Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 2(2) 2008

Back to issue

Влияние комбинированной антигипертензивной терапии препаратом Экватор на состояние органов-мишеней

Authors: Т.А. Нечесова, М.М. Ливенцева, И.Ю. Коробко, Т.В. Калинина, РНПЦ «Кардиология», Белорусская медицинская академия последипломного образования, г. Минск, Беларусь

Categories: Cardiology

Sections: Clinical researches

print version

Главной целью лечения больных артериальной гипертензией (АГ) является максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений [9]. Достижение этой цели возможно только при комплексном решении трех основных задач: снижение уровня артериального давления (АД) до целевых значений, устранение всех модифицируемых факторов риска, защита органов-мишеней. В основе прогрессирования АГ лежат процессы сердечно-сосудистого ремоделирования. К кардиальным поражениям при АГ относят гипертрофию миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) и его дисфункцию. ГМЛЖ является независимым фактором риска внезапной смерти, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности. Результаты Фремингемского исследования показали, что увеличение массы миокарда на 50 г сопровождалось ростом относительного 4-летнего риска сердечно-сосудистых осложнений в 2,21 раза для женщин и в 1,73 раза для мужчин [7]. 5-летняя летальность у больных АГ с ГМЛЖ составляет у мужчин 35 %, у женщин — 20 %, у пожилых — 50 %. Для оценки ГМЛЖ эксперты ЕОК/ЕОАГ предлагают электрокардиографические индексы [9]. Поражение сосудов при АГ включает прежде всего дисфункцию эндотелия, изменение эластичности сосудов, утолщение комплекса интимы-медии крупных артерий. Следствием этих процессов является развитие и прогрессирование атеросклероза [4]. Для оценки сосудистого ремоделирования используется определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) и толщины интимы-медии стенки сонной артерии.

Особенностью последней редакции рекомендаций ЕОК/ЕОАГ 2007 г. является положение о необходимости мониторирования субклинического поражения органов-мишеней в процессе лечения. Улучшение структурного функционального состояния органов-мишеней может свидетельствовать о протективном эффекте гипотензивных препаратов или их комбинаций. Доказано, что рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет усилить органопротективный эффект различных гипотензивных средств и снизить дозозависимые побочные реакции. Применение комбинаций с фиксированными дозами в значительной степени повышает приверженность пациентов к лечению и позволяет им длительное время соблюдать назначения врача [3, 4]. С этих позиций логически обоснованной является фиксированная комбинация ингибитора АПФ лизиноприла и антагониста кальциевых каналов амлодипина, которая представлена на белорусском рынке препаратом Экватор. Многочисленные клинические исследования доказали, что ингибиторы АПФ и антагонисты кальция являются признанными лидерами в плане торможения прогрессирования ГМЛЖ и атеросклероза сосудов [1, 5, 6, 10, 11].

Цель данного исследования — изучение влияния антигипертензивной терапии комбинированным препаратом Экватор (производство «Гедеон Рихтер», Венгрия) на состояние органов-мишеней у больных АГ. В нем приняли участие 52 врача из Минска, Витебска, Бреста, Гомеля, Гродно и Могилева.

Материалы и методы

Методом целевого отбора сформирована выборка из 172 пациентов с АГ. В исследование были включены пациенты, не принимавшие гипотензивные препараты, а также больные АГ, у которых предшествующая антигипертензивная терапия была неэффективной. Критерии исключения: возраст менее 18 и более 65 лет; беременность и кормление грудью; симптоматическая АГ; хроническая сердечная недостаточность выше сН-IIА стадии; известная гиперчувствительность к лизиноприлу или амлодипину в анамнезе; отсутствие адекватной контрацепции у женщин репродуктивного возраста, планирование беременности; нежелание сотрудничать.

На каждого больного заполнялась карта пациента с указанием имеющихся факторов риска, и все участники были обследованы с использованием функциональных методов для оценки степени поражения сердца и сосудов.

Показатели АД оценивали по офисному измерению в положении сидя методом Короткова и по суточному его мониторированию (СМАД).

