Журнал «Здоровье ребенка» Том 15, №5, 2020

Введение

При всем разнообразии болезней желудочно-кишечного тракта в детской популяции большая их часть носит функциональный характер. Так, по данным A.S. Rouster и соавт. (2016), более чем у половины гастроэнтерологических больных в США обнаруживаются критерии функциональной патологии. У 36 % детей старше 4 лет диагностируются признаки синдрома раздраженного кишечника (СРК), у 19 % — абдоминальной мигрени, у 17 % — функционального запора, у 8 % — синдрома циклической рвоты, у 7 % — синдрома функциональной абдоминальной боли (органонеспецифической) (ФАБ-ОНС), у 7 % — аэрофагии и у 7 % — функциональной диспепсии [1]. При использовании диагностических критериев Rome IV у 25 % детей старше 4 лет отмечаются признаки функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ФЗ ЖКТ). Причем у 14 % пациентов этой группы определяются симптомы функциональных запоров [2]. Несмотря на функциональный характер, функциональные заболевания кишечника (ФЗК) являются одной из актуальных проблем для системы здравоохранения разных стран. Как показало мультицентровое исследование в Нидерландах, ежегодные расходы на пациента с функциональной патологией ЖКТ составили около 2500 €, продуктивность деятельности родителей таких детей снижалась на 22 % [3]. У младенцев и детей младшего возраста диагностика функциональных заболеваний достаточно субъективна и в большей степени основывается на интерпретации поведения ребенка родителями. Дефекация у детей данной возрастной группы зависит от успешности формирования этого навыка [4]. У детей младшего возраста и особенно младенцев требуется исключение врожденных аномалий, сопровождающихся симптоматикой функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта [5]. У подростков имеющаяся симптоматика более полно отражает особенности проявлений функциональной патологии и позволяет с достаточно высокой точностью диагностировать данные заболевания. Последние три десятилетия характеризовались углубленным изучением патофизиологических механизмов развития ФЗК. Представление об отсутствии морфологических изменений при данной патологии сменилось концепцией микровоспаления в слизистой оболочке кишечника, особенно при постинфекционных вариантах развития патологии. Определенное значение придается роли стрессов, генетической предрасположенности, психологических факторов и изменения содержания нейротрансмиттеров [6]. За последнее десятилетие отмечается увеличение количества исследований, посвященных роли микробиоты в патогенезе ФЗК. Описаны как общие, так и специфические механизмы развития различных вариантов ФЗК, особенно сопровождающихся болью или характеризующихся безболевым течением [7]. У детей с СРК боли характеризуются большей устойчивостью к терапии по сравнению с функциональной абдоминальной болью и сохраняются более 2 лет [6]. При этом важно учитывать тот факт, что при уже имеющихся функциональных расстройствах всегда повышается риск органических изменений различных органов пищеварительной системы [8].

Основные теории патогенеза ФЗК

К факторам, влияющим на возникновение болевого синдрома при ФЗК, относятся женский пол, хотя в период полового созревания гендерное различие стирается; стрессовые факторы (расставание с близкими, грубое обращение, академическая неуспеваемость, госпитализация по поводу других заболеваний); эпизоды насилия (психического, физического, сексуального); патология раннего возраста (детская колика); диабет и гипертензия у матери во время беременности; генетическая предрасположенность; аллергия к коровьему молоку; бактериальные кишечные инфекции; пурпура Шенлейна — Геноха [9]. Показаны современные представления о значении грудного молока в процессе первичного бактериального заселения пищеварительного тракта у детей. Отражены особенности девиации становления микробиоты кишечника у детей, которые находятся на вскармливании искусственными смесями, и риск возникновения ассоциированных с микробиотой нарушений состояния здоровья у детей [10].

