Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Child`s Health" 3(12) 2008

Back to issue

Дебютные «маски» острых лейкозов у детей

Authors: Ю.В. Одинец, Е.А. Панфилова, К.В. Панфилов, Харьковский национальный медицинский университет, Украина

Categories: Pediatrics/Neonatology, Oncology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Приведен анализ анамнестических данных, особенностей течения, ответа на полихимиотерапию и исходов заболевания у детей с острыми лейкозами по данным областного детского гематологического отделения ГДКБ № 16 г. Харькова за последние 19 лет. Установлено, что более 70 % детей поступали в отделение спустя 20–90 дней от манифестации заболевания. Перечень диагнозов-«масок», с которыми дети наблюдались на предыдущих этапах, включал: острое респираторное заболевание, пневмонию, хронический тонзиллит, ангину, отит, инфекционный мононуклеоз, артрит, паротит, лимфаденит, гингивит, стоматит, холецистохолангит, гепатит, опухоли кожи, костей, яичек, остеохондродистрофию, острый аппендицит, ревматизм, менингококцемию. Ведущими синдромами при госпитализации были анемический, гиперпластический, интоксикационный, геморрагический. В клиническом анализе крови характерными для ОЛ были анемия, лейкоцитоз или лейкопения, лимфо(моно)цитоз, тромбоцитопения, присутствие бластных клеток (у 81 %). Преобладающим вариантом был острый лимфобластный лейкоз (70,6 %), реже встречался острый миелобластный лейкоз (25 %), лейкозы недифференцированный, билинейный и из стволовой клетки составили 4,4 %. За последние годы смертность от острых лейкозов по детскому гематологическому отделению снизилась с 85–90 до 30–40 %. Неблагоприятные исходы заболевания чаще всего обусловлены поздней диагностикой, отсутствием полноценного ответа на полихимиотерапию, наличием совокупности признаков, определяющих группу высокого риска.


Keywords

острые лейкозы, начальный период, дети.

В Украине ежегодно у приблизительно 1000 детей развиваются злокачественные опухоли, среди них третья часть — острые лейкозы (ОЛ). И если еще 15–20 лет назад этот диагноз был приговором, то в настоящее время ситуация существенно изменилась. Внедрение современных программ лечения, а также государственных программ «Онкология» и «Украина — детям» позволило достичь 70% успеха в лечении этой категории больных, что не является пределом [2, 3]. Прогноз острого лейкоза в значительной степени зависит от варианта, сроков диагностики заболевания и назначения адекватной терапии, а также от возраста ребенка.

Острый лейкоз (лейкемия) — это системное злокачественное заболевание кроветворной ткани, морфологическим субстратом которого выступают незрелые бластные клетки, которые поражают костный мозг, вытесняя нормальные клеточные элементы и распространяясь не только по органам кроветворения, но и в другие органы и системы, в том числе ЦНС [1, 2]. Установлено, что пик заболеваемости приходится на возраст от 2 до 5 лет с постепенным уменьшением числа заболевших к 7 годам и старше. Мальчики болеют острыми лейкозами чаще, чем девочки. Лейкемия разворачивается постепенно, ее клиническая манифестация происходит, когда масса опухоли составляет 1012 клеток, и только тогда начинается острый период [1, 3, 4]. Много исследователей пишут о «предлейкозе», но на этой стадии распознать заболевание пока еще невозможно [4]. Для установления диагноза необходимы цитологические, цитохимические, иммунологические, цитогенетические исследования костного мозга, которые дают достоверные результаты при наличии в нем 30 % бластов и больше.

В начальном периоде ОЛ протекает под видом заболеваний, «масок», связанных преимущественно с гиперпластическим поражением органов или с выраженным цитопеническим синдромом [1–4]. Можно выделить 4 варианта этого периода:

1. Острое начало заболевания (приблизительно у 50 % больных) характеризуется высокой лихорадкой, значительными проявлениями интоксикации, болями в суставах, животе, горле. Это состояние обычно трактуют как грипп, ангину, острую ревматическую лихорадку, аппендицит. В таких случаях правильный диагноз устанавливают лишь спустя 2–3 недели от появления первых симптомов.

2. Начало заболевания с выраженным геморрагическим синдромом (приблизительно у 10 % больных) проявляется кровотечениями различной локализации: носовыми, желудочно-кишечными, церебральными, кровоизлияниями в кожу, слизистые оболочки, склеры.

