Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" Том 15, №6, 2020

Back to issue

Non-invasive diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease in children: role of shear-wave elastography and steatometry

Authors: Степанов Ю.М., Завгородня Н.Ю., Завгородня О.Ю., Коненко І.С., Ягмур В.Б., Дементій Н.П., Петішко О.П.
ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України», м. Дніпро, Україна

Categories: Pediatrics/Neonatology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Актуальність. Здатність певних форм неалкогольної жирової хвороби (НАЖХП), а саме неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), до швидкого прогресування й формування розвинутого фіброзу та цирозу печінки актуалізує необхідність ранньої діагностики НАЖХП, тривалого моніторингу, своєчасного терапевтичного втручання вже в дитячому віці. Рутинне ультразвукове дослідження в сірій шкалі на сьогодні вважається непридатним для скринінгового тестування дітей на НАЖХП у зв’язку з низьким рівнем чутливості й специфічності у виявленні початкових стадій стеатозу, зі значною суб’єктивністю візуальної оцінки, тому інноваційні методи візуалізації з можливістю кількісного оцінювання стеатозу та фіброзу печінки останнім часом виходять на провідні позиції. Мета дослідження: визначити діагностичну цінність сонографічних маркерів, отриманих шляхом 2D-зсувнохвильової еластографії і стеатометрії печінки, при НАЖХП у дітей порівняно з даними транзієнтної еластографії. Матеріали та методи. У дослідження увійшли 170 дітей віком від 6 до 17 років. Середній вік обстежених становив 12,15 ± 2,51 року. Наявність стеатозу печінки визначалась шляхом транзієнтної еластографії (Fibroscan®, Echosens, Франція) із вимірюванням контрольованого показника атенуації ультразвуку. За наявністю стеатозу, стеатогепатиту та ожиріння пацієнти були розподілені на 4 групи: 1-ша група — 37 дітей із НАСГ й ожирінням, 2-га — 53 дитини зі стеатогепатозом й ожирінням, 3-тя — 65 дітей з ожирінням без стеатозу, 4-ту групу (контрольну) становили 15 дітей із нормальною вагою без стеатозу. Жорсткість паренхіми печінки оцінювали методом багатовимірної зсувнохвильової еластографії (2D-SWE) із використанням ультразвукового сканера експертного класу Soneus P7 (Ultrasign, Україна, Швейцарія) у режимі реального часу. Стеатометрію печінки з визначенням коефіцієнта згасання ультразвуку (КЗУ) проводили за допомогою ультразвукового сканера Soneus P7 (Ultrasign, Україна, Швейцарія). Для оцінки діагностичної ефективності порогових значень показників використовували ROC-аналіз із визначенням площі під ROC-кривою (AUС). Результати. Середні значення КЗУ дітей 1-ї та 2-ї груп становили 2,19 [1,99; 2,33] дБ/см
та 2,18 [2,04; 2,33] дБ/см відповідно, що вірогідно відрізняло їх від дітей 3-ї та 4-ї груп. Медіана жорсткості паренхіми печінки дітей із НАСГ становила 5,61 [5,14; 6,51] кПа, що вірогідно відрізняло цих хворих від дітей 2–4-ї груп (р < 0,05). Зіставлення показників стеатометрії та 2D-SWE печінки з даними транзієнтної еластографії за допомогою ROC-аналізу продемонструвало високу інформативність (AUC 0,789, р < 0,0001) порогового значення КЗУ 2,03 дБ/см для діагностики НАЖХП (чутливість — 83,3 %, специфічність — 62,9 %), найвищий рівень інформативності (AUC 0,907, р < 0,0001) порогового значення жорсткості паренхіми печінки 5,28 кПа для діагностики НАСГ (чутливість — 84,6 %, специфічність — 77,1 %). Висновки. Сучасні ультра­звукасоційовані візуалізаційні методики — стеатометрія і багатовимірна зсувнохвильова еластографія — демонструють високі рівні чутливості, специфічності й інформативності в діагностиці стеатозу та фіброзу печінки, тому в рамках мультипараметричного ультразвукового дослідження можуть бути застосовані для скринінгової діагностики НАЖХП та диференціальної діагностики простого стеатозу та НАСГ.

