Журнал «Здоровье ребенка» Том 15, №7, 2020
Вернуться к номеру
Ацетонуричний синдром у дітей: метаболічні підходи до терапії і профілактики
Авторы: Тетяна Чистик
Рубрики: Педиатрия/Неонатология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
15–17 жовтня 2020 р. відбулася науково-практична конференція з міжнародною участю «Сьомий академічний симпозіум з педіатрії», у рамках якої були розглянуті актуальні питання хвороб дихальної, серцево-судинної, ендокринної системи, а також гастроентерологічних захворювань: тактика ведення позалікарняної пневмонії в дітей раннього віку, проблеми гострих респіраторних захворювань у дітей, особливості перебігу й лікування гострого середнього отиту в дітей, тактика ведення пацієнта з гострою і хронічною висипкою та інші.
Темі ацетонуричного синдрому в дітей і використанню метаболічних підходів до його терапії і профілактики була присвячена доповідь голови асоціації педіатрів м. Києва, завідувачки кафедри дитячих і підліткових захворювань НМАПО імені П.Л. Шупика, заслуженого лікаря України, експерта МОЗ України, доктора медичних наук, професора Галини Володимирівни Бекетової.
Було наведено клінічний випадок хлопчика 7 років, який був госпіталізований до хірургічного відділення з підозрою на гострий апендицит зі скаргами на сильний біль в епігастральній і навколопупковій ділянці, нудоту, багаторазове блювання з домішками жовчі, відсутність апетиту, слабкість. Захворів гостро, після харчової погрішності. Стан дитини був середньої тяжкості за рахунок інтоксикації, температура тіла 37,5 °С, спостерігалася кволість, на щоках рум’янець, гіперемія слизової оболонки глотки, сухість губ. З боку серцево-судинної і дихальної системи патологічних змін не було, менінгеальні знаки відсутні. Випорожнення 1 раз на добу, розріджені, без домішок. При пальпації у верхній і середній ділянці живота болючість, міхурові симптоми позитивні. У крові рівень амілази/ліпази, глюкози в нормі. Ультразвукове дослідження органів черевної порожнини — перетяжка в ділянці тіла жовчного міхура. У сечі — лейкоцити 1–2 у п/з, еритроцити 0–1 у п/з, велика кількість оксалатів, глюкоза відсутня, кетони «++++». На підставі вищенаведених даних пацієнту був встановлений діагноз «ацетонемічний синдром».
Окрім поняття «ацетонемічний синдром» лікарі часто використовують такі терміни, як недіабетичний кетоацидоз, ацетонемічне блювання, циклічний ацетонемічний синдром, синдром циклічного ацетонемічного блювання, синдром циклічного блювання. Іноземними педіатрами він визначається також як періодичний синдром і навіть черевна епілепсія, конвульсивний еквівалент і мігрень, що поєднується з нудотою і блюванням. Численність різних назв ацетонемічного синдрому пояснюється, безумовно, розмаїттям етіологічних чинників і фонових станів, на тлі яких він виникає, а також тим, що багато питань його патогенезу ще остаточно не з’ясовані.
Однак у Міжнародній класифікації хвороб 10-го перегляду, а також у зарубіжній літературі ацетонемічний синдром не виділяється як окрема нозологічна форма. У МКХ-10 виділяють інші стани, зокрема в підрубриці G43.А1 — синдром циклічного блювання (CVS), який є і в Римських критеріях ІV (2016).
Синдром циклічного блювання повинен відповідати таким критеріям (Drossman D.A. et al., 2016):
— два або більше періоди інтенсивної, невпинної нудоти й пароксизмального блювання тривалістю від години до кількох днів протягом 6-місячного періоду;
— епізоди є стереотипними в кожного пацієнта;
— епізоди розділені тижнями/місяцями з поверненням до базового стану здоров’я між епізодами блювання.
Після відповідної медичної оцінки симптоми не можна віднести до іншого захворювання. Тобто синдром циклічного блювання має чітко окреслені критерії, серед яких немає кетон-/ацетонурії.