3. Постепенное начало (приблизительно у 35–37 % больных) характеризуется неспецифическим симптомокомплексом: прогрессирующая слабость, снижение работоспособности, боли в костях, мышцах, суставах, увеличение лимфатических узлов, появление небольших геморрагий на коже. В таких случаях правильный диагноз устанавливается лишь через 4–6 недель, ведущая роль принадлежит исследованию периферической крови.

4. Бессимптомное (скрытое) начало у детей встречается редко. В этом случае общее состояние не нарушено, самочувствие может быть удовлетворительным. При объективном исследовании можно выявить незначительное увеличение лимфоузлов, печени и селезенки. Заболевание выявляется при случайном исследовании клинического анализа крови.

В начальном периоде острого лейкоза ребенок обычно не попадает в специализированное отделение. Трудности ранней диагностики ОЛ обусловлены отсутствием симптомов, патогномоничных для данного заболевания, а также должной онкологической настороженности практических врачей-педиатров. Интенсивная пролиферация и накопление бластных клеток с распространением опухолевой массы за пределы костного мозга приводят к быстрому прогрессированию заболевания, начинается стадия развернутых клинических проявлений (манифестации), или острый период. Клиническую симптоматику этого периода можно разделить на 5 основных синдромов: гиперпластический, геморрагический, анемический, интоксикационный, иммунодефицитный.

Гиперпластический синдром обусловлен лейкозной инфильтрацией тканей. Увеличиваются периферические лимфатические узлы, печень, селезенка, небные миндалины. Возможно значительное увеличение лимфоузлов средостения вплоть до сдавления верхней полой вены с развитием характерной симптоматики (одышки, цианоза, отека шеи, выбухания шейных вен). Одно из проявлений этого синдрома — гиперплазия десен с развитием тяжелого язвенно-некротического стоматита. Возможны лейкемическая инфильтрация субпериостальной зоны, кожи (лейкемиды в виде бляшек), яичек со значительным болевым синдромом, поражение нервной системы (нейролейкоз), бластная инфильтрация других внутренних органов (почек, легких, сердца).

Геморрагический синдром обусловлен тромбоцитопенией, повышением проницаемости и снижением резистентности сосудистой стенки, дефицитом факторов свертывания, повышением фибринолитической активности. Проявляется кровоизлияниями в кожу и слизистые оболочки, носовыми, желудочно-кишечными, почечными, легочными, маточными, церебральными кровотечениями, которые могут быть профузными и угрожать жизни пациента.

Анемический синдром разворачивается у всех больных лейкозом, обусловлен резким угнетением красного ростка кроветворения, интоксикацией, кровотечениями. Степень анемии четко коррелирует с интенсивностью пролиферации лейкозных клеток в костном мозге и выступает своеобразным барометром активности опухолевого процесса.

Интоксикационный синдром закономерно сопровождает период манифестации и характеризуется общей слабостью, высокой температурой тела, потливостью (особенно ночью), головными болями, отсутствием аппетита, исхуданием, атрофией мышц, оссалгиями, тошнотой, рвотой.

Иммунодефицитный синдром связан с нейтропенией, резкими нарушениями клеточного и гуморального звеньев иммунитета, фагоцитоза, снижением активности комплемента. Складываются благоприятные условия для развития инфекционно-воспалительных поражений с тяжелым течением вплоть до септического состояния, что может привести к гибели больного. Лихорадка вследствие самого лейкоза (неопластическая) отличается от инфекционно-воспалительной лихорадки следующими особенностями: температура тела ежедневно выше 38,7 °С, продолжительность лихорадки более 2 недель, отсутствие проявлений инфекции, отсутствие положительной реакции на эмпирическую антибактериальную терапию, положительный эффект от нестероидных противовоспалительных препаратов.

В дебюте заболевания в клиническом анализе крови могут быть неспецифические изменения: двух- или трехростковая цитопения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения), реже — только анемия, лейкопения или лейкоцитоз. Бластные клетки могут не определяться или, наоборот, составлять значительную часть лейкоцитов (до 90–95 %). Уменьшается количество зрелых нейтрофилов, исчезают эозинофилы и базофилы, повышается СОЭ. Диагноз очевиден, когда в периферической крови выявляются бластные клетки, однако следует учитывать, что «прорыв» бластов из костного мозга в кровяное русло происходит при накоплении в нем более 1 кг опухолевой массы [1, 3, 4]. Поздняя госпитализация в специализированное отделение на этом этапе приводит к неконтролируемому катастрофическому росту опухоли и значительно ухудшает прогноз.

