Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 2(2) 2008

Back to issue

Резистентна артеріальна гіпертензія: постановка діагнозу, оцінка та лікування. Наукове твердження Професійної освітньої комісії з досліджень підвищеного артеріального тиску Американської асоціації серця (Основні положення — реферат)

Authors: David A. CALHOUN, Daniel JONES, Stephen TEXTOR, David C. GOFF, Timothy P. MURPHY, Robert D. TOTO, Anthony WHITE, William C. CUSHMAN, William WHITE, Domenic SICA, Keith FERDINAND, Thomas D. GILES, Bonita FALKNER, Robert M. CAREY

Categories: Cardiology

Sections: Specialist manual

print version

Резистентна артеріальна гіпертензія (АГ) визначається як АГ, при якій артеріальний тиск (АТ) залишається вищим за цільовий, незважаючи на одночасне використання 3 антигіпертензивних засобів різних класів. В ідеальному випадку один із 3 засобів мусить бути діуретиком і всі препарати повинні бути призначені в оптимальних дозах. Незважаючи на відносну довільність вимог щодо кількості призначених препаратів, резистентну АГ визначають для того, щоб ідентифікувати пацієнтів, які мають більш високий ризик або в яких наявні причини АГ, що можливо усунути, та/або пацієнтів, у яких через постійно високий рівень АТ, можливо, буде користь від проведення додаткових спеціальних діагностичних і терапевтичних заходів. Як було визначено, резистентна АГ включає пацієнтів, чий АТ контролюється з використанням понад 3 препаратів. Тобто пацієнтів, чий АТ контролюється, але вимагає приймання 4 або більше засобів, слід розглядати як резистентних до лікування.

Поширеність

Точна поширеність стійкої АГ невідома. Популяційні дослідження та дослідження з різноманітними кінцевими точками демонструють різні дані про поширеність резистентної АГ. За даними останнього аналізу National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), серед усіх пацієнтів з АГ, які отримували антигіпертензивну терапію, тільки у 53 % хворих тиск був < 140/90 мм рт.ст. [1]. У субаналізі даних Фремінгемського дослідження було показано, що тільки 48 % пацієнтів з АГ, які отримували антигіпертензивну терапію, досягали цільових рівнів АТ < 140/90 мм рт.ст., а серед пацієнтів старшого віку (> 75 років) — менше ніж 40 % [2]. У популяції високого ризику, для якої цільові рівні АТ ще нижчі (рекомендовані в 7-й постанові Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7) для пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) та хронічними захворюваннями нирок), показники контролю АТ нижчі. За даними NHANES, 37 % пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок досягали цільових рівнів АТ < 130/80 мм рт.ст., та тільки 25 % пацієнтів з цукровим діабетом — рівня < 130/85 мм рт.ст. [1].

Неконтрольована АГ не є синонімом резистентної АГ. До першої зараховують поганий контроль АТ внаслідок низької прихильності пацієнтів до лікування або неадекватного режиму терапії, а також істинну стійкість до терапії. Щоб більш чітко визначити рівень поширеності резистентної АГ, необхідні дослідження на великих групах різнотипових пацієнтів з АГ. Щодо цього найбільш наочним було дослідження антигіпертензивної та ліпідзнижуючої терапії для профілактики серцево-судинних подій — ALLHAT. У це дослідження були включені пацієнти різних етнічних груп (> 33 000), серед яких 35 % афроамериканців, 19 % латиноамериканців, 47 % жінок та 36 % пацієнтів із цукровим діабетом [4].

У дослідженні ALLHAT до завершення спостереження, що тривало 5 років, 34 % пацієнтів не досягли контролю АТ при призначенні 2 антигіпертензивних препаратів [5]. Після закінчення дослідження 27 % учасників приймали 3 або більше препаратів. Загалом 49 % учасників ALLHAT отримували 1 або 2 препарати, отже, близько 50 % пацієнтів необхідно було призначення 3 або більше препаратів. Ці дані можуть применшувати поширеність резистентності до ліків у популяції хворих на АГ, тому що пацієнти, які потребували 2 або більше препаратів для зниження АТ до рівня < 160/100 мм рт.ст., виключалися з дослідження. І навпаки, ці дані можуть перебільшувати поширеність резистентної АГ внаслідок обмеженого вибору препаратів для дослідження. Обмежувалося одночасне застосування будь-яких 2 із таких класів гіпотензивних препаратів: тіазидні діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи кальцію та β-адреноблокатори. Зазвичай такі комбінації займаюсь значне місце в клінічній практиці.