СМАД выполнялось портативными регистраторами АД. По рекомендациям А.Н. Рогозы и соавт. рассчитывался комплекс параметров СМАД: средние значения систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) за сутки, день и ночь; индекс времени (ИВ) нагрузки давлением САД и ДАД за сутки, день и ночь; вариабельность (ВАР) САД и ДАД за день и ночь; суточный индекс (СИ) САД и ДАД; скорость утреннего подъема (СУП) САД и ДАД. Среднесуточное, среднедневное и средненочное САД и ДАД определялись как среднее арифметическое значение АД в анализируемые периоды суток. За нормальные средние величины принимались: САД/ДАД за сутки < 130/80 мм рт.ст., за день < 140/90 мм рт.ст., за ночь < 120/70 мм рт.ст. (E. O’Brien, J. Staessen, 1995), ИВ гипертензии определялся как процент времени, в течение которого уровень АД превышал 140/90 мм рт.ст. днем и 120/80 мм рт.ст. ночью [13, 14]. Нормальный ИВ гипертензии считался < 15 %, повышенный — > 30 %. Показатель ВАР рассчитывался как среднеквадратичное отклонение от средних значений САД и ДАД отдельно для дневных и ночных часов. За верхнюю границу нормы в дневные часы были приняты значения для САД/ДАД — 15/15 мм рт.ст., в ночные часы — 14/12 мм рт.ст. Индекс гипотонии (ИГ) определяли как процент измерений АД ниже 90/60 мм рт.ст. в дневное время и ниже 80/50 мм рт.ст. — в ночное. Суточный ритм оценивался по степени снижения АД ночью с расчетом СИ. СИ вычисляли по формуле:

СИ = АД(д) – АД(н) х 100 % / АД(н),

где АД(д) — АД днем, АД(н) — АД ночью.

На основании СИ больных распределили на группы (отдельно по САД и ДАД):

1. Достаточная (нормальная) степень ночного снижения АД — СИ 10–20 % (dippers).

2. Недостаточное ночное снижение АД — СИ < 10 % (non-dippers).

3. Чрезмерное ночное снижение АД — СИ > 20 % (over-dippers).

4. Устойчивое повышение ночного АД — СИ < 0 % (night peakers).

СУП АД оценивали в период с 4.00 до 10.00 как отношение абсолютного прироста АД к промежутку времени, в течение которого этот прирост произошел, по формулам [2]:

величина УП (мм рт.ст.) = АДмакс – АДмин,

где АДмакс — максимальная величина АД, АДмин — минимальная величина АД в период с 4.00 до 10.00 утра;

время УП (ч) = tАДмакс – tАДмин,

где t АДмакс — период максимального прироста АД, tАДмин — период минимального снижения АД с 4.00 до 10.00 утра;

СУП АД (мм рт.ст./ч) = величина УП/время УП.

Нормальной для САД являлась СУП < 10 мм рт.ст./ч, для ДАД — < 6 мм рт.ст./ч [2, 3].

Электрокардиограмму записывали по стандартной методике в 12 отведениях и рассчитывали следующие индексы: Соколова — Лайона (SV1 + RV5/RV6 > 38 мм); вольтажный индекс Корнелла (RAVL+SV3): для мужчин > 28 мм; для женщин — > 20 мм.

Эхокардиографическая оценка ГМЛЖ проводилась по индексу массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), который рассчитывался как отношение массы миокарда левого желудочка к площади поверхности тела. За нормальные значения ИММЛЖ принимались показатели < 125 г/м2 для мужчин и < 110 г/м2 для женщин. Диастолическую функцию левого желудочка определяли по соотношению скоростей раннего и позднего трансмитрального потока (Е/А < 1). Оценку сосудистого ремоделирования проводили по показателям СРПВ, которую определяли методом импедансной плетизмографии на плечевой артерии. Величина СРПВ менее 10,3 м/с соответствовала нормальным значениям. Функциональное обследование проводилось на первом и четвертом визитах спустя 6 месяцев лечения.

Препарат Экватор (фиксированная комбинация амлодипина 5 мг и лизиноприла 10 мг) назначался 1 раз в сутки. При отсутствии эффекта в течение месяца дозу разрешалось увеличить до 2 таблеток в сутки либо добавить одно из средств, входящих в состав Экватора. Эффективность и безопасность лечения оценивали через 1, 3 и 6 месяцев терапии.