Кроме сроков диагностики и начала полихимиотерапии, прогноз острого лейкоза определяют: вариант заболевания (острый лимфобластный лейкоз более благоприятен), возраст ребенка (лучше поддаются лечению дети от 2 до 10 лет), ответ на специфическую терапию (реакция периферической крови на 8-й день лечения, степень достижения костно-мозговой ремиссии на 15-й и 33-й дни лечения).

Основа лечения ОЛ как у взрослых, так и у детей — это современная программная (протокольная) полихимиотерапия. Успех ее в значительной степени зависит от адекватной сопроводительной терапии, своевременной диагностики и лечения осложнений [5, 6].

Нами проведен анализ анамнестических данных, особенностей течения, ответа на полихимиотерапию и исходов заболевания у детей с острыми лейкозами по данным областного детского гематологического отделения ГДКБ № 16 г. Харькова за последние 19 лет. За этот период в отделении пролечено 338 детей в возрасте от 2 месяцев до 18 лет с разными вариантами ОЛ.

Анализ анамнестических данных показал, что более 70 % детей поступали в гематологическое отделение спустя 20–90 дней от манифестации заболевания, пройдя долгий путь по различным стационарам г. Харькова и области. По данным нашей клиники, симптоматика начального периода включала высокую лихорадку (у 81 % детей), признаки интоксикации (78 %), боли костно-суставные (51 %) и абдоминальные (34 %), бледность кожных покровов (78 %), увеличение периферических лимфоузлов (68 %), кровоточивость (22 %) (рис. 1). У 1/4 части больных имелись катаральные явления со стороны ЛОР-органов и органов дыхания. Такое разнообразие неспецифических симптомов дебютного периода приводило к тому, что дети наблюдались и получали лечение у разных специалистов, теряя драгоценное время. Гиперплазия и воспаление небных миндалин, часто сопровождающиеся ушными болями, явились причиной обращения ребенка на прием к оториноларингологу, который без существенного эффекта лечил хронический декомпенсированный тонзиллит, отит или рецидивирующие ангины. Нередко дети с гиперплазией лимфоидных органов и выраженными проявлениями интоксикации лечились в инфекционном отделении по поводу ангины или инфекционного мононуклеоза. Стоматологам приходилось лечить рецидивирующие гингивиты и тяжелые стоматиты как проявления гиперпластического и иммунодефицитного синдромов острого лейкоза. Гиперплазия печени и селезенки, сопровождающаяся абдоминальными болями и в ряде случаев — желтухой, была поводом для госпитализации в гастроэнтерологическое или инфекционное отделение, где дети получали лечение по поводу холецистохолангита или гепатита. Увеличение лимфоузлов средостения, бластная инфильтрация легких и миокарда имитировали клиническую картину затяжного течения пневмонии, реже — бронхита, с наличием кашля, одышки, цианоза, влажных хрипов в легких, проявлений интоксикации. В нашей практике было 3 случая, когда ведущим симптомом манифестации ОЛ было поражение костной ткани, эти дети некоторое время наблюдались ортопедами-травматологами по поводу хондроостеодистрофии. Интересно, что после установления диагноза, проведения полного курса лечения и достижения стойкой ремиссии вся симптоматика поражения костей исчезла. Наиболее досадные врачебные ошибки начального периода связаны с гиперплазией периферических лимфоузлов. Часто таких детей лечили педиатры или хирурги от «лимфаденита» с использованием согревающих и физиотерапевтических процедур, что недопустимо при злокачественных новообразованиях. Имеем горький опыт наблюдения за несколькими детьми, ошибочно прооперированными по поводу лейкемической инфильтрации кожи и субпериостальной зоны (лейкемидов) и без уточнения диагноза получавшими лечение по поводу злокачественных опухолей другого генеза, что привело к трагическим последствиям. Нельзя не вспомнить еще один случай врачебной ошибки, когда у мальчика с лейкемической инфильтрацией яичек был установлен диагноз опухоли и проведена орхэктомия. К счастью, у этого ребенка, хотя и поздно, был уточнен диагноз и благодаря целенаправленной терапии достигнута стойкая ремиссия острого лейкоза. Больше «везло» детям с наличием геморрагического синдрома или тяжелой анемии, так как практически все они поступали в гематологическое отделение в первые 5–10 дней манифестации этих синдромов.