Крім синдрому циклічного блювання, в МКХ-10 також у розділі R10-R19 «Симптоми та ознаки, що стосуються органів травлення та ділянки живота» виділяють R11 «Нудота і блювання»; у розділі Е15-Е1 «Інші порушення обміну глюкози та внутрішньої секреції підшлункової залози» — Е16.2 «Гіпоглікемія, неуточнена (у тому числі кетотична гіпоглікемія)» та у розділі R80-R82 «Відхилення від норми, виявлені при дослідженні сечі, якщо діагноз хвороби не встановлено» — R82.4 «Ацетонурія (кетонурія)».
Отже, в МКХ-10 є ті шифри, що потрібно використовувати за наявності блювання та кетонурії: «R11. Нудота і блювання» або «R82.4. Ацетонурія (кетонурія)». Термін «нервово-артритичний діатез», який раніше використовували педіатри в країнах СНД, у даний час є застарілим і не використовується.
Далі доповідач розповіла про поширеність ацетонуричного синдрому у світі. Згідно з епідеміологічними дослідженнями, близько 2 % школярів у Європі страждають від даної патології, в Україні — 4–6 % дітей віком від 1 до 12 років. З них близько 50 % пацієнтів потребують стаціонарного лікування із застосуванням парентеральної регідратації. Також характерною особливістю ацетонуричного синдрому в сучасних умовах є стрімке збільшення захворюваності й так зване омолодження патології.
Ацетонуричний синдром у дітей є маркером високого ризику розвитку соціально значущих соматичних захворювань у дорослих, таких як цукровий діабет, жовчнокам’яна хвороба, сечокам’яна хвороба, подагра, метаболічний синдром, психічні розлади й хвороби тощо. Як правило, діти з ацетонуричним синдромом мають певні конституційні особливості, обумовлені ензимодефіцитним станом, що характеризується: підвищеною збудливістю й швидким виснаженням центральної нервової системи (ЦНС); недостатньою активністю ферментів печінки — глюкозо-6-фосфатази, гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилпірофосфатсинтетази; низькою ацетилюючою здатністю ацетил-коензиму А (ацетил-КоА) у зв’язку з дефіцитом щавлевої кислоти, яка необхідна для включення останнього в цикл Кребса. Певну роль відіграє і порушення механізму повторного використання сечової і молочної кислот, а також порушення жирового й вуглеводного обмінів, що зумовлене порушенням ендокринної регуляції метаболізму. Діти з ацетонуричним синдромом мають високий ризик формування акцентуацій особистості й алкогольної залежності (низька активність ферменту алкогольдегідрогенази). При дії стресогенних факторів у них може реалізуватися гостре порушення обмінних процесів, що клінічно проявляється ацетонемічним (ацетонуричним) станом.
Ацетон(кетон)уричний синдром — це сукупність симптомів, що зумовлені підвищенням вмісту в сироватці крові/сечі кетонових тіл: ацетону, ацетооцтової і β-оксимасляної кислот — продуктів неповного окиснення й розпаду жирних кислот і кетогенних амінокислот.
У нормі катаболічні шляхи вуглеводного, білкового й жирового обмінів перехрещуються в циклі Кребса (циклі трикарбонових кислот), що є універсальним шляхом енергозабезпечення організму. Метаболічною основою ацетонуричного синдрому є стимуляція ліполізу для забезпечення енергетичних потреб організму при абсолютній чи відносній недостатності вуглеводів. У печінці жирні кислоти трансформуються в ацетил-КоА. За умов нормального обміну головним шляхом метаболізму ацетил-КоА є реакція з оксалоацетатом (перша реакція циклу Кребса) з подальшим утворенням енергії. Частина ацетил-КоА використовується для ресинтезу жирних кислот і холестерину. Лише незначна частка ацетил-КоА йде на утворення кетонових тіл. При посиленні ліполізу утворюється надмірна кількість ацетил-КоА. За умови недостатності вуглеводів оксалоацетат використовується для синтезу глюкози, що зменшує використання ацетил-КоА в циклі Кребса. Також знижується активність ферментів, які активують ресинтез холестерину й жовчних кислот. У результаті залишається тільки один шлях утилізації ацетил-КоА — утворення кетонових тіл. Їх рівень перевищує функціональні можливості печінки щодо їх утилізації, що призводить до кетонемії та кетонурії.