Статистический анализ полученных результатов выполняли с использованием программы Biostatistics. Оценка динамики АД проводилась методом дисперсионного анализа повторных измерений. Результаты представлены в виде Mx ± tmx. При сравнении групп с ненормальным распределением вариант в вариационном ряду достоверность различия в группах оценивали методами Уилкоксона (сравнение до и после лечения) и Манна — Уитни (сравнение двух выборок). Результаты представлены в виде M ± SD, медианы с интерквартильным размахом (25–75-й процентиль). Анализ суточного профиля АД выполняли с использованием метода χ2. Различия считали статистически значимыми при Р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

В структуре включенных в исследование пациентов преобладали женщины — 61,1 %. Средний возраст больных составил 50,2 ± 1,4 года, средняя длительность АГ — 9,6 ± 1,0 года. 140 пациентов (81,4 %) ранее использовали гипотензивные препараты, однако целевой уровень АД у них не был достигнут. 18,6 % больных не принимали антигипертензивной терапии.

У 66 пациентов имела место I степень АГ (38,4 %), у 103 — II (59,9 %), у 3 — III (1,7 %). Анализ частоты встречаемости сопутствующих факторов риска, степени поражения органов-мишеней и сопутствующих клинических состояний показал, что включенные в исследование больные относились к группам высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

У 68,6 % пациентов выявлены два и более факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений, у 51,2 % — ГМЛЖ, у 7,6 % — сахарный диабет, у 16,9 % — стенокардия, у 4,6 % — инсульт и транзиторные ишемические атаки. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского общества по артериальной гипертензии (2007), таким пациентам антигипертензивное лечение целесообразно начинать с комбинации двух препаратов [9].

Динамика изменения АД в ходе исследования была проанализирована по данным четырех измерений, выполненных в течение 6 месяцев. Оценка динамики АД проводилась методом дисперсионного анализа повторных измерений. Отмечено статистически значимое снижение как САД, так и ДАД (Р < 0,001) (табл. 1). Уровень САД в конце лечения снизился до целевого (< 140 мм рт.ст.) у 130 чел. (81,25 %), ДАД (< 90 мм рт.ст.) — у 133 чел. (83,1 %).

Полученные данные подтверждены результатами СМАД. СМАД как метод, предоставляющий надежную информацию о длительности и стабильности действия антигипертензивных препаратов, сохраняет свою ведущую роль для оценки антигипертензивной эффективности новых средств. В ряде продолжительных исследований показано, что данные СМАД являются более чувствительными предикторами сердечно-сосудистых исходов при АГ, чем данные традиционных измерений [8]. В нашем исследовании суточный ритм АД был изучен у 103 пациентов в исходном состоянии до начала лечения и через 6 месяцев терапии препаратом Экватор. В связи с относительно небольшим числом пар сравнения, включенных в анализ по данной группе показателей, а также учитывая, что не по всем сравниваемым показателям было подтверждено нормальное распределение вариант, для оценки достоверности сравниваемых показателей нами использован непараметрический метод оценки по критерию Уилкоксона. Средние значения САД и ДАД рассчитывают как среднее арифметическое за определенные промежутки времени (сутки, день, ночь) [3].

Результаты нашего исследования свидетельствуют о высокой антигипертензивной активности препарата Экватор в отношении снижения САД и ДАД за сутки, в дневное и ночное время (Р < 0,001) (табл. 2). С целью количественной оценки эпизодов повышения АД использовались показатели индекса времени САД и ДАД, характеризующие нагрузку давлением, которые более точно, чем средние значения АД, отражают гипербарическую нагрузку на органы-мишени [13, 14]. В нашем исследовании выявлено высокодостоверное уменьшение индекса времени САД и ДАД за все периоды наблюдения (Р < 0,001) (табл. 2).

Анализу также был подвергнут такой физиологический параметр организма, как вариабельность АД, который отражает все его колебания в течение определенных промежутков времени и может быть выявлен только при СМАД. В процессе 6-месячной терапии препаратом Экватор у больных АГ отмечены положительные изменения — достоверно снижались дневная вариабельность САД и ДАД, ночная вариабельность САД.

Доказано, что выраженное повышение АД в утренние часы в сочетании с нейрогуморальными изменениями может стать триггером каскада процессов, запускающих механизм развития сердечно-сосудистых осложнений. АД достигает минимума около 3.00 ночи, плавно нарастает до 5.00 утра и начинает резко увеличиваться примерно за час до пробуждения.

Для больных АГ по сравнению с нормотониками характерны большие величина и скорость утреннего подъема АД. Риск внезапной смерти в утренние часы в среднем на 70 % выше по сравнению с остальными периодами суток [12]. Учитывая данный факт, чрезвычайно важно, что при применении препарата Экватор достоверно снижалась скорость утреннего подъема САД и ДАД в изучаемой группе больных (табл. 2).