Для СРК предложены две патогенетические модели: bottom-up и top-bottom [11]. В первой модели пусковым механизмом являются изменения непосредственно в кишечнике, связанные с изменением состава микробиоты, повышенной кишечной проницаемостью, микровоспалением, нарушением метаболизма солей желчных кислот и серотонина, приводящие впоследствии к нарушениям функции головного мозга [11]. Во второй модели первичные изменения происходят со стороны ЦНС и сопровождаются воздействием нарушения регуляторной функции мозга на моторику, секрецию, иммунный ответ, что вторично приводит к нарушению кишечной проницаемости, состава микробиоты и появлению симптоматики СРК. Для детской популяции характерно сочетание сразу нескольких патогенетических факторов [12]. Боли при ФЗ ЖКТ носят, как правило, висцеральный характер [13]. Учитывая, что в слизистой оболочке кишечника отсутствуют болевые рецепторы, ощущение боли при этой патологии связано со стимуляцией механо- и хеморецепторов. Раздражение механорецепторов обу–словлено изменением тонуса гладкой мускулатуры стенки кишки при ее растяжении или спазме. Хеморецепторы стимулируются определенными ионами, биогенными аминами, простагландинами и лейкотриенами, выделяющимися либо в просвете кишки, либо непосредственно в кишечной стенке [13]. У детей с ФЗ ЖКТ возможен вегетативный дисбаланс, проявляющийся изменением симпатической либо парасимпатической импульсации в ответ на прием пищи или другие раздражители, что сопровождается нарушением моторики и появлением симптоматики функциональных заболеваний [12]. Характерным звеном в патогенезе любой хронической боли, в том числе и при ФЗ ЖКТ, является висцеральная гиперчувствительность [13, 15]. При этом любые физиологические стимулы, воздействующие на рецепторы кишки, воспринимаются как боль и дискомфорт. Достаточно подробно изучена роль такой гиперчувствительности у пациентов с СРК, в том числе и у детей. К триггерным механизмам висцеральной гиперчувствительности относят вольтажзависимые и АТФ-зависимые ионные каналы, рецепторы, активируемые протеазами, ванилоидный рецептор, серотонинергические рецепторы, каннабиоидные рецепторы и холецистокининовые рецепторы [13, 15]. Отмечается, что данные механизмы актуальны и при других функциональных заболеваниях (помимо СРК) [12].

Наряду с периферической гиперчувствительностью у пациентов с хронической абдоминальной болью отмечается и центральная гиперчувствительность, которая проявляется снижением порога центрального восприятия и провоцируется стрессами, различными психотравмирующими ситуациями, отмечается у лиц с депрессией и тревогой [16]. В настоящее время среди возможных патогенетических причин изменений моторики и чувствительности значимое внимание уделяется микробиоте [17]. Одним из ведущих механизмов влияния адекватного питания на здоровье ребенка является формирование физиологических микробиоценозов основных биотопов (кожа, ротоглотка, кишечник и др.). В настоящее время наука имеет многочисленные доказательства уникальных свойств, присущих индигенным бактериям, в первую очередь бифидо–флоре и лактобациллам, заселяющим кишечник здорового человека любого возраста [17]. Традиционно считалось, что кишечник у здорового ребенка начинает заселяться микрофлорой с момента рождения. Однако в последние годы получены данные о формировании микробиома ребенка внутриутробно [18]. Стабильный характер микробиом ребенка приобретает после 3 лет и включает Bacteroides, Parabacteroides, Clostridium, Lactobacillus, Bifidobacterium, Faecalibacterium prausnitzii. Показано, что у здорового человека в кишечнике находится до 10¹⁴ микроорганизмов, что сопоставимо с количеством его соматических клеток [19].