Надлишок кетонових тіл викликає розвиток метаболічного ацидозу зі збільшеним аніонним інтервалом — кетоацидозу. На першому етапі за рахунок конденсування 2 молекул ацетил-КоА утворюється ацетоацетил-КоА, який метаболізується в ацетооцтову кислоту, яка, у свою чергу, може легко переходити у два інших види кетонових тіл — ацетон і β-оксимасляну кислоту. Спочатку компенсація обмінних порушень відбувається за рахунок гіпервентиляції, що веде до гіпокапнії і вазоспазму, у тому числі судин головного мозку. Крім того, для утилізації кетонових тіл необхідна додаткова кількість кисню, що може спричинити невідповідність між його доставкою й споживанням. Проникаючи в ЦНС, кетонові тіла чинять наркотичну дію на головний мозок, пошкоджують ліпідний бішар клітинних мембран і подразнюють блювотний центр. Також вони подразнюють шлунково-кишковий тракт, через що виникає блювання й абдомінальний больовий синдром. Виводяться кетонові тіла через нирки й дихальну систему, що призводить до кетонурії і появи запаху ацетону у видихуваному повітрі.
Розвитку кетозу в дітей сприяють особливості їхнього метаболізму: зниження інтенсивності процесів утилізації кетонових тіл, менша кількість запасів глікогену в печінці при більш високому рівні метаболізму. Унаслідок ацидозу (кетоацидозу) настає зневоднення, втрата електролітів (калій, хлор), дефіцит енергії, метаболічний ацидоз, що вимагає обов’язкової корекції.
Найбільш вираженим проявом обмінних порушень, що вимагають інтенсивної лікарської допомоги, є ацетонемічний криз. Криз виникає раптово чи після передвісників, характеризується нудотою, повторним тривалим блюванням, блідістю шкіри, відсутністю апетиту. Дуже часто з рота відчувається запах ацетону, спостерігаються гіподинамія, виражена слабкість, сонливість, абдомінальний больовий синдром (переймоподібні болі, затримка випорожнень), дегідратація. Можливі гемодинамічні порушення — зниження артеріального тиску, ослаблення тонів серця, тахікардія. У тяжких випадках і за відсутності адекватної терапії можливий розвиток коми.
Діагностика кетонурій/кетонемій спирається на характерну клінічну картину й об’єктивні дані, гострий початок, дані клініко-лабораторних досліджень: експрес-тест сечі на кетони, загальний аналіз крові (розгорнутий), загальний аналіз сечі (з кетонами), аналіз крові на цукор. За необхідності виконують біохімічний аналіз крові — білок загальний, альбуміни, глобуліни, білірубін фракційно, сечовина, сечова кислота, АЛТ, АСТ, гамма-глутамілтрансфераза, лужна фосфатаза, печінкові проби, кетони крові; копрограму.
Вміст кетонових тіл у сечі — це непрямий показник кетонемії/ацетонемії. Ацетонурія в «+++» відповідає підвищенню рівня кетонових тіл у крові в 400 разів, а «++++» — у 600 разів. При цьому слід пам’ятати, що тестові системи зазвичай визначають рівень тільки ацетоацетату (не всіх кетонів). Крім того, тест-смужки на ацетон різних виробників мають різний термін придатності після відкривання (від 1 місяця до 3 років), що вимагає перевірки їх терміну придатності перед використанням.
При проведенні диференціальної діагностики ацетонуричного синдрому слід насамперед виключити гостру хірургічну патологію і кишкові інфекції, які потребують нагляду хірурга й проведення бактеріологічного і вірусологічного обстеження. Діти з ацетонуричним синдромом становлять групу ризику із розвитку цукрового діабету (за наявності відповідного сімейного анамнезу), у зв’язку з чим підлягають вчасному всебічному обстеженню й диспансерному спостереженню в ендокринолога. За наявності кристалурії визначають добову екскрецію солей із сечею. У певних випадках при стійкому блюванні необхідно виключити недостатність надниркових залоз (аддісонічний криз). Також необхідно пам’ятати про те, що епілепсія в дитячому віці характеризується значним поліморфізмом нападів, які можуть відзначатися й клінічними проявами ацетонуричного синдрому.
Говорячи про лікування ацетонуричного кризу, наводимо перш за все підходи щодо лікування синдрому циклічного блювання згідно з Римськими критеріями ІV (Drossman D.A. et al., 2016). Воно включає:
— ципрогептадин (діти < 5 років)/амітриптилін (діти > 5 років);
— для профілактики епізодів — пропранолол;
— можливі комбінації лікарських препаратів або комплементарних препаратів;
— фенобарбітал;
— альтернативні методи (вальпроєва кислота, габапентин тощо);
— мітохондріальні кофактори (коензим Q, L-карнітин);
— терапія гострого епізоду включає медикаментозне лікування в поєднанні з гідратацією.