Для анализа выраженности двухфазного ритма АД использовали степень ночного снижения САД и ДАД с выделением четырех типов двухфазного ритма: dipper (нормальная, или оптимальная, степень ночного снижения АД — 10–20 %), non-dipper (недостаточная степень ночного снижения АД < 10 %) , over-dipper (повышенная степень ночного снижения АД > 20 %) и night peaker (устойчивое повышение ночного АД, при котором степень ночного снижения имеет отрицательное значение). Характер суточного ритма САД и ДАД анализировали раздельно, так как тип ритма по САД может попадать в одну категорию, а по ДАД — в другую. При анализе динамики СИ в целом по группе больных АГ отмечались положительные изменения, выражавшиеся в повышении степени ночного снижения САД и ДАД (табл. 2), которое в исходном состоянии было недостаточным. В то же время в процессе терапии Экватором выявлено увеличение благоприятного в плане прогноза варианта циркадного ритма САД и ДАД — количество пациентов, относящихся к категории dippers, достоверно возросло с 39 до 53 по САД (χ2 = 5,718; Р < 0,05) и с 38 по 52 по ДАД (χ2 = 6,009; Р < 0,05).

Таким образом, как по результатам офисного измерения, так и по данным СМАД препарат Экватор продемонстрировал высокую антигипертензивную эффективность.

В проспективном исследовании SAMPLE показано, что изменение средних величин АД в процессе лечения — важнейшая характеристика эффективности антигипертензивных средств, которая проявляется регрессированием поражения органов-мишеней [8]. Данное положение было подтверждено в нашем исследовании. Органопротективную эффективность Экватора мы оценили по снижению СРПВ и регрессированию ГМЛЖ. Результаты дисперсионного анализа повторных измерений свидетельствовали о том, что СРПВ достоверно снизилась с 10,3 ± 1,0 м/с до 9,6 ± 0,8 м/с (F = 4,783; p < 0,05), что свидетельствовало об улучшении эластичности сосудистой стенки.

Лечение препаратом Экватор вызывало и достоверное регрессирование ГМЛЖ, что подтвердил динамический контроль за электрокардиографическими и эхокардиографическими критериями этого показателя. Индекс Соколова — Лайона и вольтажный индекс Корнелла достоверно снизились к 6-му месяцу терапии. ИММЛЖ также достоверно снизился как у мужчин, так и у женщин. Статистически значимых изменений диастолической функции ЛЖ при лечении Экватором не установлено (табл. 3).

Результаты нашего исследования еще раз подтвердили, что снижение АД до целевых значений играет важную роль для органопротекции. Анализ степени регрессирования ГМЛЖ у пациентов, достигших целевых значений АД, в сравнении с больными, у которых уровень АД к концу лечения оставался выше 140/90 мм рт.ст., выявил достоверно более выраженные снижения ИММЛЖ в первой группе (Δ ИММЛЖ 6,4 и 0,8 г/м2 соответственно; значение критерия Манна — Уитни составило 1460,0; Р < 0,001).

Таким образом, результаты первого клинического исследования комплексной терапевтической оценки Экватора показали, что препарат обладает выраженным гипотензивным эффектом и достоверным органопротективным действием.

Антагонист кальция амлодипин эффективно снижает АД благодаря непосредственному действию на гладкие миоциты сосудистой стенки, уменьшая общее сосудистое сопротивление. Ингибитор АПФ лизиноприл блокирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, уменьшает сосудистый объем и вызывает дилатацию артерий. Следовательно, оба препарата действуют как вазодилататоры, потенцируя антигипертензивный эффект друг друга.

Влияние ингибиторов АПФ на функцию эндотелия доказано, однако последние экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что амлодипин, предупреждая разрушение NO, также улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию [4]. Полученные нами данные позволяют сделать вывод, что комбинация амлодипина и лизиноприла может улучшить эластичность сосудистой стенки, влияя на эндотелий.

Известно, что ингибиторы АПФ и антагонисты кальция третьего поколения (амлодипин) обусловливают достоверное регрессирование ГМЛЖ [1, 4, 5]. Фиксированная комбинация лизиноприла и амлодипина позволяет добиться данного эффекта уже через 6 месяцев лечения.

Неоспоримым преимуществом комбинированной терапии является уменьшение частоты побочных реакций. 13 пациентов (8,2 %) в процессе наблюдения прекратили прием Экватора. 4 больных отказались от лечения по экономическим соображениям, 1 — в связи с диагностированным онкологическим заболеванием, 8 (4,6 %) — из-за появления побочных эффектов: отеки ног — у 3, кашель — у 3, аллергическая реакция в виде кожного зуда — у 2 пациентов.