У больных с патологией ЖКТ, в том числе и при функциональной патологии, наблюдается количественное и качественное изменение состава кишечной микробиоты. Установлено, что при СРК чаще, чем у здоровых людей, встречается синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Устранение этого синдрома сопровождается значимым клиническим улучшением [20]. Выявлено, что в толстокишечном содержимом у больных молодого возраста (18–25 лет) с СРК снижено количество Bifidobacteria, Collinsella aerofaciens, Coprococcus eutactus, Clostridium cocleatum и повышено содержание Veillonella, Enterobacteriaceae [21]. Были найдены количественные различия в содержании Lactobacillus, Bifidobacterium и Faecalibacterium prausnitzii, особенно выраженные при СРК с диареей (СРК-Д) [22]. Такие изменения состава микрофлоры приводят к нарушениям кишечной моторики, секреции, чувствительности, проницаемости, накоплению газа в просвете кишечника. Вследствие нарушения микробиома у большинства детей наблюдается развитие микровоспаления в кишечной стенке с усугублением симптоматики СРК [11, 23]. При морфологическом исследовании кишечника в детской популяции с ФЗК также обнаруживаются признаки микровоспаления [12]. У детей, больных СРК, обнаружено увеличение количества микроорганизмов рода Haemophilus, Ruminococcus и снижение Eubacterium и Anaerovorax [24]. У пациентов с более выраженной абдоминальной болью выявлено увеличение количества микроорганизмов рода Alistipes, Akkermansia и Parabacteroides, а также семейства Ruminococcaceae [24]. При этом у пациентов с незначительной интенсивностью абдоминальной боли преобладают микроорганизмы Bacteroides, Faecalibacterium, Haemophilus и Roseburia. Различия в составе кишечной микрофлоры у детей с СРК-Д, СРК с запором (СРК-З) и СРК смешанным (СРК-С) не определяются [24]. У детей с СРК-Д было обнаружено увеличение содержания Veillonella, Prevotella, Lactobacillus и Parasporobacterium при одновременном снижении Bifidobacterium и Verrucomicrobium [25]. По данным N.M. Devanarayana и S. Rajindrajith, у детей с СРК обнаружено уменьшение разнообразия кишечной микробиоты, что проявляется как увеличением содержания Enterobacteriaceae, Veillonella, Dorea и Haemophilus parainfluenzae, так и уменьшением Bifidobacterium, Collinsella, Clostridiales. Большинство данных о роли микрофлоры в патогенезе СРК описаны у взрослых и требуют изучения в детской популяции [14]. У взрослых молодых пациентов (18–25 лет) с функциональным запором показано увеличение количества представителей типа Bacteroidetes, среди которых наибольшее значение имели Flavobacterium и Faecalibacterium [26]. В случае с нормальной или увеличенной скоростью кишечного транзита определяли увеличение количества представителей типа Actinobacteria — Lactococcus и Roseburia [26]. Лактококки обладают способностью синтезировать серотонин, ускоряющий кишечную перистальтику. При замедленном кишечном транзите наблюдается увеличение количества Butyricimonas и уменьшение Lactococcus [26].

Несмотря на активное изучение микробиоты в последнее время, имеется недостаточно знаний о ее возможном изменении у детей с функциональными запорами. В случае сочетания функционального запора и ожирения наблюдается снижение количества представителей Prevotella и увеличение Firmicutes [27]. У детей с функциональным запором и нормальной массой тела по сравнению со здоровыми отмечается увеличение содержания Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bifidobacterium longum и бактерий рода Parabacteroides и уменьшение количества Alistipes finegoldii [28]. Изменения в составе кишечного микробиома при различной патологии диагностируются при определении летучих продуктов их метаболизма, выделяющихся с фекалиями. Показано, что у детей с СРК и ФАБ-ОНС профиль летучих метаболитов кишечной микрофлоры идентичен, а у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) — значительно отличается [29].

С учетом установленной роли изменений кишечной микробиоты в развитии ФЗ ЖКТ у детей изучены данные об эффективности лечения подобных заболеваний путем коррекции кишечной микрофлоры [18, 19, 30]. Результаты рандомизированных исследований терапии рецидивирующей абдоминальной боли у детей показывают, что пробиотики, когнитивно-поведенческая психотерапия и гипнотерапия позволяют достоверно уменьшить интенсивность болей [18, 19, 30]. Однако в настоящее время недостаточно обоснований для выбора пробиотических штаммов в лечении абдоминальной боли [30]. Определено, что Lactobacillus rhamnosus GG эффективно уменьшает выраженность болевого синдрома у детей с СРК. При этом меньший эффект отмечается при использовании таких штаммов пробиотических микроорганизмов, как L.reuteri DSM 17938, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis и VSL#3 [31]. В детской популяции получены доказательства умеренной эффективности таких пробиотиков, как Lactobacillus reuteri (DSM 17938) и Lactobacillus rhamnosus GG, а также ограниченной эффективности VSL#3 и сочетания бифидобактерий (B.infantis, B.breve и B.longum) в лечении абдоминальных болей, особенно связанных с СРК [32]. Некоторыми исследователями не установлено позитивного влияния пробиотических штаммов в лечении функциональных запоров [33]. У взрослых пациентов с СРК-З и функциональными запорами применение пробиотика на основе Streptococcus thermophilus MG510 и Lactobacillus plantarum LRCC5193 через 4 и 8 недель приводило к достоверному облегчению запоров и позитивной динамике характера стула по Бристольской шкале [34]. При использовании пробиотика на основе Bifidobacterium lactis отмечалось учащение дефекации, сокращение времени кишечного транзита и улучшение консистенции кала, а пробиотический штамм Lactobacillus casei Shirota не оказывал такого влияния [35].