Таким образом, перечень диагнозов-«масок», с которыми дети наблюдались на предыдущих этапах, включает: острое респираторное заболевание (у 20 %), пневмонию (9 %), хронический тонзиллит, ангину (12 %), отит (4 %), инфекционный мононуклеоз (5 %), паротит (3 %), лимфаденит (5 %), гингивит, стоматит (5 %), холецистохолангит (6 %), гепатит (5 %), опухоли кожи, костей, яичек (2 %), единичные случаи: остеохондродистрофия, острый аппендицит, ревматизм, менингококцемия (рис. 2).

Полиморфизм клинических проявлений и отсутствие патогномоничных симптомов препятствуют постановке диагноза на ранних стадиях, а полисистемность поражения маскирует ОЛ под разнообразные заболевания. Наш опыт доказывает, что с больным с дебютом острого лейкоза может встретиться не только педиатр или врач общей практики, но и любой узкий специалист. Тщательный опрос и внимательный осмотр, при необходимости — клинический анализ крови помогут заподозрить этот смертельный недуг и своевременно направить ребенка в специализированное отделение. Это представляется возможным при наличии определенной онкологической настороженности практических врачей. Большая, если не ведущая роль в постановке диагноза принадлежит работникам клинических лабораторий, именно от их квалификации и опыта зачастую зависит судьба ребенка, ведь лейкемия — это один из диагнозов, который ставится «под микроскопом».

Ведущими синдромами при госпитализации детей в гематологическое отделение были анемический (у 90 %), гиперпластический (80 %), интоксикационный (86 %), геморрагический (61 %). Показатели клинического анализа крови в день госпитализации приведены в табл. 1. Наиболее характерным было сочетание анемии, лейкоцитоза (реже — лейкопении), тромбоцитопении. Наличие в периферической крови бластных клеток у 80,5 % детей, особенно в сочетании с гиперлейкоцитозом, свидетельствовало о поздней диагностике и накоплении большой опухолевой массы, что коррелировало с тяжестью состояния больного ребенка, усложняло терапевтическую тактику и отяжеляло прогноз. Отсутствие бластных клеток в периферической крови у 19,5 % детей свидетельствовало о ранней диагностике, что, безусловно, улучшало прогноз.

Верификация диагноза осуществлялась по результатам общепринятых морфологических и цитохимических исследований костного мозга. В течение последних 5 лет всем детям проводилось определение иммунологического варианта заболевания (иммунофенотипирование), т.е. уточнялись линейная принадлежность и стадия зрелости бластных клеток, от чего зависит лечебная тактика и прогноз.

Среди больных преобладали дети от 3 до 7 лет (54 %), по полу — мальчики (58,5 %). Ведущим вариантом был острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — 70,6 % случаев, реже встречался острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) — 25 % случаев, лейкозы недифференцированный, билинейный и из стволовой клетки составили 4,4 % случаев. В структуре ОЛЛ преобладал В-линейный common — 66,6 %, pre-B и ранний prе-B (pro-B) составили по 6,2 %, Т-линейный вариант — 21 %(рис. 3).

В нашей клинике для лечения детей с ОЛ с 1992 г. применяются современные, постоянно совершенствуемые программы-протоколы полихимиотерапии, соответствующие европейским стандартам (BFM — Берлин — Франкфурт — Мюнстер), которые предусматривают дифференцированный подход в зависимости от его цитохимического и иммунологического варианта [6]. Длительность активной полихимиотерапии составляет от 3 до 9 месяцев, затем при наличии стойкой ремиссии ребенок переводится на поддерживающую терапию, преимущественно в домашних условиях, сроком до 2 лет от начала лечения. Если продолжительность ремиссии составляет более 5 лет, ребенок снимается с учета по выздоровлению.

