЮИА, серопозитивный по ANA. При исследовании через год у них отмечены существенное повышение уровня ЛПВП (р < 0,05), тенденция к снижению ЛПНП, ЛПОНП, а также нормализация КА (р < 0,01). Также была выделена подгруппа детей, получавших комбинированную терапию метотрексатом (МТХ) с иммунобиологическим препаратом (ИБП). Все дети из этой группы болели ЮИА более 3 лет и имели серопозитивный по ANA вариант артрита. В динамике наблюдения отмечена нормализация липидного спектра крови, а именно снижение уровня ОХС, повышение уровня ЛПВП, снижение уровня ЛПНП (р < 0,05), ТГ и ЛПОНП и значительное снижение КА (р < 0,01). Это свидетельствует о необходимости использования комбинированной базисной терапии (МТХ + ИБП) при резистентных вариантах течения ЮИА. Выводы. У детей с ЮИА на фоне активного воспалительного процесса выявлена традиционная модель формирования атерогенных дислипидемий. Использование комплексов базисной терапии МТХ и МТХ в сочетании с ИБП приводит к снижению воспаления и нормализации липидограммы.

Background. The atherosclerotic process begins long before its clinical manifestation, and a study of a cohort of children and young adults shows that the degree of atherosclerotic changes in blood vessels is associated with both the number of risk factors and their intensity. For most children, the degree of vascular damage and the rate of progression are negligible. However, in the presence of a chronic inflammatory process, a classic example of which in children is juvenile idiopathic arthritis (JIA), subclinical signs of atherosclerosis are being detected in the early stages of the disease. Therefore, the aim of this study was to determine the relationship of lipid disorders with markers of inflammation and cardiovascular parameters in children with JIA. Materials and methods. Sixty-five children aged 8–18 years with JIA were examined in the process of dynamic observation. The immunological activity of the disease, the lipid spectrum of the blood, the functional state of the cardiovascular system were studied. Statistical processing of the material was performed using Statgraphics 16.0 Centurion. Results. Analysis of the lipid profile in the group as a whole showed that patients with JIA had significantly higher levels of total cholesterol (TC) (p < 0.05), a tendency towards an increase in the level of triglycerides (TG), low-density lipoproteins (LDL) and very low-density lipoproteins (VLDL), which led to an increase in the atherogenic index and the formation of atherogenic dyslipoproteinemia. A year later, the study showed a tendency towards a decrease in the level of atherogenic lipid fractions, an increase in antiatherogenic lipid fractions and normalization of atherogenic index. For in-depth analysis, groups with high levels of LDL, TG and low levels of high-density lipoproteins (HDL) were identified. In the group with a high level of LDL, in addition to an increase in the level of TC, a tendency towards an increase in TG and atherogenic index was revealed. During the examination a year later, on the background of pathogenetic therapy, there was a decrease in the level of TC and LDL (p < 0.05), a tendency towards a decrease in TG and an increase in HDL and, as a consequence, the normalization of atherogenic index. In the group with a high level of TG, an increase in the content of TC and a high level of LDL were registered. Upon examination one year later, the tendency towards an increase in TG remained (p < 0.05) and an increase in the level of VLDL (p < 0.05) was found. All patients in this subgroup had a seropositive antinuclear antibody (ANA) variant of JIA. In the subgroup of patients with low HDL levels, there was a quite high content of TG and the highest atherogenic index. In children of this subgroup, the polyarticular variant of JIA, seropositive for ANA, was detected. The study a year later showed that they had a significant increase in the level of HDL (p < 0.05), a tendency towards a decrease in LDL, VLDL, as well as the normalization of atherogenic index (p < 0.01). A subgroup of children receiving combination therapy with methotrexate (MTX) with an immunobiological drug was also identified. All patients in this group suffered from JIA for more than 3 years and had an ANA seropositive variant of arthritis. In the dynamics of observation, there was a normalization of the lipid spectrum of the blood, namely a decrease in TC, an increase in HDL, a decrease in LDL (p < 0.05), TG and VLDL and a significant decrease in atherogenic index (p < 0.01). This indicates the need for the use of combination basic therapy (MTX + immunobiological drug) in resistant variants of JIA. Conclusions. In children with JIA, on the background of active inflammatory process, a traditional model of atherogenic dyslipidemia was found. The prescription of basic therapy with MTX and MTX in combination with immunobiological drug leads to a decrease in inflammation and normalization of the lipid profile.