Актуальность. Способность определенных форм неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), а именно неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), к быстрому прогрессированию и формированию развитого фиброза и цирроза печени актуализирует необходимость ранней диагностики НАЖБП, длительного мониторинга, своевременного терапевтического вмешательства уже в детском возрасте. Рутинное ультразвуковое исследование в серой шкале сегодня считают непригодным для скринингового тестирования детей с НАЖБП в связи с низким уровнем чувствительности и специфичности в выявлении начальных стадий стеатоза, значительной субъективностью визуальной оценки, поэтому инновационные методы визуализации с возможностью количественной оценки стеатоза и фиброза печени в последние годы выходят на ведущие позиции. Цель исследования: определить диагностическую ценность сонографических маркеров, полученных путем 2D-сдвиговолновой эластографии и стеатометрии печени, при НАЖБП у детей в сопоставлении с данными транзиентной эластографии. Материалы и методы. В исследование вошли 170 детей в возрасте от 6 до 17 лет. Средний возраст обследованных составил 12,15 ± 2,51 года. Наличие стеатоза печени определялось путем транзиентной эластографии (Fibroscan®, Echosens, Франция) с измерением контролируемого показателя атенуации ультразвука. По наличию стеатоза, стеатогепатита и ожирения пациенты были распределены на 4 группы: 1-я группа — 37 детей с НАСГ и ожирением, 2-я — 53 ребенка со стеатогепатозом и ожирением, 3-я — 65 детей с ожирением без стеатоза, 4-ю группу (контрольную) составили 15 детей с нормальным весом без стеатоза. Жесткость паренхимы печени оценивали методом многомерной сдвиговолновой эластографии (2D-SWE) с использованием ультразвукового сканера экспертного класса Soneus P7 (Ultrasign, Украина, Швейцария) в режиме реального времени. Стеатометрию печени с определением коэффициента затухания ультразвука (КЗУ) проводили с помощью ультразвукового сканера Soneus P7 (Ultrasign, Украина, Швейцария). Для оценки диагностической эффективности пороговых значений показателей использовали ROC-анализ с определением площади под ROC-кривой (AUС). Результаты. Средние значения КЗУ детей 1-й и 2-й групп составили 2,19 [1,99; 2,33] дБ/см и 2,18 [2,04; 2,33] дБ/см соответственно, что достоверно отличало их от детей 3-й и 4-й групп. Медиана жесткости паренхимы печени детей с НАСГ составила 5,61 [5,14; 6,51] кПа, что достоверно отличало этих больных от детей 2–4-й групп (р < 0,05). Сопоставление показателей стеатометрии и 2D-SWE печени с данными транзиентной эластографии с помощью ROC-анализа показало высокую информативность (AUC 0,789, р < 0,0001) порогового значения КЗУ 2,03 дБ/см для диагностики НАЖБП (чувствительность — 83,3 %, специфичность — 62,9 %), самый высокий уровень информативности (AUC 0,907, р < 0,0001) порогового значения жесткости паренхимы печени 5,28 кПа для диагностики НАСГ (чувствительность — 84,6 %, специфичность — 77,1 %). Выводы. Современные ультразвукассоциированные визуализационные методики — стеатометрия и многомерная сдвиговолновая эластография — демонстрируют высокие уровни чувствительности, специфичности и информативности в диагностике стеатоза и фиброза печени, поэтому в рамках мультипараметрического ультразвукового исследования могут быть использованы для скрининговой диагностики НАЖБП и дифференциальной диагностики простого стеатоза и НАСГ.

Background. The ability of certain forms of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), namely non-alcoholic steatohepatitis (NASH), to rapid progression and the formation of advanced liver fibrosis and cirrhosis raises the need for early diagnosis of NAFLD, long-term monitoring, timely therapeutic intervention already in the childhood. Routine grey scale ultrasound is currently considered unsuitable for screening of children for NAFLD due to the low level of sensitivity and specificity in detecting the initial stages of steatosis, significant subjectivity of visual assessment, so innovative methods of visualization with the possibility of quantitative assessment of liver fibrosis and steatosis have taken the lead in recent years. The purpose of the study: to determine the diagnostic value of sonographic markers obtained by 2D shear wave elastography and hepatic steatometry in NAFLD in children compared to the data of transient elastography. Materials and methods. The study included 170 children aged 6 to 17 years. The mean age of the patients was 12.15 ± 2.51 years. The presence of hepatic steatosis was determined by transient elastography (Fibroscan®, Echosens, France) with the measurement of a controlled attenuation parameter. According to the presence of steatosis, steatohepatitis, and obesity, patients were divided into 4 groups: group 1 — 37 children with NASH and obesity, group 2 — 53 people with simple steatosis and obesity, group 3 — 65 children with obesity without steatosis, group 4 (control) consisted of 15 individuals with normal weight without steatosis. The liver parenchyma stiffness was assessed by multidimensional shear wave elastography (2D-SWE) using an ultrasound system Soneus P7 (Ultrasign, Ukraine-Switzerland) in real time. Liver steatometry with the determination of the ultrasound attenuation coefficient (UAC) was performed using an ultrasound scanner Soneus P7 (Ultrasign, Ukraine-Switzerland). To evaluate the diagnostic accuracy of the threshold values, receiver operating characteristic (ROC) analysis was conducted with the determination of the area under the ROC curve (AUC). Results. The average values of UAC in children of groups 1 and 2 were 2.19 [1.99; 2.33] and 2.18 [2.04; 2.33] dB/cm, respectively, which significantly distinguished them from patients of groups 3 and 4. The median value of the liver parenchyma stiffness in children with NASH was 5.61 [5.14; 6.51] kPa that significantly distinguished these patients from those of groups 2–4 (p < 0.05). Comparison of steatometry and 2D-SWE results with transient elastography data using ROC analysis showed high performance (AUC 0.789, p < 0.0001) of the threshold value of UAC 2.03 dB/cm for the diagnosis of NAFLD (sensitivity 83.3 %, specificity 62.9 %), the highest level of performance (AUC 0.907, p < 0.0001) of the threshold value of the liver parenchyma stiffness 5.28 kPa for the diagnosis of NASH (sensiti­vity 84.6 %, specificity 77.1 %). Conclusions. Modern ultrasound-associated imaging techniques — steatometry and multidimensio­nal shear wave elastography — demonstrate high levels of sensiti­vity, specificity, and performance in the diagnosis of hepatic steatosis and fibrosis; therefore, within the framework of multiparametric ultrasound examination, they can be used for screening diagnosis of NAFLD and differential diagnosis of simple steatosis and NASH.