Прогноз

Прогноз пацієнтів із резистентною АГ порівняно з пацієнтами з контрольованою АГ спеціально не оцінювався. Ці дані тяжко оцінити, зважаючи на часто довготривалий перебіг неконтрольованої АГ у таких пацієнтів, а також наявність у них супутніх захворювань, таких як цукровий діабет, нічне апное, гіпертрофія лівого шлуночка (ГЛШ) та/або хронічна ниркова недостатність (ХНН). Ступінь зниження кардіоваскулярного ризику внаслідок терапії резистентної АГ невідомий. Незважаючи на це, користь від успішного лікування є значимою, що підтверджується як у дослідженнях із кінцевими точками в цілому, так і в ранніх дослідженнях (Veterans Administration cooperative studies), у яких було показано зниження серцево-судинних подій на 96 % за 18 місяців при режимі призначення трьох антигіпертензивних препаратів порівняно з плацебо в пацієнтів із тяжкою АГ (ДАТ 115–129 мм рт.ст.) [6]. Який був серед них відсоток хворих із резистентною АГ, невідомо.

Характеристика пацієнтів

Поганий контроль АТ частіше спостерігається за рахунок стійкого підвищення САТ. Серед учасників Фремінгемського дослідження, які лікувалися з приводу АГ, 90 % хворих досягали цільового рівня ДАТ < 90 мм рт.ст., але тільки 49 % пацієнтів досягали цільового рівня САТ < 140 мм рт.ст. [2]. Недостатній контроль САТ ще частіше спостерігається в пацієнтів похилого віку. Серед пацієнтів до 60 років цільових рівнів САТ досягають понад 60 %, а у віці > 75 років — < 40 % пацієнтів. Загалом результати дослідження ALLHAT продемонстрували труднощі в досягненні цільових рівнів САТ (тільки у 67 % пацієнтів САТ знизився до рівня < 140 мм рт.ст., тоді як ДАТ < 90 мм рт.ст. досягли 92 % хворих) [5].

За результатами Фремінгемського дослідження, сильним предиктором недостатнього контролю АТ виявився похилий вік, так, у пацієнтів віком понад 75 років показники контролю САТ були в чотири рази нижчими порівняно з хворими віком < 60 років [2]. Іншими сильними предикторами недостатнього контролю САТ були ГЛШ, ожиріння (ІМТ > 30 кг/м2).

Характеристика пацієнтів із резистентною АГ:

— похилий вік;

— високі початкові цифри АТ;

— ожиріння;

— надмірне вживання харчової солі;

— ХНН;

— цукровий діабет;

— гіпертрофія стінок ЛШ;

— негроїдна раса;

— жіноча стать;

— проживання у південно-східних штатах США.

Основним предиктором недостатнього зниження ДАТ було ожиріння (утричі менше досягнення цільових рівнів ДАТ у хворих з ожирінням порівняно з особами без нього (з ІМТ < 25 кг/м2). Високі вихідні цифри САТ були асоційовані з підвищеним ризиком недосягнення цільового рівня АТ [7].

У дослідженні ALLHAT похилий вік, високі вихідні цифри САТ, ГЛШ та ожиріння були предикторами розвитку резистентної до терапії АГ, яка визначалася тут як така, що потребує застосування 2 чи більше антигіпертензивних препаратів [5]. Загалом найсильнішим предиктором розвитку резистентної АГ була наявність ХНН (креатинін сироватки крові ≥ 1,5 мг/дл). Іншими предикторами необхідності застосування комбінованої гіпотензивної терапії були цукровий діабет та проживання в південно-східних штатах США. Також низькі показники контролю АТ спостерігалися в афроамериканській популяції та серед жінок (59 %), натомість найвищі — у білих чоловіків (70 %).

Хоча точні цифри поширеності резистентної АГ невідомі, дослідження доводять, що це поширена та важлива проблема охорони здоров’я. У популяції хворих більш старшого віку та з більшою поширеністю цукрового діабету й захворювань нирок очікується більша поширеність резистентної АГ.

Генетика/фармакогенетика

Для резистентної АГ характерний особливий фенотип, і можна передбачувати, що генетичні фактори тут можуть справляти більший вплив, ніж у популяції хворих із АГ, що піддається лікуванню. Кількість таких проведених досліджень досить обмежена. У Фінляндії провели генетичний скринінг 347 пацієнтів із резистентною АГ на предмет мутацій β- та γ-ділянок Na-каналів (ENaC) [8]. Такі мутації можуть викликати виникнення синдрому Ліддла — рідкісної моногенної форми АГ. У пацієнтів із резистентною АГ значно частіше зустрічався генотип 2 β-ENaC та γ-ENaC порівняно зі здоровими особами. Наявність такого генотипу асоціювалася з підвищеними рівнями екскреції калію із сечею та концентрації реніну плазми крові, але не залежала від активності альдостерону та реніну плазми крові. У дослідженнях з овоцитами Xenopus (найбільш уживана система для експресії ENaC) не було показано достовірної різниці в активності генів порівняно з ENaC «дикого» типу, що свідчить проти клінічно значущого впливу цих мутацій на розвиток резистентності АТ.