Ключевые слова

ювенільний ідіопатичний артрит; діти; ліпідний спектр; базисна терапія

ювенильный идиопатический артрит; дети; липидный спектр; базисная терапия

juvenile idiopathic arthritis; children; lipid spectrum; basic therapy

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0551.15.5.2020.211436

Вступ

Встановлено, що у дорослих пацієнтів з ревматоїдним артритом (РА) ризик серцево-судинних захворювань (ССЗ), пов’язаних з атеросклерозом, збільшується майже на 50 % порівняно з загальною популяцією [1, 2]. Атеросклеротичний процес зазвичай починається задовго до його клінічної маніфестації, а дослідження когорти дітей і молодих дорослих свідчить про те, що ступінь атеросклеротичних змін судин пов’язаний як з кількістю факторів ризику, так і з їх інтенсивністю [3]. У більшості дітей ступінь ураження судин і швидкість прогресування незначні. Однак при наявності хронічного запального процесу, класичним прикладом якого у дітей є ювенільний ідіопатичний артрит (ЮІА), субклінічні ознаки атеросклерозу виявляються вже на ранніх етапах захворювання [4–8].

Метаболізм ліпідів є складним процесом, особливо якщо він пов’язаний з хронічним запаленням, тому при багатьох автоімунних захворюваннях часто виникають порушення ліпідного обміну зі зміщенням ліпідного спектра крові в бік атерогенних фракцій. Доведена участь прозапальних цитокінів (інтерлейкін-1 і -6, фактор некрозу пухлини альфа (ФНО-a)) у розвитку та прогресуванні не тільки РА, але й атеросклерозу [9, 10]. Ознаками атерогенних дисліпідемій є високий рівень загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), тригліцеридів (ТГ) і низький рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ). У ретроспективних дослідженнях показано, що зазначені зміни в дорослих пацієнтів з РА реєструються навіть до появи його виражених клінічних проявів [11, 12]. Взаємозв’язок дисліпідемій у пацієнтів з РА більш складний, ніж в осіб у загальній популяції, через взаємодію холестерину з запальними цитокінами. Встановлено, що рівень ЗХС і ХС ЛПНЩ в деяких випадках навіть знижується при наявності ознак активного запального процесу [13, 14]. Крім того, хронічний запальний процес змінює властивості ХС ЛПВЩ із парадоксальним набуттям прозапальних властивостей, що прискорює дисфункцію ендотелію й утворення бляшок [15–17]. Вказаний стан визначений як «ліпідний парадокс» при РА, і це може бути пов’язано з деяким особливим гіполіпідемічним ефектом системного запалення, пов’язаного з ревматичним процесом [18–21]. Тому метою даного дослідження було визначення взаємозв’язку порушень ліпідного спектра крові з маркерами запалення та параметрами серцево-судинної системи в дітей з ЮІА.

Матеріали та методи

Обстежено 65 дітей (8–18 років), хворих на ЮІА, з оліго- (61,5 %) та поліартикулярним (38,5 %) варіантами захворювання в процесі динамічного спостереження з інтервалом в 1 рік. Серед пацієнтів переважали особи жіночої статі — 66,2 % (43 дівчинки), особи чоловічої статі становили 33,8 % (22 хлопчики).

Ліпідний спектр крові визначали за рівнем ЗХС, ТГ та ХС ЛПВЩ фотометричним методом на фотометрі загального призначення Cormay Multi (Польща).

ХС ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) визначали розрахунковим методом за формулою:

ХС ЛПДНЩ = ТГ (ммоль/л)/2,2;

ХС ЛПНЩ визначали за формулою:

ХС ЛПНЩ = ЗХС – (ХС ЛПДНЩ + ХС ЛПВЩ);

коефіцієнт атерогенності визначали за формулою:

КА = ЗХС (ммоль/л) – ХС ЛПВЩ (ммоль/л) : ХС ЛПВЩ,

де КА — коефіцієнт атерогенності, ум. од.; підвищеними рівнями вважалися значення ЗХС > 5,2 ммоль/л, ХС ЛПНЩ > 3,2 ммоль/л, ТГ > 1,2 ммоль/л, ХС ЛПДНЩ > 0,78 ммоль/л, а зниженим рівнем ХС ЛПВЩ — значення < 1,03 ммоль/л.