Keywords

коефіцієнт згасання ультразвуку; зсувнохвильова еластографія; неалкогольна жирова хвороба печінки; діти

коэффициент затухания ультразвука; сдвиговолновая эластография; неалкогольная жировая болезнь печени; дети

ultrasound attenuation coefficient; shear wave elastography; non-alcoholic fatty liver disease; children

Вступ

Поширеність неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП), своєрідного біологічного маркера соціального статку, представника так званих «цивілізаційних хвороб», пов’язаних із гіперкалорійним незбалансованим харчуванням, малорухомим способом життя, ожирінням, останнім часом продовжує стрімко зростати і в дорослій, і в педіатричній популяції, призводячи до ураження практично кожної четвертої людини у всьому світі та появи нової дефініції — жирової хвороби печінки, асоційованої з метаболічною дисфункцією [1, 2]. Здатність певних форм захворювання, а саме неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), за відсутності специфічних клінічних ознак до швидкого прогресування й формування розвинутого фіброзу та цирозу печінки виводить НАЖХП на лідируючі позиції в переліку показань до трансплантації печінки в дорослих, актуалізуючи необхідність ранньої діагностики НАЖХП, тривалого моніторингу, своєчасного терапевтичного втручання вже в дитячому віці [3].
У педіатричній практиці, зважаючи на широкий спектр обмежень у застосуванні золотого стандарту діагностики НАЖХП — морфологічного дослідження, пов’язаних з інвазивністю, високим ризиком ускладнень, варіабельністю інтерпретації, стрімкого розвитку набувають неінвазивні візуалізаційні методи [4, 5]. Найпоширеніший у клінічній практиці через легку доступність, безпечність, зручність у застосуванні спосіб отримання зображення печінки — рутинне ультразвукове дослідження у В-режимі або в сірій шкалі на сьогодні вважається непридатним для скринінгового тестування дітей із НАЖХП у зв’язку з низьким рівнем чутливості й специфічності у виявленні початкових стадій стеатозу та зі значною суб’єктивністю візуальної оцінки ехогенності, тому інноваційні методи візуалізації з можливістю кількісного оцінювання стеатозу та фіброзу печінки останнім часом виходять на перший план [6].
Коефіцієнт атенуації ультразвуку (КЗУ), що є кількісною мірою втрати енергії ультразвукової хвилі внаслідок трансмісії через печінку, залежить від частоти хвилі та біохімічних особливостей тканини (вмісту жиру, глікогену, сполучної тканини). Доведена наявність кореляційного зв’язку КЗУ зі ступенем жирової інфільтрації печінки [7]. Діагностична точність КЗУ погіршується на пізніх стадіях НАЖХП, ускладнених високою активністю запалення або розвинутим фіброзом, що пояснює подібність змін у вимірах КЗУ пацієнтів із НАЖХП та цирозом печінки, а також у пацієнтів із надмірним розвитком підшкірного жирового шару [8]. Дослідження, присвячені можливості використання стеатометрії при НАЖХП у педіатричній популяції, практично відсутні.
Транзієнтна еластографія (ТЕ, Fibroscan®) є найбільш вивченою сонографічною технікою квантифікації стеатозу та фіброзу печінки. Контрольований показник атенуації ультразвуку (САР) демонструє значний кореляційний зв’язок зі стадією стеатозу, визначеною гістологічно, у дорослих [9]. Метод характеризується високою діагностичною точністю у виявленні стеатозу (чутливість — 98,7 %, специфічність — 80 %, AUROC 0,941) порівняно з магнітно-резонансною спектроскопією (MRS-PDFF), а також фіброзу печінки (AUROC 0,977) порівняно з морфологічним дослідженням у дітей [10, 11]. Але достатньо висока вартість апаратного забезпечення, технічні складнощі, що виникають при дослідженні пацієнтів із морбідним ожирінням, відсутність можливості візуалізації зображення зони інтересу, а також оптимальних порогових значень для градації стеатозу печінки обмежують використання методу в загальній клінічній практиці.
Багатовимірна зсувнохвильова еластографія (2D-SWE) разом із транзієнтною еластографією є різновидом динамічної еластографії, своєрідної дистанційної інструментальної пальпації, що дозволяє відображати біомеханічні властивості тканини, пов’язані з пружним опором деформації, ґрунтується на вимірюванні швидкості зсувних хвиль, що генеруються внаслідок взаємодії акустичної хвилі ультразвукового променя з перешкодами, розміщеними уздовж його шляху, й поширюються в напрямку, перпендикулярному вектору поляризації [12]. Наявність позитивної кореляції між швидкістю поширення зсувної хвилі та жорсткістю тканини-мішені демонструє здатність цього показника відображати еластичність печінкової тканини прямо пропорційно. Суттєвими перевагами 2D-SWE порівняно з транзієнтною еластографією (Fibroscan®) є збільшення зони інтересу шляхом детекції зсувних хвиль у численних латеральних напрямках, реконструкція 2D-зображення в режимі кольорової мапи, можливість вибору оптимальної позиції та кількості вимірювань, тому цей метод вважається більш чутливим у кількісній оцінці жорстко-еластичних властивостей тканини печінки [6, 13]. Нездатність дітей затримувати подих не впливає на діагностичну точність 2D-SWE, дослідження може бути проведено навіть через вузькі міжкостальні проміжки в широкому віковому діапазоні [14, 15]. Крім того, інноваційні УЗ-асоційовані методи в останні 10 років зазвичай імплементуються в сучасні ультразвукові системи експертного класу, що створює можливість одночасного мультипараметричного дослідження печінки в кількох режимах й проведення кількісної оцінки стеатозу та фіброзу печінки.
Отже, багатовимірна зсувнохвильова еластографія та стеатометрія є сучасними неінвазивними методиками оцінки пружно-еластичних властивостей печінкової тканини, що можуть бути використані для діагностики НАЖХП та диференціальної діагностики простого стеатозу й НАСГ [16].
Мета роботи: визначити діагностичну цінність сонографічних маркерів, отриманих шляхом 2D-зсувнохвильової еластографії і стеатометрії печінки, при НАЖХП у дітей порівняно з даними транзієнтної еластографії.