На відміну від цього купірування синдрому кетонтурії включає симптоматичну терапію: протиблювотні засоби — високоселективні блокатори серотонінових 5-НТ3-рецепторів (ондансетрон); активну регідратацію із застосуванням патогенетично обґрунтованих лікарських засобів (гіпоосмолярні розчини для пероральної регідратації, кетоспирти для парентерального введення); високоенергетичну дієту (BRAT, BRATT, BRATTY, лікувальні високоенергетичні продукти); метаболічну корекцію (амінокислоти аргінін і бетаїн).
Доповідач підкреслила, що популярною у світовій практиці є дієта BRAT (Bananas — банани, Rice — рис, Applesauce — пюре з печеного яблука, Toast — підсушений хліб) і її модифікації при усуненні блювання ВRATТ (плюс Tea — чай) або BRATTY (плюс Yogurt — йогурт), які треба призначати залежно від стану й віку дитини. Поступове розширення гіпокетогенної дієти проводять з урахуванням типу кристалурії.
При оксалурії дозволені брюссельська, цвітна, білокачанна капуста, абрикоси, банани, баштанні, у тому числі гарбуз, груші, огірки, горох, усі види круп, білий хліб, рослинна олія, періодично — картопляно-капустяна дієта. Обмежено — морква, зелена квасоля, цикорій, цибуля, томати, міцний чай, яловичина, курка, заливне, печінка, тріска, смородина, антонівські яблука, редис. Не дозволено — шоколад, буряк, селера, шпинат, щавель, ревінь, петрушка, бульйони.
При уратурії дозволяються молочні продукті в 1-й половині дня, картопляно-капустяна дієта, цвітна й білокачанна капуста, крупи (гречка, вівсяна, пшоняна, рис), фрукти, курага, чорнослив, морська капуста, пшеничні висівки, вершкове масло й олія, хліб пшеничний, житній з борошна грубого помелу, нежирне м’ясо й риба — 3 рази на тиждень у відварному вигляді в 1-й половині дня. Обмежене використання гороху, бобів, м’яса птиці. Не дозволені: міцний чай, кава, какао, шоколад, сардини, свинина, сочевиця, печінка й інші субпродукти, жирне чи молоде м’ясо, м’ясні й рибні бульйони.
При фосфатурії дозволені масло вершкове, олія, рис, манна крупа, макарони, борошно вищого і 1-го ґатунку, картопля, капуста, морква, огірки, буряк, томати, абрикоси, кавун, груші, сливи, полуниці, вишні. Обмежено: яловичина, свинина, ковбаса ліверна, яйця, крупа кукурудзяна, борошно 2-го ґатунку, молоко, сметана. Не дозволені: сир, твердий сир, печінка яловича, м’ясо куряче, риба, ікра, квасоля, горох, шоколад, крупа вівсяна, перлова, пшоняна.
При змішаній кристалурії дієта добирається індивідуально.
З огляду на нестійкість обміну речовин (зокрема, вуглеводного, ліпідного, водно-сольового) при ацетонуричному синдромі в загальних принципах дієтотерапії при виявленій кристалурії обов’язково повинна бути проведена корекція. Залежно від типу кристалурії (уратурія, оксалатурія, фосфатурія) коригується питний режим, враховуються особливості нутрієнтів, що сприятливо впливають на даний вид кристалурії, обґрунтовуються фітотерапія і прийом лужних мінеральних вод.
При оксалурії показані препарати магнію; водний режим і діуретична терапія для досягнення діурезу = 40 мл/кг/добу; дієта з переважанням лужних валентностей; магнієво-карбонатні мінеральні води (рН 6,8–8,5) слабкої мінералізації. Завдяки цьому відбувається інгібування оксалатів, кальцію в сечі; збільшення діурезу; зниження питомої ваги сечі й збільшення її рН (рН 6,0–6,8).