Фермент CYP3A5 відіграє значну роль у метаболізмі кортизолу та кортикостерону, переважно в нирках. Рідкісний алель CYP3A5 в афроамериканців асоційований із більш високим рівнем САТ у здорових осіб [9] та з резистентною до лікування АГ [10]. Ці результати засновані на дослідженні дуже малої кількості пацієнтів та потребують подальших спостережень для виявлення генотипів, що пов’язані з резистентною АГ. Виявлення цих генотипів може також вплинути на знаходження нових терапевтичних мішеней для впливу на резистентну АГ.

Псевдорезистентність

Некоректна техніка вимірювання АТ

Некоректна техніка вимірювання АТ може спричинити помилки у визначенні резистентної АГ. Дві основні помилки при вимірюванні: вимірювання АТ перед тим, як пацієнт спокійно сяде та відпочине, та використання малої для пацієнта манжетки [11]. Оцінка техніки вимірювання АТ підтверджує, що це є поширеною загальноклінічною проблемою [11].

Низька прихильність до лікування

Низька прихильність до лікування антигіпертензивними препаратами є основною причиною недостатнього ефекту терапії [12]. Ретроспективні дослідження показують, що приблизно 40 % пацієнтів із нещодавно діагностованою АГ припиняють приймання гіпотензивних препаратів протягом першого року лікування [13, 14]. Під час 5–10-річних спостережень менше ніж 40 % пацієнтів продовжують приймання призначених їм препаратів [13, 15]. Найчастіше проблема низької прихильності до лікування зустрічається на рівні первинних медичних закладів, рідше — на рівні спеціалізованих медичних закладів. У ретроспективному дослідженні тільки в 16 % хворих, які спостерігалися в спеціалізованій клініці, причиною недостатнього зниження АТ була низька прихильність до лікування [16].

Необхідно відрізняти недостатній контроль АТ від істинної лікарської резистентності та застосовувати різні заходи для боротьби з ним.

АГ «білого халата»

Ефект «білого халата» спостерігається, якщо при огляді в клініці АТ стабільно підвищений, а при самостійному вимірюванні залишається в межах норми або значимо нижчим. У ході досліджень встановлено, що поширеність АГ «білого халата» є приблизно однаковою як у пацієнтів з резистентною АГ, так і в загальній популяції пацієнтів з АГ, і складає 20–30 % [17, 18]. У таких пацієнтів рідше спостерігаються ураження органів-мішеней та менший кардіоваскулярний ризик, ніж у пацієнтів із постійно підвищеним АТ при амбулаторному моніторуванні, так само як і в загальній популяції пацієнтів з АГ [19–21].

Спосіб життя

Ожиріння

Ожиріння асоціюється з більш тяжким перебігом АГ, потребою приймати більшу кількість антигіпертензивних препаратів та більш високим ризиком недосягнення цільового рівня АТ [5, 22]. Ожиріння також є характерною рисою пацієнтів із резистентною АГ [23]. Механізми впливу ожиріння на АГ різноманітні та до кінця не вивчені, але серед них відзначаються зниження екскреції натрію, підвищена активність симпатичної нервової системи та активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи [24].

Надмірне вживання харчової солі

Надмірне вживання натрію впливає на розвиток резистентної АГ прямо й опосередковано, через зниження ефекту більшості класів антигіпертензивних препаратів [25–27]. Цей ефект більш виражений у солечутливих пацієнтів (похилого віку, афроамериканці, пацієнти з ХНН) [28]. Хоча надмірне вживання харчової солі досить поширене, доказів його зв’язку з розвитком резистентної АГ досі не отримано. При аналізі пацієнтів з резистентною АГ було виявлено, що середнє споживання їми харчової солі перевищувало 10 г на день (за даними 24-годинного дослідження екскреції натрію з сечею) [23].

Надмірне вживання алкоголю

Надмірне вживання алкоголю асоціюється з підвищеним ризиком розвитку АГ, у тому числі резистентної. У китайському дослідженні за участю осіб, які приймають 30 або більше доз алкоголю на тиждень, було показано збільшення ризику розвитку різних форм АГ від 12 до 14 % [29]. У фінському дослідженні було показано, що в осіб, які часто вживають алкоголь (пацієнти з підвищеним рівнем печінкових трансаміназ) спостерігався значно нижчий рівень контролю АТ протягом 2-річного спостереження, ніж в осіб із нормальним рівнем трансаміназ [30]. У дослідженні за участю невеликої групи осіб, які відмовились від уживання алкоголю, було показано зниження САТ на 7,2, а ДАТ — на 6,6 мм рт.ст. при добовому моніторуванні АТ (ДМАТ) та зменшення поширеності АГ з 42 до 12 %.

Вплив препаратів

Деякі класи фармакологічних препаратів можуть підвищувати АТ та впливати на розвиток резистентності до антигіпертензивних препаратів.