Матеріали та методи

У дослідження увійшли 170 дітей віком від 6 до 17 років, які перебували на лікуванні у відділенні дитячої гастроентерології ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України». Середній вік обстежених становив 12,15 ± 2,51 року, серед них 102 (60 %) — хлопчики, дівчат — 68 (40 %).
Критеріями виключення з дослідження були: інфекційні чи інші запальні хвороби, наявність хронічного вірусного, автоімунного та токсичного гепатитів.
Наявність стеатозу печінки визначалась шляхом транзієнтної еластографії (Fibroscan®, Echosens, Франція) із вимірюванням контрольованого показника атенуації ультразвуку (controlled attenuation parameter — CAP) (табл. 1).
Діагноз НАСГ встановлювали відповідно до гендерспецифічних рівнів аланінамінотрансферази [19, 20]. Оцінку стану трофіки проводили за рекомендаціями Всесвітньої організації охорони здоров’я згідно з центильними таблицями значень індексу маси тіла (ІМТ) відповідно до віку й статі [21]. При перевищенні ІМТ значень 2 Z-score діагностували ожиріння.
За наявністю стеатозу, стеатогепатиту й ожиріння пацієнти були розподілені на 4 групи: 1-ша група — 37 дітей із НАСГ та ожирінням, 2-га — 53 дитини зі стеатогепатозом й ожирінням, 3-тя — 65 дітей з ожирінням без стеатозу, 4-ту групу (контрольну) становили 15 дітей із нормальною вагою без стеатозу.
Жорсткість паренхіми печінки оцінювали методом багатовимірної зсувнохвильової еластографії з використанням УЗ-сканера експертного класу Soneus P7 (Ultrasign, Україна, Швейцарія) у режимі реального часу датчиком конвексного формату на частотах 2–5 МГц на глибині 10–50 мм від капсули. Визначали медіану 3 успішних вимірювань у кілопаскалях (кПа). Розраховували показник інтерквартильного розмаху (IQR), що характеризував однорідність отриманих даних і був інтервалом із центром у точці медіани, в який вкладалися результати 50 % вимірів (від 25 до 75 % квартильного значення). При цьому однорідним результат вимірювання вважався в тому разі, якщо співвідношення IQR/медіана становило менше 30 %. Визначалась стадія фіброзу печінки за E.M. Brunt [22].
Стеатометрію печінки — сонографічне кількісне оцінювання концентрації жирових включень у паренхімі печінки з визначенням коефіцієнта затухання ультразвуку (КЗУ, дБ/см) проводили за допомогою ультразвукового сканера Soneus P7 (Ultrasign, Україна, Швейцарія).
Для оптимізації математичної обробки результати вводили в базу даних, що побудована за допомогою електронних таблиць Microsoft Excel. Статистичне опрацювання результатів виконали за допомогою пакета прикладних програм Statistica 6.1 (серійний номер AGAR909 E415822FA). Відповідність виду розподілу даних закону нормального розподілу перевіряли за допомогою методу Шапіро — Уїлка. Для опису даних застосовували медіану (Me), нижній (Q1) та верхній (Q2) квартилі. Для аналізу якісних ознак та порівняння їх частот використовували критерій хі-квадрат Пірсона (χ2). Статистичну значущість оцінювали на рівні не нижче ніж 95,0 % (р < 0,05).
Для оцінки діагностичної ефективності показників використовували ROC-аналіз із визначенням площі під ROC-кривою (AUC), за показником якого і визначали якість діагностичної моделі. Проводили розрахунок чутливості, специфічності, позитивну та негативну прогностичну цінність для отриманого порогового значення. При ROC-аналізі показників були відібрані оптимальні порогові значення для максимальної суми чутливості та специфічності. Для визначення порогового значення КЗУ для діагностики НАЖХП були зіставлені показники групи хворих зі стеатозом із даними групи дітей без стеатозу й з ожирінням. Для визначення порогового значення показника жорсткості печінки для діагностики НАСГ були зіставлені показники групи хворих із НАСГ із даними групи дітей із простим стеатозом й ожирінням.