Пограничні рівні ліпідів діагностовано при показниках, що перевищують 90-й перцентиль для відповідного віку і статі. Імунологічну активність захворювання визначали за рівнем антинуклеарних антитіл (ANA), підвищеним вважався рівень > 0,9 ум. од. Кількісне визначення С-реактивного протеїну (СРП) у сироватці крові проводилося за допомогою конкурентного твердофазного імуноферментного аналізу. Рівень фібриногену визначали за методом Клауса. Функціональний стан серцево-судинної системи вивчався за допомогою ультразвукового допплерівського дослідження серця. ЕхоКГ та допплер-ЕхоКГ проводились у М- і В-режимах, а також у режимі постійнохвильового та кольорового сканування конвексним датчиком частотою 5 МГц на апараті цифрової системи ультразвукової діагностики SA-8000 Live (Medison, Корея) за стандартною методикою, рекомендованою Асоціацією ультра–звукової діагностики (США). Структури серця реєстрували в п’яти стандартних відведеннях. Аналізувалися такі показники серця, як діаметр кореня аорти, розміри лівого передсердя (ЛП), правого шлуночка, товщина міжшлуночкової перегородки (ТМШП); кінцевий діастолічний розмір (КДР) ЛШ, фракція викиду (ФВ) ЛШ. Вивчалися такі показники, як ударний об’єм (УО) та хвилинний об’єм крові (ХОК). Статистична обробка матеріалу проведена з використанням пакета прикладних програм Statgrafics 16.0 Centurion. Для визначення вірогідності відмінностей показників використовувалися параметричні та непараметричні критерії Стьюдента, Фішера, Уїлкоксона — Манна — Уїтні, проводився кореляційний і регресійний аналіз. Критичний рівень значущості для перевірки статистичних гіпотез при порівнянні груп приймався рівним 0,05.

Дослідження проводили з урахуванням вимог Європейської конвенції (Страсбург, 1986), Закону України «Про лікарські засоби» (1996, с. 7, 8, 12), положень ICH GCP (2008), GLP (2002). Використання біологічного матеріалу людини затверджено етичною комісією ДУ «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків» (Харків, Україна), а письмову інформовану згоду отримували відповідно до Гельсінської декларації.

Результати та обговорення

При динамічному спостереженні з інтервалом в 1 рік 65 осіб віком 6–18 років із ЮІА встановлено, що фізичний розвиток дітей знаходився в межах вікових популяційних норм (табл. 1). Діти з ознаками хронічної ревматоїдної кахексії або з надлишковою масою тіла та ожирінням до розробки не включались.

Середня тривалість захворювання на момент обстеження становила 74,13 ± 6,28 місяця.

Переважаючим був олігоартикулярний варіант артриту (61,5 %), поліартикулярний варіант встановлено в 38,5 % випадків. Позитивний щодо ревматоїдного фактора поліартикулярний варіант ЮІА при першому та другому обстеженні зареєстровано в 12,3 % випадків (у 8 осіб). Серопозитивний за ANA варіант ЮІА при першому обстеженні виявлено у 28 (43,0 %) пацієнтів, при повторному — у 34 (52,3 %). Підвищений рівень СРП при першому дослідженні було виявлено в 6 дітей (9,2 %), при другому дослідженні — в 1 дитини (1,5 %). Порушення функції суглобів зареєстровано у 27 (48,2 %) та 12 осіб (21,4 %) відповідно. Переважаючим був I ступінь активності патологічного процесу (JADAS 2/3 та 3,8/4,0) як при першому (78,6 %), так і при другому (83,9 %) дослідженні. II ступінь (JADAS 4/5, 6/8) зустрічався відповідно в 12,3 % випадків (8 осіб) при першому та в 7,7 % випадків (5 осіб) при другому дослідженні. III ступінь (JADAS 7/8, 10/12) був виявлений лише в 1 хворого (1,5 %) при першому обстеженні. Терапію метотрексатом отримували всі 65 хворих (100 %), із них комбіновану терапію МТ в поєднанні з імунобіологічним препаратом (блокатор ФНО-a адалімумаб) — 8 осіб (12,3 %).