Для лечения ФЗК, и в первую очередь функционального запора, используются пребиотики. В настоящее время показано, что такие пребиотики, как инулин, фруктоолигосахариды и галактоолигосахариды, уже в раннем возрасте способствуют увеличению количества Lactobacillus и Bifidobacterium [36]. Добавление подобных пребиотиков к питательным смесям способно приблизить спектр кишечных микроорганизмов к спектру микробиома детей, находящихся на грудном вскармливании, и в дальнейшем снизить частоту инфекционных и неинфекционных заболеваний [36].

У детей с СРК и функциональной абдоминальной болью была изучена роль увеличения растительных волокон в питании. Показано уменьшение выраженности болей в животе, хотя исследование характеризовалось низким доказательным уровнем [36]. Соблюдение диеты FODMAP (Fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols), в которой ограничиваются олиго-, ди-, моносахара и полиолы, по своей структуре чаще всего являющиеся пребиотиками, сопровождается уменьшением выраженности такой симптоматики СРК, как абдоминальные боли и вздутие живота [37]. Таким образом, показаны неоднозначные механизмы воздействия пребиотиков на патогенез абдоминальной боли при СРК. Исследования роли растительных волокон в питании у детей с хроническим функциональным запором были достаточно гетерогенны, а полученные результаты — неоднозначны [11, 37]. Волокна способствовали некоторому облегчению запора, однако при этом могли повышаться вздутие и боль. Изменения кишечной микробиоты в исследованиях не изучались. Применение пребиотиков, несмотря на значительную гетерогенность исследуемых пациентов, характеризуется смягчением стула и увеличением частоты дефекаций в группе детей, получающих пробиотики, по сравнению с плацебо. Возможно, необходимо исследовать динамику кишечной микробиоты на фоне применения пребиотиков [37]. Таким образом, несмотря на активное изучение в последние годы патогенеза ФЗ ЖКТ, полученное разнообразие механизмов развития данной патологии у взрослых, отмечаются недостаточные знания о патогенезе функциональной патологии кишечника в детской популяции [11].

Роль TLR в патогенезе ФЗ ЖКТ

Основными рецепторами, отвечающими за распо–знавание микроорганизмов, выступают Toll-подобные рецепторы (TLR) разных типов. Всего известно 13 типов TLR, у человека изучены 10 (TLR1 — TLR10), которые обнаружены в кишечнике, причем различные типы рецепторов могут активироваться разными веществами. Возможными стимуляторами выступают липополисахариды, флагеллины, РНК, ДНК, зимозан. Таким образом, TLR способны активироваться бактериями, вирусами, грибками, простейшими, клетками самого макроорганизма, а также некоторыми лекарственными препаратами. Установлено, что грампозитивные микроорганизмы воздействуют на TLR2, а грамнегативные — на TLR4 [38, 39]. Функцией TLR является не только борьба с патогенами в кишечнике, но и обеспечение иммунной толерантности к сапрофитным микроорганизмам — постоянным его обитателям [25]. Механизмом, объясняющим влияние активации TLR на выраженность воспалительного ответа, является способность увеличивать кишечную проницаемость при стимуляции TLR4 и уменьшать ее при стимуляции TLR2 [40]. При ВЗК повышена экспрессия TLR2, TLR4 и понижена TLR5. Первые два типа рецепторов потенцируют воспалительный ответ в кишечнике, а TLR5 — ингибирует. В настоящее время проводятся исследования терапии ВЗК препаратами, воздействующими на TLR [40].