Результати 

Загальна характеристика демографічних та клінічних даних
Досліджувані групи були однорідними за віком. Серед дітей із НАЖХП (1-ша та 2-га групи) переважали представники чоловічої статі, тоді як інші групи були однорідними за статевою ознакою (табл. 2). Співвідношення хлопчиків та дівчат у групі пацієнтів із НАСГ становило 3,5 : 1, у групі зі стеатогепатозом — 1,9 : 1. Діти 1-ї групи характеризувались значно вищими показниками ІМТ, Z-score ІМТ, абдомінальним типом розподілу жирової тканини, вищими рівнями печінкових трансаміназ (p < 0,05) (табл. 2).
Характеристика ступеня жирової інфільтрації печінки за даними стеатометрії
Стеатограми печінки дітей із НАЖХП залежно від ступеня пошкодження печінки наведені на рис. 1.
Середні значення КЗУ дітей 1-ї та 2-ї груп становили 2,19 [1,99; 2,33] дБ/см та 2,18 [2,04; 2,33] дБ/см відповідно, що вірогідно відрізняло їх від дітей 3-ї та 4-ї груп, в яких медіана КЗУ становила 1,98 [1,76; 1,95] дБ/см та 1,86 [1,47; 1,84] дБ/см відповідно. Порівняльна характеристика середніх значень КЗУ наведена на рис. 2А. За частотою виявлення різних ступенів стеатозу не було знайдено вірогідних відмінностей між 1-ю та 2-ю групами: стеатоз 2-го та 3-го ступенів був виявлений у 38,5 % дітей із НАСГ та в 33,3 % хворих із простим стеатозом (р < 0,05) (рис. 2Б).
Характеристика жорсткості печінки за даними зсувнохвильової еластографії
Еластограми печінки дітей із НАЖХП залежно від ступеня пошкодження печінки наведені на рис. 3. 
Медіана жорсткості паренхіми печінки дітей із НАСГ становила 5,61 [5,14; 6,51] кПа, що вірогідно відрізняло цих хворих від дітей з ожирінням та простим стеатозом (рис. 4А). Частота виявлення 2-го та 3-го ступенів фіброзу печінки була значно вищою в дітей 1-ї групи й становила 51,3 % (рис. 4Б).
Діагностична цінність показників стеатометрії та 2D-SWE печінки у виявленні НАЖХП
За допомогою ROC-аналізу показники стеатометрії та 2D-SWE печінки були зіставлені з даними транзієнтної еластографії (Fibroscan®). Обрані порогові значення (cut off) КЗУ для діагностики НАЖХП та жорсткості для діагностики НАСГ з оптимальними рівнями чутливості та специфічності (табл. 3).
Так, чутливість порогового значення КЗУ 2,03 дБ/см для діагностики НАЖХП становила 83,3 %, специфічність — 62,9 %, розрахований показник площі під ROC-кривою (AUC) дорівнює 0,789 (р < 0,0001) й відповідає прийнятному рівню інформативності (рис. 5А). Пороговий рівень жорсткості паренхіми печінки для діагностики НАСГ становив 5,28 кПа з чутливістю 84,6 %, специфічністю — 77,1 % та найвищим рівнем інформативності (AUC = 0,907; р < 0,0001) (рис. 5Б).

Обговорення

Cередні значення КЗУ в пацієнтів із простим стеатозом та стеатогепатитом, за даними нашого дослідження, практично не відрізнялись. Пороговий рівень КЗУ для діагностики будь-якого ступеня стеатозу становив 2,03 дБ/см. Більше ніж у третини пацієнтів із НАЖХП та НАСГ виявлені розвинуті стадії стеатозу (S2–S3). Отримані нами дані не суперечать результатам дослідження Nirav K. Desai та співавт. (2016), які визначили «точку відсікання» (cut off) за показником CAP на межі здорові/хворі зі стеатозом, що становила 2,25 дБ/см [18].