Препарати, що можуть завадити контролю АТ

1. Ненаркотичні анальгетики, у тому числі:

— нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ);

— селективні інгібітори ЦОГ-2.

2. Симпатоміметики (деконгестанти, кокаїн).

3. Стимулятори (метилфенідат, дексметилфенідат, декстроамфетамін, амфетамін, метамфетамін, модафініл).

4. Алкоголь.

5. Оральні контрацептиви.

6. Циклоспорин.

7. Еритропоетин.

8. Лікарські рослини (ефедра, солодка).

У різних осіб ефект підвищення тиску цими препаратами може різнитися, але в більшості осіб їх вплив на АТ мінімальний.

Приймання НПЗЗ, зокрема ацетилсаліцилової кислоти, є поширеним провокуючим фактором погіршення контролю АГ [32, 33]. Зокрема, приймання НПЗЗ асоціюється з розвитком помірної, але стабільної АГ. Метааналізи досліджень ефектів НПЗЗ показали, що їх приймання провокує підвищення середнього АТ на 5 мм рт.ст. [34]. Деякі дослідження показують, що приймання НПЗЗ може погіршувати ефект різних класів антигіпертензивних препаратів, зокрема діуретиків, інгібіторів АПФ (ІАПФ), антагоністів рецепторів до ангіотензину ІІ (АРА ІІ) та β-блокаторів [35, 36]. Подібні ефекти були описані і для селективних інгібіторів ЦОГ-2 [37, 38].

У деяких осіб приймання НПЗЗ викликає затримку рідини, підйом АТ та розвиток ХНН. Ці ефекти, вірогідно, є вторинними і виникають після зниження продукції простагландинів у нирках, зокрема простагландину Е2 та І2, з подальшою затримкою натрію й води. Особи, найбільш чутливі до цих впливів, — це пацієнти похилого віку, з цукровим діабетом та ХНН.

До препаратів, що можуть погіршувати контроль АТ, належать також симпатоміметичні засоби, такі як деконгестанти та деякі препарати для схуднення, амфетаміноподібні препарати, модафініл [39] та оральні контрацептиви. Глюкокортикостероїди (преднізолон) можуть викликати затримку натрію й води та значимо підвищувати АТ. Кортикостероїди з підвищеною мінералокортикоїдною активністю (кортизон, гідрокортизон) викликають значну затримку рідини, і навіть препарати без мінералокортикоїдної активності (дексаметазон, тріамцинолон, бетаметазон) сприяють незначній затримці рідини. Рослинні препарати, зокрема на основі солодки, також впливають на погіршення контролю АТ [40, 41]. Солодка, частий компонент препаратів, що містять табак, може пригнічувати метаболізм кортизолу, у результаті чого підвищується стимуляція рецепторів до мінералокортикоїдів та зростає АТ [42, 43]. У пацієнтів з анемією приймання еритропоетину може викликати підвищення АТ — як у хворих на АГ, так і в здорових осіб.

Вторинні причини розвитку АГ, резистентної до лікування

Доволі часто причини розвитку резистентної АГ є вторинними, але їх точна поширеність невідома.

Вторинні причини резистентної АГ

1. Загальні:

— нічне апное;

— ренопаренхіматозні захворювання;

— первинний альдостеронізм;

— стенози ниркових артерій.

2. Рідкісні:

— феохромоцитома;

— хвороба Кушинга;

— гіперпаратиреоїдизм;

— коарктація аорти;

— інтракраніальні пухлини.

Вірогідність виявлення вторинної АГ більша в пацієнтів похилого віку через більшу поширеність нічного апное, ренопаренхіматозних захворювань, стенозів ниркових артерій та первинного альдостеронізму [44–46]. До рідкісних вторинних причин розвитку АГ зараховують феохромоцитому, синдром Кушинга, гіперпаратиреоїдизм, коарктацію аорти та інтракраніальні пухлини.

Синдром нічного апное

Нелікований синдром нічного апное (СНА) має чітку асоціацію з АГ та ризиком розвитку АГ у здорових осіб [47, 48]. СНА поширений у пацієнтів із резистентною АГ. При дослідженні 41 пацієнта (24 чоловіки та 17 жінок) із резистентною АГ у 83 % був діагностований СНА (індекс апное-гіпопное ≥ 10 за годину) [49]. Причому в чоловіків поширеність СНА була значимо більшою. Результати деяких перехресних досліджень показують, що контроль АТ обернено залежить від тяжкості СНА, незважаючи на застосування більшої кількості гіпотензивних препаратів [50, 51].

Механізми впливу СНА на розвиток АГ до кінця не виявлені. Показано, що переривчаста гіпоксемія та/або підвищення резистентності верхніх дихальних шляхів, що характерно для СНА, індукують тривале підвищення активності симпатичної нервової системи [52, 53]. При цьому підвищується серцевий викид та периферичний судинний опір та збільшується затримка рідини. На додаток був продемонстрований зв’язок СНА зі зниженням біодоступності оксиду азоту [54, 55].