Благодаря современным подходам к диагностике и лечению, а также вниманию государства к данной проблеме удалось достичь существенных успехов в борьбе с этим смертельным недугом. За последние годы смертность от ОЛ по областному детскому гематологическому отделению снизилась с 85–90 до 30–40 %. Особые успехи достигнуты в лечении лимфобластных вариантов, при которых выживаемость детей составляет 70–80 %, что соответствует уровню детских гематологических клиник Европы. При этом наиболее обнадеживающие результаты получены в лечении детей с ОЛЛ, вариантом common: стойкая ремиссия достигнута у 91 % больных. Скромнее результаты лечения детей с ранним prе-B и pre-B вариантами: ремиссия достигнута у 33 и 67 % соответственно. Выживаемость детей с Т-линейным вариантом ОЛЛ составила 50 %. По-прежнему менее курабельными остаются миелобластные формы ОЛ, хотя и здесь наметились позитивные сдвиги. Если до начала лечения по программам BFM все дети с ОМЛ погибали, то за последние годы их выживаемость составляет 42 %.

Неблагоприятные исходы заболевания чаще всего обусловлены поздней диагностикой, отсутствием полноценного ответа на полихимиотерапию, наличием совокупности признаков, определяющих группу высокого риска [3, 5, 6]. Среди причин смерти чаще значились миелосупрессия и полиорганная недостаточность, обусловленная инфекционно-токсическими осложнениями, а в случаях поздней диагностики или раннего рецидива — бластное замещение органов кроветворения и внутренних органов.

Таким образом, в настоящее время диагноз острого лейкоза у детей не является фатальным, современные программы лечения позволяют достичь стойкой ремиссии у 60–80 % больных, особенно при лимфобластных вариантах. Успех лечения во многом определяется сроками диагностики и назначения адекватной терапии. Дебютный период ОЛ у детей может протекать под «масками» заболеваний, сопровождающихся гиперплазией органов или обусловленных цитопеническим синдромом. Сочетание анемии с лейкоцитозом (лейкопенией), лимфо(моно)цитозом и тромбоцитопенией является показанием к исследованию пунктата костного мозга для своевременной диагностики заболевания, что позволит улучшить прогноз. Перспективы улучшения прогноза также связаны с внедрением современных технологий в диагностике и лечении, что напрямую зависит от адекватного финансирования и решения ряда организационных задач.


Bibliography

1. Гематология: Новейший справочник / Под ред. К.М. Абдулкадырова. — М.: Эксмо; СПб.: Сова, 2004. — 928 с.

2. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей / Под ред. М.А. Волковой. — М.: Медицина, 2001. — 576 с.

3. Козарезова Т.И., Климкович Н.Н. Болезни крови у детей. — Минск: Белорусская наука, 2001. — 383 с.

4. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. — М.: Мед. лит., 2001. — Т. 4: Диагностика болезней системы крови. — 512 с.

5. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов. — М.: Мед. лит., 2003. — Т. 3, кн. 2: Лечение болезней сердца и сосудов. Лечение болезней системы крови. — 408 с.

6. Протоколи лікування дітей з гострими лейкозами. Наказ Міністерства охорони здоров’я України від 20.07.2005 р., № 364. — 52 с. 

Similar articles

Анализ причин поздней диагностики  острого лейкоза у детей
Authors: Нагорная Н.В.1, Вильчевская Е.В.1, 2, Марченко Е.Н.1, 2, Бордюгова Е.В.1, Дудчак А.П.1, Дубовая А.В.1, Митенкова А.С.1 1Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького 2Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака НАМН Украины
"Child`s Health" 1 (36) 2012
Date: 2012.02.23
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual
Острый лейкоз у детей
Authors: Нагорная Н.В.1, Вильчевская Е.В.2, Дудчак А.П.1, Бордюгова Е.В.1, Марченко Е.Н.! Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, 1 Кафедра педиатрии, 2 Кафедра общей практики — семейной медицины факультета интернатуры и последипломного образования
"Child`s Health" 2 (45) 2013
Date: 2013.04.30
Categories: Family medicine/Therapy, Pediatrics/Neonatology
Sections: Medical education
Острый лейкоз у детей
Authors: Вильчевская Е.В., Коломенская С.А., Марченко Е.Н. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького; Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака НАМН Украины, г. Донецк
"Child`s Health" 6 (57) 2014
Date: 2014.12.23
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Clinical researches
Остеомиелитная маска дебюта острого лимфобластного лейкоза у ребенка
Authors: Вильчевская Е.В., Коломенская С.А., Марченко Е.Н. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького; Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака НАМН Украины, г. Донецк
"Child`s Health" 6 (57) 2014
Date: 2014.12.23
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual

Back to issue