Отримані нами дані свідчать про достатньо високий рівень інформативності стеатометрії порівняно з транзієнтною еластографією в кількісному оцінюванні стеатозу печінки (AUC 0,789) у дітей: чутливість методу у виявленні стеатогепатозу становила 83,3 %, специфічність — 62,9 %, що збігається з даними Toshifumi Tada та співавторів (2019), які демонструють 79,7% чутливість, 90,9% специфічність стеатометрії в дорослих пацієнтів (табл. 4). Деякі розбіжності можуть пояснюватися відмінностями методик, що були використані як референтні: в нашому випадку порівняння проводилось із результатами транзієнтної еластографії, тоді як в іншому — із МР-спектроскопією. Дослідження, проведені в дорослій популяції, підтверджують наявність кореляційного зв’язку КЗУ зі ступенем жирової інфільтрації печінки, демонструють зростання чутливості стеатометрії при диференціації тяжких ступенів стеатозу [23, 24]. Jae Seok Bae та співавт. за допомогою мультиваріантного регресійного аналізу показали, що ступінь стеатозу є єдиним значущим фактором, що впливає на КЗУ, тоді як фіброз та запалення не чинять такого впливу [32]. Отже, стеатометрія з високою інформативністю може бути використана для кількісного оцінювання ступеня жирової інфільтрації печінки.
Слід відзначити, що використання КЗУ для діагностики НАЖХП та НАСГ має певні недоліки. Атенуація, як правило, вимірюється в лінійному напрямку, на шляху поширення ультразвуку, не надаючи необхідної просторової інформації. У разі НАСГ КЗУ не здатний до ідентифікації хворих із цирозом печінки або запаленням. Крім того, на оцінку КЗУ значною мірою впливає наявність аберрантних шарів (підшкірний жир у пацієнтів з ожирінням) та дифракційні ефекти, які модифікують спектр обернених сигналів, що призводить до помилок у розрахункових значеннях, що поступово погіршуються зі збільшенням глибини дослідження.
Порівняння діагностичної цінності стеатометрії з іншими УЗ-асоційованими методиками демонструє переваги ТЕ за показниками чутливості, специфічності, інформативності у виявленні стеатозу (87, 83, 0,93 % відповідно), але доступність ТЕ для загальної клінічної практики обмежена достатньо високою вартістю обладнання [18]. Комп’ютерний розрахунок гепаторенального індексу (ГРІ) шляхом порівняння ехогенності печінки та правої нирки також є альтернативою кількісного оцінювання стеатозу з найвищим рівнем інформативності, але має ряд обмежень, пов’язаних із наявністю хронічних захворювань нирок, можливістю ектопії нирки, відсутністю стандартизованих комп’ютерних алгоритмів [25].
Неультразвукові способи візуалізації, зокрема магнітно-резонансна спектроскопія (MRS) та магнітно-резонансна спектроскопія з визначенням щільності жирової фракції (MRS-PDFF) є більш чутливими для квантифікації стеатозу, ніж ультразвукові, завдяки відмінній кореляції з морфологічною активністю, значно нижчому порогу виявлення стеатозу (5 та 3,5 % відповідно) [26, 27]. Магнітно-резонансна спектроскопія дозволяє кількісно оцінити печінкову фракцію жиру й ґрунтується на феномені хімічного зміщення спектрального піку протонної жирової фракції (тригліцеридів) відносно до води. Нерівномірний розподіл жирових включень може вплинути на діагностичну точність дослідження, що вимагає поліпозиційного сканування, значно збільшує тривалість дослідження й вимагає складної експертизи [28, 29]. МРТ-спектроскопія практично замінила КТ у діагностиці НАЖХП, оскільки є більш чутливою, не містить іонізуючого випромінювання, крім того, КТ не здатна диференціювати запалення та фіброз, у дітей демонструє низькі рівні чутливості й інформативності [30, 31].
Таким чином, на сьогодні стеатометрія характеризується найбільш вдалим профілем діагностичної точності, доступності, зручності у використанні, безпечності серед УЗ-асоційованих та не-УЗ-асоційованих методик, й може бути впроваджена в клінічну практику для скринінгу НАЖХП у дітей. 
Середній показник жорсткості паренхіми печінки дітей із НАСГ у нашому дослідженні становив 5,61 [5,14; 6,51] кПа, у 51,3 % дітей виявлений фіброз печінки 2-го та 3-го ступенів. 2D-SWE відзначена найвищим рівнем інформативності (AUC = 0,907) у виявленні фіброзу печінки в дітей, чутливість та специфічність становили 84,6 та 77,1 % відповідно. Наші дані не суперечать результатам інших дослідників: так, Matteo Garcovich та співавтори демонструють чутливість 85 %, специфічність 95 %, AUC 0,924 для порогового значення 5,1 кПа [34].
Порівняльна характеристика діагностичної точності 2D-SWE щодо інших методів приведена в табл. 5.
Для поліпшення диференціальної діагностики НАЖХП та НАСГ доцільним є мультипараметричне УЗД, що дозволяє скомбінувати зсувнохвильову еластографію для кількісної оцінки фіброзу і стеатометрію. Експериментальна тваринна модель НАЖХП демонструє підвищення інформативності (AUC) діагностики НАСГ при комбінованому застосуванні зсувнохвильової еластографії та стеатометрії з 0,63 до 0,73, а також зростання інформативності градації ступеня стеатозу, запалення та фіброзу печінки [35].
Отже, зсувнохвильова еластографія та стеатометрія можуть бути точним, безпечним, практичним та корисним діагностичним інструментом для оцінки жорстко-еластичних властивостей печінки й рекомендовані для проведення активного скринінгу НАЖХП у дітей.