Первинний альдостеронізм

Останні дослідження доводять, що первинний альдостеронізм (ПА) є набагато більш поширеною причиною розвитку АГ, ніж вважалося раніше. При оцінці 600 пацієнтів з АГ поширеність ПА була на рівні 6,1 % [56]. У цьому дослідженні поширеність ПА варіювала залежно від ступеня тяжкості АГ, так, серед осіб із тяжкою АГ (АТ > 180/110 мм рт.ст.) його поширеність становила 13 %. Для клініцистів важливо, що в цьому дослідженні низький сироватковий рівень калію був рідкісним проявом ПА і йому передувало підвищення АТ, отже, гіпокаліемія була пізньою ознакою розвитку ПА [56–58].

ПА поширений у пацієнтів із резистентною АГ (приблизно у 20 % випадків). При оцінюванні пацієнтів, що проводилося в клініці Алабами (США), у 18 з 88 пацієнтів (20 %) із резистентною АГ був діагностований ПА (знижена активність реніну та підвищений рівень добової екскреції альдостерону з сечею при високому споживанні натрію з їжею) [59]. Поширеність ПА була однаковою в афроамериканців та білих пацієнтів. У Сіетлському дослідженні (США) ПА був діагностований у 17 % пацієнтів із резистентною АГ [60]. Подібним чином у дослідженні в Осло (Норвегія) ПА був діагностований у 23 % пацієнтів із резистентною АГ [61].

Як і в загальній популяції пацієнтів з АГ, провокуючі фактори надмірної продукції альдостерону в пацієнтів із резистентною АГ точно не з’ясовані. Активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи описана в пацієнтів з ожирінням, тоді як інші дослідження демонструють, що адипоцити здатні продукувати речовини, які активують утворення альдостерону незалежно від ангіотензину ІІ [62–64]. На додаток є дані про зв’язок надмірної продукції альдостерону та СНА у пацієнтів із резистентною АГ [65]. Хоча дослідження з приводу ПА тривають, вони дають підстави стверджувати, що велика поширеність ПА може бути пов’язана з великою поширеністю ожиріння.

Феохромоцитома

Феохромоцитома (ФХ) — це рідкісна, але важлива вторинна причина розвитку резистентної АГ. Вона зустрічається в 0,1–0,6 % пацієнтів з АГ [66, 67]. Точний рівень поширеності ФХ серед пацієнтів з резистентною АГ невідомий, але в літературі багато даних про злоякісні та тяжко контрольовані випадки АГ, спричинені ФХ. Хоча клінічні прояви ФХ неоднорідні, приблизно у 95 % хворих присутня АГ та у 50 % — тривала АГ [68]. Крім того, у таких пацієнтів часто відзначається підвищена варіабельність АТ [69], що є додатковим незалежним фактором ризику кардіоваскулярної захворюваності та смертності [70, 71]. Прояви постійно підвищеного АТ та варіабельності АТ залежать від рівня секреції норадреналіну пухлиною [72].

Незважаючи на вдосконалені діагностичні методики, що можуть зменшувати час до специфічної діагностики ФХ у пацієнтів з АГ, у середньому минає 3 роки між початковими проявами та постановкою діагнозу ФХ [73]. Багато випадків ФХ пропускаються лікарями. За даними аутопсії, пухлина спричиняє смерть у 55 % випадків. Та у 75 % немає підозри на її наявність [74].

Підозрювати ФХ слід у пацієнтів з АГ, які періодично скаржаться на головний біль, серцебиття, підвищене потовиділення (90% діагностична специфічність) [75]. Найкращим скринінговим дослідженням для ФХ є визначення вільних метанефринів плазми крові — норметанефрин, метанефрин (99% чутливість та 89% специфічність) [75].

Синдром Кушинга

АГ виявляється у 70–90 % хворих із синдромом Кушинга [76]. Основним механізмом розвитку АГ при синдромі Кушинга є надмірна стимуляція неселективних мінералокортикоїдних рецепторів кортизолом [77]. При синдромі Кушинга у розвиток АГ також роблять внесок нічне апное та інсулінорезистентність [78, 79].

Хоча точна поширеність резистентної АГ у пацієнтів із синдромом Кушинга невідома, в одному з досліджень було показано що у 17 % таких пацієнтів виявлялася тяжка форма АГ [80]. Більше того, показано, що ураження органів-мішеней при синдромі Кушинга більш тяжкі, ніж при первинній АГ [81]. Загальний кардіоваскулярний ризик при синдромі Кушинга високий, тому що це захворювання часто асоціюється із супутньою патологією, часто це цукровий діабет, метаболічний синдром, синдром нічного апное, ожиріння та дисліпідемія [82].