Аналіз гемограми й активності ревматологічного процесу показав, що більшість пацієнтів, включених у наше дослідження, мали низьку активність захворювання за шкалою JADAS27 та показниками СРП, швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) (табл. 2).

Аналіз ліпідограми в цілому по групі показав, що у пацієнтів з ЮІА були вірогідно вищими показники ЗХС (р < 0,05), тенденція до підвищення рівня ТГ, ХС ЛПНЩ і ХС ЛПДНЩ, що призводило до зростання КА та формування атерогенних дисліпопротеїдемій. При аналізі ліпідного спектра крові через рік відзначалась тенденція до зниження рівня атерогенних, підвищення антиатерогенних фракцій ліпідів і нормалізація КА (табл. 3).

Для подальшого аналізу виділено групи, в яких реєструвались високі рівні ХС ЛПНЩ (понад 3,20 ммоль/л), ТГ (понад 1,30 ммоль/л) та низький рівень ХС ЛПВЩ (менше за 1,03 ммоль/л).

У групі з високим рівнем ХС ЛПНЩ (10 осіб) крім підвищеного рівня загального холестерину виявлено тенденцію до підвищення рівня тригліцеридів і КА (табл. 4). При обстеженні через рік на тлі патогенетичного лікування основного захворювання відзначались зниження рівня ЗХС і ХС ЛПНЩ (р < 0,05), тенденція до зниження ТГ та підвищення антиатерогенної фракції ХС ЛПВЩ і, як наслідок, нормалізація КА (табл. 4).

Встановлено, що у групі з високим рівнем ТГ (7 осіб) при першому дослідженні зареєстровано підвищення рівня ЗХС та високий рівень ХС ЛПНЩ (табл. 5). При обстеженні через рік у цих дітей відбувалося ще більше підвищення рівня ТГ (р < 0,05) та підвищення рівня ХС ЛПДНЩ (р < 0,05). Тобто, незважаючи на те, що всі діти отримували базисну терапію й активність ЮІА в них була мінімальною, у частки хворих зберігаються стійкі порушення ліпідного спектра крові за рахунок ТГ (табл. 5). Слід зазначити, що у всіх хворих з цієї підгрупи виявлено серопозитивний за ANA варіант ЮІА.

В підгрупі пацієнтів, у яких при першому дослідженні встановлено низький рівень ХС ЛПВЩ (6 осіб), був досить високий рівень тригліцеридів та найвищий коефіцієнт атерогенності (табл. 6). У дітей цієї підгрупи встановлено поліартикулярний варіант ЮІА, серопозитивний за ANA, і 50,0 % дітей отримували комбіновану базисну терапію метотрексатом (МТХ) + адалімумаб. При дослідженні через рік у них відзначались істотне підвищення рівня ХС ЛПВЩ (р < 0,05), тенденція до зниження ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, а також нормалізація коефіцієнта атерогенності (р < 0,01) (табл. 6).

У дорослих хворих на РА використання МТХ пов’язують зі зменшенням ризику розвитку серцево-судинних ускладнень, пов’язаних з атеросклерозом, в діапазоні від 15 до 85 % [22]. Тому ми проаналізували стан ліпідного спектра крові у хворих на ЮІА на тлі базисної терапії метотрексатом при динамічному спостереженні.

Так, з інтервалом в один рік у дітей, які одержували базисну терапію МТХ, суттєвих змін у ліпідному спектрі крові не відбулось (табл. 7).

Водночас результати великої кількості досліджень показали значне зниження числа летальних серцево-судинних подій на тлі використання інгібіторів фактора некрозу пухлини альфа (ФНО-a) [23–25]. Відомо також, що терапія інгібіторами ФНО-a справляє потенційний кардіозахисний ефект як у дорослих хворих, так і у дітей з ЮІА [26, 27].