Висновки

Сучасні ультразвукасоційовані візуалізаційні методики — стеатометрія і багатовимірна зсувнохвильова еластографія — демонструють високі рівні чутливості, специфічності та інформативності в діагностиці стеатозу та фіброзу печінки й можуть бути застосовані для скринінгової діагностики НАЖХП на різних етапах медичної допомоги дітям.
Імплементація іноваційних методик кількісної оцінки стеатозу та фіброзу в сучасні ультразвукові системи експертного класу створює можливості одночасного мультипараметричного дослідження жорстко-еластичних властивостей печінки з метою диференціальної діагностики простого стеатозу та стеатогепатиту.
Перспективи подальших досліджень полягають у вивченні можливостей застосування сонографічних маркерів для диференціальної діагностики різних ступенів стеатозу та фіброзу печінки, а також розвинутого фіброзу при НАЖХП.
Фінансування: дослідження проведено в рамках держбюджетної НДР «Вивчити провідні фактори впливу на перебіг неалкогольного стеатозу печінки у дітей, розробити критерії прогнозування несприятливого перебігу та диференційований алгоритм лікувальних заходів», номер держреєстрації 0114U005583.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Bibliography

  1. Mitra S., De A., Chowdhury A. Epidemiology of non-alcoholic and alcoholic fatty liver diseases. Transl. Gastroenterol. Hepatol. 2020. 5. 16. doi: 10.21037/tgh.2019.09.08.
  2. Eslam M., Newsome P.N., Sarin S.K. et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. J. Hepatol. 2020. 73(1). 202-209. doi: 10.1016/j.jhep.2020.03.039.
  3. Müller P.C., Kabacam G., Vibert E., Germani G., Petrowsky H. Current status of liver transplantation in Europe Int. J. Surg. 2020. 1743-9191(20)30445-3. doi: 10.1016/j.ijsu.2020.05.062.
  4. Nobili V., Alisi A., Valenti L., Miele L., Feldstein A.E., Alkhouri N. NAFLD in children: new genes, new diagnostic modalities and new drugs. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019. 16(9). 517-530. doi: 10.1038/s41575-019-0169-z
  5. Lin C.H., Kohli R. Emerging New Diagnostic Modalities and Therapies of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Curr. Gastroenterol. Rep. 2020. 22(10). 52. Published 2020, Aug 19. doi: 10.1007/s11894-020-00786-y.
  6. Pirmoazen A.M., Khurana A., El Kaffas A., Kamaya A. Quantitative ultrasound approaches for diagnosis and monitoring hepatic steatosis in nonalcoholic fatty liver disease. Theranostics. 2020. 10(9). 4277-4289. Published 2020, Mar 4. doi:10.7150/thno.40249.
  7. Paige J.S., Bernstein G.S., Heba E. et al. A Pilot Comparative Study of Quantitative Ultrasound, Conventional Ultrasound, and MRI for Predicting Histology-Determined Steatosis Grade in Adult Nonalcoholic Fatty Liver Disease. AJR Am. J. Roentgenol. 2017. 208(5). 168-177. doi:10.2214/AJR.16.16726.
  8. Ozturk A., Grajo J.R., Gee M.S. et al. Quantitative Hepatic Fat Quantification in Non-alcoholic Fatty Liver Disease Using Ultrasound-Based Techniques: A Review of Literature and Their Diagnostic Performance. Ultrasound Med. Biol. 2018. 44(12). 2461-2475. doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2018.07.019.
  9. Karlas T., Petroff D., Sasso M. et al. Individual patient data meta-analysis of controlled attenuation parameter (CAP) technology for assessing steatosis. J. Hepatol. 2017. 66(5). 1022-1030. doi:10.1016/j.jhep.2016.12.022.
  10. Shin J., Kim M.J., Shin H.J. et al. Quick assessment with controlled attenuation parameter for hepatic steatosis in children based on MRI-PDFF as the gold standard. BMC Pediatr. 2019. 19(1). 112. Published 2019, Apr 15. doi: 10.1186/s12887-019-1485-8.
  11. Nobili V., Vizzutti F., Arena U. et al. Accuracy and reproducibility of transient elastography for the diagnosis of fibrosis in pediatric nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2008. 48(2). 442-448. doi: 10.1002/hep.22376.
  12. Dietrich C.F., Bamber J., Berzigotti A. et al. EFSUMB Guidelines and Recommendations on the Clinical Use of Liver Ultrasound Elastography, Update 2017 (Long Version). Ultraschall Med. 2017. 38(4). 16-47. doi: 10.1055/s-0043-103952.
  13. Piscaglia F., Salvatore V., Mulazzani L., Cantisani V., Schiavone C. Ultrasound Shear Wave Elastography for Liver Disease. A Critical Appraisal of the Many Actors on the Stage. Ultraschall Med. 2016. 37(1). 1-5. doi: 10.1055/s-0035-1567037.
  14. Belei O., Sporea I., Gradinaru-Tascau O. et al. Comparison of three ultrasound based elastographic techniques in children and adolescents with chronic diffuse liver diseases. Med. Ultrason. 2016. 18(2). 145-150. doi: 10.11152/mu.2013.2066.182.bet.
  15. Galina P., Alexopoulou E., Zellos A. et al. Performance of two-dimensional ultrasound shear wave elastography: reference values of normal liver stiffness in children. Pediatr Radiol. 2019. 49(1). 91-98. doi: 10.1007/s00247-018-4244-3.
  16. Stepanov Y., Zavhorodnia N., Lukianenko O., Konenko I., Yahmur V. Assessment of the hepatic and pancreatic structure with shear wave elastography and steatometry in obese children. Georgian Med. News. 2019. (295). 51-56.