Патогенез АГ при синдромі Кушинга включає активацію рецепторів до мінералокортикоїдів, тому звичайні антигіпертензивні препарати, що застосовуються при первинній АГ (блокатори РАС, антагоністи кальцію, адреноблокатори, діуретики), можуть бути неефективними в зниженні АТ до цільового рівня [79]. Хірургічне видалення пухлини, що продукує адренокортикотропний гормон або кортизон, ефективно знижує АТ [79]. Найбільш ефективними гіпотензивними препаратами при синдромі Кушинга є антагоністи рецепторів до мінералокортикоїдів (спіронолактон, еплеренон) [79].

Ренопаренхіматозна АГ

Захворювання паренхіми нирок є й причинами, й ускладненнями поганого контролю АТ [83, 84]. Останнє дослідження, що включало 16 589 учасників (NHANES), показало, що в 3 % населення підвищений рівень сироваткового креатиніну (понад 1,6 мг/дл), що відповідає більше ніж 5,6 мільйона загального населення США [85]. Більшість із цих пацієнтів отримували антигіпертензивну терапію (75 %), але досягнення цільових рівнів АТ (< 130/85 мм рт.ст.) було нечастим. У недавньому перехресному аналізі пацієнтів з ХНН, що проводився у спеціалізованих нефрологічних клініках, тиск контролювався на рівні < 130/80 мм рт.ст. менше ніж у 15 % хворих, незважаючи на отримання ними в середньому 3 гіпотензивних препаратів [86]. За даними дослідження ALLHAT, наявність у хворого ХНН (креатинін сироватки крові > 1,5 мг/дл) була сильним предиктором невдачі в досягненні цільового рівня АТ [5]. Резистентність до лікування АГ у пацієнтів із ХНН, безсумнівно, пов’язана переважно з підвищеною затримкою натрію та рідини та збільшенням внутрішньосудинного об’єму.

Стеноз ниркових артерій

Реноваскулярні захворювання часто виявляються в пацієнтів з АГ, яким проводиться катетеризація серця, більш ніж у 20 % пацієнтів знаходять унілатеральний чи білатеральний стеноз (зі ступенем обструкції ≥ 70 %) [87]. Однак невідома точна роль звуження ниркових судин у розвитку АГ. Дані досліджень із резистентної АГ доводять високу поширеність раніше не діагностованої реноваскулярної хвороби, частіше в пацієнтів похилого віку [45, 88]. Останні дослідження показують, що в 12,7 % пацієнтів з АГ ≥ 50 років, які звертаються до спеціалізованих клінік, наявна вторинна причина розвитку АГ, найбільш часто (35 %) реноваскулярної природи. Велика кількість досліджень з хірургічної та ендоваскулярної реваскуляризації вказують, що у деяких хворих на реноваскулярну хворобу поліпшується контроль АТ після корекції стенозу ниркових артерій, хоча рандомізовані клінічні дослідження загалом не показали переконливої переваги щодо поліпшення функції нирок та контролю АТ [89, 90].

У понад 90 % випадків стеноз ниркових артерій має атеросклеротичну природу [91]. Частіше атеросклеротичний стеноз зустрічається в пацієнтів старшого віку, у курців, у хворих на атеросклероз (переважно периферичних артерій) та в пацієнтів із нирковою недостатністю невідомого генезу. Білатеральний стеноз ниркових артерій слід підозрювати у хворих з епізодичними випадками набряку легень в анамнезі, переважно при збереженій систолічній функції ЛШ (за даними ЕхоКГ). Менше ніж 10 % уражень нирок мають фібром’язову природу, частіше в жінок віком < 50 років.

Стеноз ниркових артерій тяжко визначити за допомогою вживаних сьогодні неінвазивних досліджень. Дуплексне ультразвукове сканування, магнітно-резонансна ангіографія (МРА), сцинтиграфія нирок та комп’ютерна томографія мають добрі діагностичні показники [92], але їх можливості різняться залежно від обстеженої популяції хворих та рівня кваліфікації персоналу в лікувальному заході. Негативний результат при використанні методів візуалізації є підставою для проведення додаткових досліджень у пацієнтів із високим ступенем ризику ураження ниркових артерій. МРА є методом із високою чутливістю до стенозів, але її специфічність доволі низька, та мінімальні ураження часто характеризуються як ураження середнього ступеня чи тяжкі [93].

Цукровий діабет

Цукровий діабет (ЦД) та АГ є часто асоційованими захворюваннями, насамперед у пацієнтів із резистентною АГ. У дослідженні ALLHAT ЦД був предиктором недостатнього контролю АТ упродовж всього дослідження [5]. Клінічні дослідження показують, що для досягнення цільових рівнів АТ у пацієнтів із ЦД необхідним є застосування в середньому від 2,8 до 4,2 антигіпертензивних препаратів [94]. Ступінь впливу інсулінорезистентності на розвиток АГ порівняно з простою асоціацією цих двох захворювань унаслідок спільних причин розвитку невідомий. Деякі патофізіологічні ефекти, властиві інсулінорезистентності, можуть сприяти розвитку АГ — це підвищена активність симпатичної нервової системи, проліферація гладеньком’язових клітин судин та підвищена затримка натрію.