Тому була виділена підгрупа дітей, які отримували комбіновану базисну терапію МТХ з імунобіологічним препаратом (ІБП) (блокатором ФНО-a) — 8 осіб. Слід зазначити, що всі діти з цієї групи хворіли на ЮІА понад 3 роки та мали серопозитивний за ANA варіант артриту: 6 — поліартикулярний, 2 — олігоартикулярний.

В динаміці спостереження на фоні комбінованої базисної терапії відбувається нормалізація ліпідного спектра крові, а саме — зниження ЗХС, підвищення ХС ЛПВЩ, зниження рівня ХС ЛПНЩ (р < 0,05), ТГ та ХС ЛПДНЩ і, як наслідок, значне зниження КА (р < 0,01) (табл. 8). Це свідчить про необхідність використання комбінованої базисної терапії (МТХ + ІБП) при резистентних варіантах перебігу ЮІА.

Необхідно вказати, що, незважаючи на ознаки наявності атерогенних дисліпопротеїдемій у дітей з ЮІА, змін з боку серцево-судинної системи не виявлено. Порожнини серця, товщина міокарда та маса міокарда лівого шлуночка, насосна та скорочувальна функції серця (за даними ЕхоКГ) у всіх хворих були в межах вікової норми (табл. 9).

Для виявлення незалежних детермінант, що впливають на формування атерогенних дисліпідемій у дітей, хворих на ЮІА, проведено кореляційний і множинний лінійний регресійний аналіз.

Встановлено вірогідні кореляційні зв’язки між підвищеним рівнем антинуклеарних антитіл (маркером автоімунного запалення) і рівнем коефіцієнта атерогенності (r = 0,68; p < 0,05), між підвищеним рівнем антинуклеарних антитіл і рівнем ХС ЛПДНЩ (r = 0,53; p < 0,05), а також позитивний середньої сили кореляційний зв’язок між ХС ЛПНЩ і циркулюючими імунними комплексами (ЦІК) (r = 0,71; p < 0,04) при першому дослідженні. При дослідженні через рік кореляційні зв’язки не простежуються. Інші ліпідні фракції не показали будь-якої значної кореляції з маркерами запалення. «Ліпідного парадокса», описаного низкою авторів у дорослих [20, 21], дітей і підлітків, не встановлено. Зниження активності процесу, особливо під впливом комбінованої базисної терапії, сприяє нормалізації ліпідного спектра крові в більшості пацієнтів з ЮІА.

Також не було виявлено зв’язків між параметрами серця та компонентами ліпідного спектра крові, хоча в літературі описані кореляційні зв’язки між індексом маси міокарда та рівнем ЗХС у дітей з ЮІА та надлишковою масою тіла [4].

Відомо, що ще однією ознакою високої імунозапальної активності хвороби є підвищення рівня фібриногену (ФБ) [28], тому ми використали цей показник у регресійному аналізі.

В результаті множинного регресійного аналізу з покроковим виключенням незначущих змінних побудована математична модель прогнозу формування атерогенних дисліпопротеїдемій у дітей, хворих на ЮІА, саме при першому дослідженні, що подана в наступній формулі:

ХС ЛПНЩ = 3,9184 + 0,0974494 ´ ANA + 3,46668 ´ ´ ЦІК + 0,568087 ´ ФБ; R = 94,68 %; R²= 87,58 %; p < 0,02;

ТГ = 0,0550007 + 0,281653 ´ ANA + 0,153077 ´ ´ ЦІК + 0,00740288 ´ ФБ; R = 84,27 %;
R²= 74,83 %; p < 0,01.

Згідно з формулою, рівні ЛПНЩ і ТГ, що є проатерогенними фракціями ліпідного спектра крові, у дітей, хворих на ЮІА, залежать від маркерів запальної активності ревматоїдного процесу з високою прогнозованою точністю, про що свідчать коефіцієнти детермінації (R²= 87,58 та 74,83 % відповідно).