  17. de Lédinghen V., Vergniol J., Foucher J., Merrouche W., le Bail B. Non-invasive diagnosis of liver steatosis using controlled attenuation parameter (CAP) and transient elastography. Liver Int. 2012. 32(6). 911-918. doi: 10.1111/j.1478-3231.2012.02820.x.
  18. Desai N.K., Harney S., Raza R. et al. Comparison of Controlled Attenuation Parameter and Liver Biopsy to Assess Hepatic Steatosis in Pediatric Patients. J. Pediatr. 2016. 173. 160-164.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.03.021.
  19. Vos M.B., Abrams S.H., Barlow S.E. et al. NASPGHAN Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children: Recommendations from the Expert Committee on NAFLD (ECON) and the North American Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN). J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2017. 64(2). 319-334. doi: 10.1097/MPG.0000000000001482.
  20. Vajro P., Lenta S., Socha P. et al. Diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: position paper of the ESPGHAN Hepatology Committee. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2012. 54(5). 700-713. doi: 10.1097/MPG.0b013e318252a13f.
  21. World Health Organization: Growth reference 5-19 years. BMI-for-age (5–19 years). Режим доступу: http://www.who.int/growthref/who2007_bmi_for_age/en/
  22. Kleiner D.E., Brunt E.M., Van Natta M. et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2005. 41(6). 1313-1321. doi: 10.1002/hep.20701.
  23. Tada T., Kumada T., Toyoda H., Kobayashi N., Sone Y., Oguri T. et al. Utility of Attenuation Coefficient Measurement Using an Ultrasound-Guided Attenuation Parameter for Evaluation of Hepatic Steatosis: Comparison With MRI-Determined Proton Density Fat Fraction. Am. J. Roentgenol. 2018. 212. 332-341.
  24. Paige J.S., Bernstein G.S., Heba E., Costa E.A.C., Fereirra M., Wolfson T. et al. A Pilot Comparative Study of Quantitative Ultrasound, Conventional Ultrasound, and MRI for Predicting Histology-Determined Steatosis Grade in Adult Nonalcoholic Fatty Liver Disease. AJR Am. J. Roentgenol. 2017. 208. 168-77.
  25. Erdem Toslak I., Lim-Dunham J.E., Joyce C., Marbella M.E. A Practical Approach to Quantitative Grayscale Ultrasound Analysis of Hepatic Steatosis in Pediatric Patients Using a Picture Archiving and Communication System-Based Tool. J. Ultrasound Med. 2018. 37(10). 2395-2403. doi: 10.1002/jum.14598.
  26. Di Martino M., Pacifico L., Bezzi M. et al. Comparison of magnetic resonance spectroscopy, proton density fat fraction and histological analysis in the quantification of liver steatosis in children and adolescents. World J. Gastroenterol. 2016. 22(39). 8812-8819. doi: 10.3748/wjg.v22.i39.8812.
  27. Middleton M.S., Van Natta M.L., Heba E.R. et al. Diagnostic accuracy of magnetic resonance imaging hepatic proton density fat fraction in pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2018. 67(3). 858-872. doi: 10.1002/hep.29596
  28. Draijer L., Benninga M., Koot B. Pediatric NAFLD: an overview and recent developments in diagnostics and treatment. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2019. 13(5). 447-461. doi: 10.1080/17474124.2019.1595589.
  29. Awai H.I., Newton K.P., Sirlin C.B., Behling C., Schwimmer J.B. Evidence and recommendations for imaging liver fat in children, based on systematic review. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2014. 12(5). 765-773. doi: 10.1016/j.cgh.2013.09.050.
  30. Behairy E. Behairya, Hatem M. Husseinb, Elsayed I. Salamaa, Nermin M. Adawya and Ashraf A. Elmeerya Nonalcoholic fatty liver and steatohepatitis in obese children Egyptian Liver Journal. 2011. 1(2). 73-80. doi: 10.1097/01.ELX.0000397037.56165.75.
  31. Lee S.S., Park S.H., Kim H.J. et al. Non-invasive assessment of hepatic steatosis: prospective comparison of the accuracy of imaging examinations. J. Hepatol. 2010. 52(4). 579-585. doi: 10.1016/j.jhep.2010.01.008.
  32. Bae J.S., Lee D.H., Lee J.Y. et al. Assessment of hepatic steatosis by using attenuation imaging: a quantitative, easy-to-perform ultrasound technique. Eur. Radiol. 2019. 29(12). 6499-6507. doi: 10.1007/s00330-019-06272-y.
  33. Ferraioli G., Maiocchi L., Raciti M.V. et al. Detection of Liver Steatosis With a Novel Ultrasound-Based Technique: A Pilot Study Using MRI-Derived Proton Density Fat Fraction as the Gold Standard. Clin. Transl. Gastroenterol. 2019. 10(10). e00081. doi: 10.14309/ctg.0000000000000081.
  34. Garcovich M., Veraldi S., Di Stasio E. et al. Liver Stiffness in Pediatric Patients with Fatty Liver Disease: Diagnostic Accuracy and Reproducibility of Shear-Wave Elastography. Radiology. 2017. 283(3). 820-827. doi: 10.1148/radiol.2016161002.
  35. Tang A., Destrempes F., Kazemirad S., Garcia-Duitama J., Nguyen B.N., Cloutier G. Quantitative ultrasound and machine learning for assessment of steatohepatitis in a rat model. Eur. Radiol. 2019. 29(5). 2175-2184. doi: 10.1007/s00330-018-5915-z.

Back to issue