При уратурії призначаються цитратні суміші; водний режим і діуретична терапія для досягнення діурезу ≥ 40 мл/кг/добу; дієта з переважанням лужних валентностей; мінеральні води (рН 7,2–8,5) середньої мінералізації. Критеріями ефективності є підвищення рН сечі до 6,2–6,8; збільшення діурезу й зниження питомої ваги сечі.
При фосфатурії проводять профілактику інфекцій сечових шляхів із застосуванням специфічних бактеріофагів, уроантисептиків в альтернуючому режимі; водний режим з обмеженням діурезу ≤ 25–30 мл/кг/добу; дієта з переважанням кислих валентностей; мінеральні води з кислою реакцією (рН 3,5–6,8). Завдяки цьому знижується рН сечі < 6,5, здійснюється санація сечі й інгібування кристалізації фосфатів у сечі.
Далі професор зазначила, що причинами гіперкетонурій/гіперкетонемій у дитячому віці можуть бути різні стани/хвороби, що потребує диференційованого підходу на етапах діагностики й лікування. Важливо уникати поліпрагмазії, особливо препаратів, що метаболізуються в печінці. Купірування кризу засноване на активній регідратації і застосуванні патогенетично обґрунтованих метаболічних лікарських засобів.
До таких метаболічних засобів належить комплекс L-аргініну й бетаїну (Гепазак®). Поєднання аргініну й бетаїну — це патогенетично обґрунтована метаболічна терапія ацетонурії, яка сприяє: підвищенню синтезу білків і фосфоліпідів мембран гепатоцитів, покращанню детоксикаційних можливостей печінки шляхом дезактивації аміаку, підтриманню нормального кровообігу й процесів мікроциркуляції в печінці, зменшенню гіпоксії печінки.
Бетаїн — донор метильних груп, що забезпечує метилювання — хімічний процес приєднання до ДНК метильної групи. У ДНК є гіпер- або гіпометильовані регіони. Гіпометильовані регіони вмикають, а гіперметильовані — вимикають активність відповідних генів. Так, наприклад, активація гена каспази-3 підвищує ризик розвитку хвороби Альцгеймера, активація другого гена-рецептора інтерлейкіну IL1-R2, навпаки, захищає від формування захворювань серця.
Також бетаїн активує ацетил-КоА-трансферазу, чинить метаболічну, анаболічну (покращує синтез білків і ліпідів мембран клітин), протиастенічну дію. Він є універсальним осмопротектором — підтримує водно-електролітний баланс клітин і тканин і дезінтоксикацію, чинить мембраностабілізуючу й гепатопротекторну дію.
Амінокислота аргінін — один з основних компонентів циклу сечовини й основний субстрат утворення енергії в циклі Кребса, покращує роботу цитохромоксидазної системи (цитохром Р-450), підсилює детоксикаційну функцію печінки, прискорює виведення токсичних речовин. Аргінін стимулює синтез NO, що є антиоксидантом і універсальним вазодилататором, тим самим покращує мікроциркуляцію всіх органів. Він дає метаболічний, анаболічний ефект, нормалізує внутрішньоклітинний обмін у гепатоцитах (гепатопротекторна дія).
Комбінація аргініну і бетаїну, які входять до складу Гепазаку®, — це ефективна допомога при ацетонурії і підтримка нормальної функції гепатобіліарної системи. Гепазак® добре сприймається пацієнтами й сприяє купіруванню ацетонуричного синдрому. Також Гепазак® може призначатися після перенесеної респіраторної вірусної інфекції, діарейного захворювання, стресу, при нераціональному харчуванні, вживанні ліків, у період підвищення фізичних і психологічних навантажень, при функціональних гастроінтестинальних розладах, глистяних інвазіях.
Гепазак® призначається дітям з 3 років — тільки за рекомендацією лікаря. Якщо лікар не рекомендує інакше, то вживати по 1–2 саше на добу (зранку та ввечері). Саше слід розчинити в 1/2 склянки води й давати по 1 чайній ложці кожні 10–15 хвилин. Курс лікування встановлюється індивідуально і, як правило, залежно від ступеня тяжкості захворювання.
Насамкінець професор підкреслила, що симптомами тривоги для батьків є ацетонуричні кризи на 1-му році життя дитини, епізоди ацетонурій, що повторюються 3 рази і частіше за рік, наявність у сімейному анамнезі цукрового діабету. Усе це свідчить про високий ризик розвитку цукрового діабету.