Кроме того, в экспериментальных работах показано значение TLR в изменении кишечной моторики при возникновении кишечного дисбиоза [41–43]. Так, значительное снижение количества кишечной микробиоты на фоне применения антибиотиков приводило к увеличению экспрессии TLR3, TLR4, TLR6, TLR7 и TLR8, а также к снижению TLR2 и TLR9 в слизистой оболочке толстой кишки, что сопровождалось микровоспалением, увеличением времени кишечного транзита и снижением пропульсивной активности [42]. Одним из механизмов такого воздействия является уменьшение экспрессии серотониновых рецепторов в слизистой оболочке толстой кишки при повышении экспрессии TLR2 и TLR4 [41]. Показано, что развитие запоров у животных, находящихся на западном (обогащенном жирами) типе диеты, обусловлено стимуляцией бактериальными липополисахаридами TLR4 в слизистой оболочке кишечника, что приводит к потере нитрергических нейронов ауэрбахова сплетения и замедлению пропульсивной активности [43].

Установлено, что у больных с СРК-Д повышен титр антител к бактериальным липополисахаридам и флагеллинам [17]. У больных с СРК-С отмечается увеличение экспрессии TLR2 и TLR4 в эпителии слизистой оболочки кишечника. При этом в слизистой оболочке кишечника нарастает содержание таких провоспалительных интерлейкинов, как IL-8 и IL-1b. Достоверного изменения уровней обоих типов TLR у пациентов с другими вариантами СРК обнаружено не было [44]. Кроме того, получены данные об увеличении количества TLR2 и TLR4 у пациентов с СРК. При анализе вариантов СРК было установлено, что при СРК-Д значительно повышен уровень экспрессии обоих рецепторов, при СРК-З отмечается столь же значительное нарастание TLR4, как и при СРК-Д, а TLR2 — менее выраженное. Также в этой группе отмечалось достоверное повышение содержания в слизистой оболочке кишечника оксида азота [45]. У больных с СРК-Д выявлено, что при снижении в содержимом кишечника количества Bacteroidetes и Clostridium в слизистой оболочке кишечника отмечалось увеличение экспрессии TLR2 и TLR4 [44]. Экспрессия TLR2, TLR4, TLR5 и TLR9 в слизистой оболочке толстой кишки у больных с СРК достоверно не отличалась от таковой у здоровых, в слизистой оболочке тонкой кишки достоверно повышена экспрессия TLR4, TLR5 и TLR9, а экспрессия TLR2 не отличалась от контрольной группы [17]. Таким образом, полученные данные ограничиваются изучением СРК, при этом роль TLR в развитии клинической картины других функциональных заболеваний кишечника изучена недостаточно.

Роль полиморфизма генов, кодирующих TLR, у больных с ФЗК

Немаловажной особенностью развития клинической картины ФЗК является генетическая особенность, в частности, распространенность различных вариантов однонуклеотидного полиморфизма генов, кодирующих TLR. Так, у больных с ВЗК показано, что однонуклеотидный полиморфизм генов TLR1, TLR2, TLR4 и TLR5 сопровождается более тяжелым течением и/или повышает риск развития этих заболеваний [47]. В то же время у детей, больных ВЗК, полиморфизм гена TLR2 оказывает протективное действие [48]. Имеются единичные работы, посвященные изучению роли однонуклеотидного полиморфизма генов, кодирующих TLR, у больных СРК. У детей однонуклеотидный полиморфизм генов TLR изучался преимущественно при инфекционных, энтеровирусных и аллергических (бронхиальная астма) заболеваниях [49, 50]. Полиморфизм генов, кодирующих TLR в разных популяциях, может как способствовать развитию некоторых инфекционных, аутоиммунных и онкологических заболеваний, так и предупреждать его [51].

Выводы

ФЗК в различном возрасте являются одними из часто встречающихся гастроэнтерологических заболеваний. Патогенез ФЗК многогранен и в различном возрасте характеризуется разными механизмами. Кишечная микробиота у взрослых и детей играет важную роль в патогенезе ФЗК. При этой патологии наблюдаются различные изменения состава микробиоты, что затрудняет ее коррекцию. Регулирование состава микробиоты, возможно, позволит воздействовать на экспрессию TLR с последующим влиянием на воспалительный ответ, протекающий в слизистой оболочке кишечника, при разных функциональных заболеваниях кишечника.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.