Таким образом в проспективном открытом многоцентровом клиническом исследовании было показано, что  применение препарата Экватор, который представляет собой фиксированную комбинацию 5 мг амлодипина и 10 мг лизиноприла, у больных АГ высокого риска позволяет высокоэффективно контролировать уровень АД, обеспечивает кардио- и вазопротекцию, а также высокую приверженность к лечению больных АГ.

Впервые опубликовано: Медицинские новости. — 2008. — № 11. 


В исследовании препарата Экватор принимали участие: Т.И. Лачимова, И.Б. Комисарчук, С.И. Сидорук, И.А. Бунин, Г.А. Поплинский, Н.С. Чернышева, В.В. Тыванчук, Я.А. Мазурик (Брест); В.А. Лоллини, В.И. Юркевич, О.П. Дорожкина, С.В. Солодовникова, Е.А. Кузнецова, А.Н. Барановский, Т.Я. Соловьева (Витебск); Т.С. Долгошей, Е.М. Замилацкая, Ж.Г. Авер, Л.М. Зубрицкая, И.А. Полынская, Л.А. Азарова, Г.А. Ильяшенко (Гродно); А.Л. Лопатина, И.В. Забиран, Т.В. Мелешко, А.С. Касим, И.Е. Овчинникова, В.В. Силуянов, А.П. Саливончик, Д.П. Борсук, Л.В. Кравченко (Гомель); Ф.М. Станкевич, И.А. Громаков, Е.Ф. Громакова, Л.С. Луговая, Н.И. Андросова, Л.В. Прокопович, Л.В. Козючиц, О.Г. Ровская, С.М. Шрубова, И.И. Чигряй (Могилев); В.Л. Олешкевич, О.К. Апанасик, Е.В. Колобова, Д.И. Богданович, И.В. Потапович, И.С. Дмитриева, Т.С. Ярош, О.С. Павлова, Е.С. Бельская, Э.В. Базлова, Н.Н. Пешко (Минск).


Bibliography

1. Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н. Фармакотерапия антагонистов кальция. — М.: Универсум Паблишинг, 1998.

2. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. — М., 1999.

3. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертензия: новое в диагностике и лечении. — М., 2006.

4. Остроумова О.Д., Шапошник И.И., Пауко С.В. и др. // Рус. мед. журнал. — 2007. — Т. 15, № 20. — С. 1466-1471.

5. Фельдшерова Н.А., Семернин Е.Н. // Качественная клин. практика. — 2002. — № 2. — С. 27-33.

6. Dohlof B., Sever P.S., Poulter N. R. et al. // Lancet. — 2005. — № 366. — P. 895-906.

7. Kannel W.B. // Amer. J. Cardiol. — 1996. — Vol. 77. — P. 68-113.

8. Manchia G., Zancetti A., Agabiti-Rossei E. еt al. // Circulation. — 1997. — Vol. 95. — P. 1464-1470.

9. Manchia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. // J. Hypertens. — 2007. — Vol. 25. — P. 1105-1187.

10. Pitt B., Byingoton R.P., Furberg C.D. et al. // Circulation. — 2000. — Vol. 102. — P. 1503-1510.

11. Simon A., Gariepy J., Mouse D. et al. // Circulation. — 2001. — Vol. 103.— P. 2949-2954.

12. Vassan R.S., Larson M.G., Leip E.P. et al. // Lancet. — 2001. — Vol. 358. — P. 1682-1686.

13. White W. // Amer. J. Cardiol. — 1991. — № 9, suppl. 1. — P. 27-32.

14. White W. // Clin. Cardiol. — 1992. — № 15, suppl. II. — S10-13.

Similar articles

Authors: Якименко Е.А., Севергина И.А., Поливода С.Н., кафедра пропедевтики внутренних болезней и терапии Одесского государственного медицинского университета
"News of medicine and pharmacy" Инфекционные болезни, гепатология (281) 2009 (тематический номер)
Date: 2010.05.30
Authors: КОВАЛЬ С.Н., СНЕГУРСКАЯ И.А., ПЕНЬКОВА М.Ю., МЫСНИЧЕНКО О.В., ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины», г. Харьков
"Hypertension" 1(3) 2009
Date: 2009.04.09
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

Back to issue