При дослідженні, проведеному через рік, коефіцієнти детермінації становили: для ХС ЛПНЩ — R = 32,22 %, R²= 15,08 %, p > 0,7; для ТГ — R = 46,90 %, R²= 34,50 %, p > 0,5. Тобто на фоні базисної терапії та при зниженні запальної активності хвороби відбувається також нормалізація ліпідограми.

Висновки

1. У дітей, хворих на ЮІА, на тлі активного запального процесу виявлено традиційну модель формування атерогенного ліпідного спектра крові.

2. Призначення комплексів базисної терапії метотрексатом і метотрексатом у поєднанні з імунобіологічними препаратами призводить до зниження запалення та нормалізації ліпідограми.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Список литературы

1. Avina-Zubieta J.A., Thomas J., Sadatsafavi M., Lehman A.J., Lacaille D. Risk of incident cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies. Ann. Rheum. Dis. 2012. № 71(9). Р. 1524-1529. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200726.

2. Gabriel S.E., Crowson C.S. Risk factors for cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Curr. Opin. Rheumatol. 2012. № 24(2). Р. 171-176. doi: 10.1097/BOR.0b013e32834ff2fd.

3. Bohr A.-H., Fuhlbrigge R.C., Pedersen F.K., de Ferranti S.D., Mülle K. Premature subclinical atherosclerosis in children and young adults with juvenile idiopathic arthritis. A review considering preventive measures. Pediatric. Rheumatology. 2016. № 14. Р. 3. doi: 10.1186/s12969-015-0061-5.

4. Głowińska-Olszewska B., Bossowski A., Dobreńko E. et al. Subclinical cardiovascular system changes in obese patients with juvenile idi–opathic arthritis. Mediators of Inflammation. 2013. Vol. 3. Р. 12-19. doi.org/10.1155/2013/436702.

5. Jednacz E., Rutkowska-Sak L. Atherosclerosis in juvenile idiopathic arthritis. Mediators of Inflammation. 2012. № 11. Р. 714-732. doi: 10.1155/2012/714732.

6. Bohr A.-H. Lipoprotein cholesterol fractions are related to markers of inflammation in children and adolescents with juvenile idiopathic arthritis. Pediatr. Rheumatol. Online J. 2016. № 14. Р. 61-65. doi: 10.1186/s12969-016-0120-6.

7. Selvaag A.M., Aulie H.A., Lilleby V., Flatо B. Disease progression into adulthood and predictors of long-term active disease in juvenile idiopathic arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2016. № 75(1). Р. 190-195. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206034.

8. Coulson E.J., Ng W., Goff I., Foster H.E. Cardiovascular risk in juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology. 2013. № 45. Р. 55-60. doi: 10.1093/rheumatology/ket106.

9. Zhang J., Chen L., Delzell E. et al. The association between inflammatory markers, serum lipids and the risk of cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2014. № 73(7). Р. 1301-1308. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204715.

10. Skeoch S., Bruce I.N. Atherosclerosis in rheumatoid arthritis: is it all about inflammation? Nat. Rev. Rheumatol. 2015. № 11(7). Р. 390-400. doi: 10.1038/nrrheum.2015.40.

11. Boyer J.F., Gourraud P.A., Cantagrel A., Davignon J.L., Constantin A. Traditional cardiovascular risk factors in rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Joint Bone Spine. 2011. № 78(2). Р. 179-183. doi: 10.1016/j.jbspin.2010.07.016.

12. Haye-Salinas M.J., Bertoli A.M., Lema L. et al. Prevalence of dyslipidemia and elevated cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis. Medicina. 2013. № 73(1). Р. 26-30.

13. Radner H., Lesperance T., Accortt N.A., Solomon D.H. Incidence and prevalence of cardiovascular risk factors among patients with rheumatoid arthritis, psoriasis, or psoriatic arthritis. Arthritis Care Res. 2017. № 69(10). Р. 1510-1518. doi: 10.1002/acr.23171.

14. Gonzalez A., Maradit Kremers H., Crowson C.S. et al. Do cardiovascular risk factors confer the same risk for cardiovascular outcomes in rheumatoid arthritis patients as in non-rheumatoid arthritis patients? Ann. Rheum. Dis. 2008. № 67(1). Р. 64-69. doi: 10.1136/ard.2006.059980.