Оцінка пацієнтів

Необхідно проводити оцінку пацієнтів із резистентною АГ для визначення справжньої резистентності до лікування, виявлення факторів, що впливають на резистентність, включаючи вторинні причини АГ та визначення ступеня ураження органів-мішеней (рис. 1).

Для виключення псевдорезистентності необхідно дослідити прихильність пацієнта до лікування та правильність техніки вимірювання АТ. У більшості випадків резистентність до лікування має мультифакторну етіологію. Основними факторами, що викликають розвиток резистентності до лікування, є ожиріння, надмірне вживання кухонної солі з їжею, нічне апное та ХНН. Ураження органів-мішеней також свідчать про поганий контроль АТ (ретинопатія, ХНН та гіпертрофія ЛШ), причому наявність у пацієнта ХНН впливає на лікування АГ у питанні вибору класів антигіпертензивних препаратів, а також на досягнення більш низьких цільових рівнів АТ (< 130/80 мм рт.ст.) [95].

Медичний анамнез

Слід збирати анамнез із урахуванням тривалості, тяжкості та прогресування АГ, прихильності пацієнта до лікування, реакції пацієнта на раніше застосовувані препарати, включаючи непереносимість лікарських засобів, терапію на сьогоднішній день та симптоми, що вказують на вторинні причини розвитку АГ. Підвищена денна сонливість, голосне хропіння та зареєстроване апное викликають підозру щодо СНА. Атеросклероз периферичних чи коронарних судин в анамнезі підвищує вірогідність наявності стенозу ниркових артерій. Лабільна АГ в поєднанні з серцебиттям та надмірним потовиділенням може свідчити про наявність у пацієнта феохромоцитоми.

Дослідження прихильності до лікування

Пацієнта необхідно розпитати про успішність виконання ним усіх лікарських призначень, можливі побічні ефекти, матеріальні можливості та зручність режиму дозування, про все, що може обмежувати прихильність до лікування. Члени сім’ї хворого часто можуть дати більш точну оцінку прихильності його до лікування, але розпитувати про це слід у присутності пацієнта.

Вимірювання АТ

Для точної постановки діагнозу резистентної АГ необхідне використання правильної техніки вимірювання АТ. Пацієнт повинен спокійно сидіти на стільці зі спинкою протягом 5 хвилин перед вимірюванням. Необхідно застосовувати правильний розмір манжетки та підтримувати руку на рівні серця пацієнта під час вимірювання [11]. Необхідно зробити принаймі 2 вимірювання з інтервалом не менше 1 хвилини та для визначення АТ пацієнта взяти середнє значення цих вимірювань. Необхідно виміряти АТ на обох руках та для подальших вимірювань використовувати руку з вищим АТ. Необхідно виміряти АТ у положенні пацієнта стоячи й лежачи для визначення можливих ортостатичних ускладнень при лікуванні.

Огляд пацієнта

Офтальмоскопія дозволяє визначити наявність та ступінь тяжкості ретинопатії. Наявність каротидних, абдомінальних або феморальних шумів може свідчити про наявність у пацієнта стенозу ниркових артерій. Зменшення пульсації на стегні та/або невідповідність тиску на руці та нозі можуть наводити на думку про наявність коарктації аорти або аорто-стегнової оклюзії. Синдром Кушинга проявляється стріями на животі, переважно пігментованими, місяцеподібним обличчям або помітним відкладанням жирової тканини між лопатками.

Добове моніторування АТ

Для виключення ефекту «білого халата» необхідна оцінка величини АТ поза кабінетом лікаря. Найбільш об’єктивно це можна оцінити за допомогою добового моніторування АТ. Альтернативою є вимірювання АТ спеціально навченим персоналом на робочому місці та/або самовимірювання за допомогою ручних або автоматичних приладів. У випадку самовимірювання при застосуванні приладів відповідної точності результати вимірювання можуть бути адекватними. Для пацієнтів з ожирінням високого ступеня взагалі недоступне використання манжетки з приладами для ДМАТ та домашніми автоматичними моніторами АТ. Для цих пацієнтів можливе використання моніторів тиску на гомілці, але точність вимірювань у таких умовах може варіювати [96, 97].