15. Van den Hoek J., Boshuizen H.C., Roorda L.D. et al. Mortality in patients with rheumatoid arthritis: a 15-year prospective cohort study. Rheumatol. Int. 2017. № 37(4). Р. 487-493. doi: 10.1007/s00296-016-3638-5.

16. Erum U., Ahsan T., Khowaja D. Lipid abnormalities in patients with rheumatoid arthritis. Pak. J. Med. Sci. 2017. № 33(1). Р. 227-230. doi: 10.12669/pjms.331.11699.

17. Jagpal A., Navarro-Millán I. Cardiovascular co-morbidity in patients with rheumatoid arthritis: a narrative review of risk factors, cardiovascular risk assessment and treatment. BMC Rheumatology. 2018. Vol. 2. Р. 33-39. doi: 10.1186/s41927-018-0014-y.

18. Amezaga U.M., Suarez-Almazor M.E. Lipid paradox in rheumatoid arthritis: changes with rheumatoid arthritis therapies. Curr. Rheumatol. Rep. 2012. № 14(5). Р. 428-437. doi: 10.1007/s11926-012-0269-2.

19. Ansell B.J., Fonarow G.C., Fogelman A.M. The paradox of dysfunctional high-density lipoprotein. Curr. Opin. Lipidol. 2007. № 18(4). Р. 427-434. doi: 10.1097/mol.0b013e3282364a17 .

20. Myasoedova E., Crowson C.S., Kremers H.M. et al. Lipid paradox in rheumatoid arthritis: the impact of serum lipid measures and systemic inflammation on the risk of cardiovascular disease. Ann. Rheum. Dis. 2011. № 70(3). Р. 482-487. doi: 10.1136/ard.2010.135871.

21. Bag-Ozbek A., Giles J.T. Inflammation, adiposity, and atherogenic dyslipidemia in rheumatoid arthritis: is there a paradoxical relationship? Curr. Allergy Asthma Rep. 2015. № 15(2). Р. 497. doi: 10.1007/s11882-014-0497-6.

22. Robertson J., Peters M.J., McInnes I.B., Sattar N. Changes in li–pid levels with inflammation and therapy in RA: a maturing paradigm. Nat. Rev. Rheumatol. 2013. № 9. Р. 513-523. doi: 10.1038/nrrheum.2013.91.

23. Shepherd J., Cooper K., Harris P., Picot J., Rose M. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of abatacept, adalimumab, etanercept and tocilizumab for treating juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and economic evaluation. Health Technol. Assess. 2016. № 20(34). Р. 1-222. doi: 10.3310/hta20340.

24. Favalli E.G., Pontikaki I., Becciolini A., Biggioggero M., Ughi N., Romano M. et al. Real-life 10-year retention rate of first-line anti-TNF drugs for inflammatory arthritides in adult- and juvenile-onset populations: similarities and differences. Clin. Rheumatol. 2017. № 36(8). Р. 1747-1755. doi: 10.1007/s10067-017-3712-8.

25. Rochette E., Bourdier P., Pereira B. et al. TNF blockade contributes to restore lipid oxidation during exercise in children with juvenile idiopathic arthritis. Рediatr. Rheumatol. Online J. 2019. № 17(1). Р. 47. doi: 10.1186/s12969-019-0354-1.

26. Shenoi S., Wallace C.A. Tumor necrosis factor inhibitors in the management of juvenile idiopathic arthritis: an evidence-based review. Pediatr. Drugs. 2010. № 12(6). Р. 367-377. doi: 10.2165/11532610-000000000-00000.

27. Verstegen R.H.J., McMillan R., Feldman B.M., Ito S., Laxer R.M. Towards therapeutic drug monitoring of TNF inhibitors for children with juvenile idiopathic arthritis: a scoping review. Rheumatology (Oxford). 2020. № 59(2). Р. 386-397. doi: 10.1093/rheumatology/kez285.

28. Rooney T., Scherzer R., Shigenaga J.K., Graf J., Imboden J.B., Grunfeld C. Levels of plasma fibrinogen are elevated in well-controlled rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2011. № 50(8). Р. 1458-1465. doi: 10.1093/rheumatology/ker011.