Ефект «білого халата» може бути запідозрений у пацієнта з резистентною АГ, у якого цифри офісного АТ значно вищі, ніж при домашньому вимірюванні, у пацієнтів із частими проявами надмірного лікування, насамперед ортостатичними симптомами, та у пацієнтів з постійно підвищеним офісним АТ без ураження органів-мішеней (гіпертрофія ЛШ, ретинопатія, ХНН). У таких випадках рекомендоване проведення ДМАТ. Середній денний амбулаторний АТ > 135/85 мм рт.ст. вважається підвищеним [11]. Якщо підтверджується ефект «білого халата», необхідно для підбору терапії орієнтуватися на показники АТ за даними ДМАТ [98].

Оцінка біохімічних показників

При резистентній АГ необхідно оцінити звичайний метаболічний профіль (натрій, калій, хлориди, бікарбонати, глюкоза, азот сечовини та креатинін), загальний аналіз сечі та парний вранішній рівень альдостерону та реніну плазми крові або активність реніну плазми крові для виключення первинного альдостеронізму. Навіть при вживанні антигіпертензивних препаратів (окрім калійзберігаючих діуретиків та частково антагоністів альдостерону) показник «альдостерон/ренін» є ефективним скринінговим тестом на первинний альдостеронізм (висока негативна предикторна цінність) [23, 99]. Хоча високий показник «альдостерон/ренін» має низьку специфічність до первинного альдостеронізму, але він часто є показником низькоренінової АГ у пацієнтів із резистентною АГ. Специфічність даного показника підвищується, якщо мінімальна плазмова активність реніну при розрахунку складає 0,5 нг/мл/год та/або рівень альдостерону плазми крові складає ≥ 15 нг/дл. Високий показник (зазвичай 20–30, альдостерон плазми у нг/дл та активність реніну плазми крові у нг/мл/год) свідчить на користь первинного альдостеронізму, але для підтвердження діагнозу необхідні подальші дослідження.

Аналіз сечі за добу при дотриманні пацієнтом звичайного режиму харчування може бути корисним для визначення вживання натрію та калію з їжею, підрахунку кліренсу креатиніну та оцінки екскреції альдостерону. Щоб обчислити ці показники, з матеріалу одноразового збору необхідно використовувати консервант альдостерону (наприклад, оцтову кислоту). Для обчислення кліренсу креатиніну можна використовувати також одну з численних формул. Для хворих із підозрою на феохромоцитому ефективним скринінговим методом є визначення добової екскреції з сечею або плазмовий рівень метанефринів [100].

Неінвазивна візуалізація

У пацієнтів із підозрою на стеноз ниркових артерій рекомендоване проведення неінвазивних досліджень. У першу чергу це стосується молодих пацієнтів, переважно жінок із проявами фібромускульної дисплазії, та пацієнтів старшого віку з підвищеним ризиком атеросклеротичних уражень. Вибір методу дослідження залежить від лікувального закладу, рівня кваліфікації та досвіду персоналу. Для пацієнтів із ХНН рекомендовано проведення досліджень, що не потребують уведення йодовмісного контрасту, а не комп’ютерної ангіографії. Проведення діагностичної артеріографії нирок не рекомендовано, на відміну від неінвазивної візуалізації. Подібним чином не рекомендоване проведення абдомінальної КТ для скринінгу пацієнтів на аденоми надниркових залоз без біохімічного підтвердження гормональної активності пухлини (гіперальдостеронізм, феохромоцитома, синдром Кушинга).

Рекомендації з лікування

Резистентна АГ частіше за все має мультифакторну етіологію. Її лікування базується на корекції способу життя, що сприяє розвитку АГ, діагностиці та лікуванні вторинних причин розвитку АГ, а також на застосуванні раціональної та ефективної комбінованої терапії лікарськими засобами. Необхідно заохочувати пацієнтів до зниження надмірної ваги, регулярних фізичних навантажень, вживання багатої на клітковину їжі, обмеження жирів, кухонної солі та алкоголю. Також треба обмежувати вживання лікарських засобів, що впливають на контроль АТ. За наявності нічного апное необхідне його лікування.

Підвищення прихильності до лікування

Прихильність до лікування погіршується в міру збільшення числа застосовуваних препаратів, ускладнення режиму дозування та збільшення витрат на лікування. Отже, бажано спрощувати режим дозування, застосовуючи комбіновані препарати тривалої дії, що в ідеалі потребують одноразового приймання за добу. Прихильність також покращується при збільшенні частоти візитів до лікаря та веденні щоденника АТ пацієнтом [101, 102]. Співпраця з медичними сестрами, фармацевтами та дієтологами може також покращити результати лікування [103]. Залучення пацієнта до ведення щоденника АТ може покращити виконання призначень та прихильність до лікування, а залучення членів його родини покращує виконання їм рекомендацій зі зміни способу життя.

Рекомендації зі зміни способу життя

Схуднення

Досліджень впливу втрати маси тіла на перебіг резистентної АГ не проводилося, але відзначено її чіткі переваги щодо зменшення АТ та зниження кількості антигіпертензивних препаратів. Останні дослідження впливу зниження маси тіла показали, що її зниження на 10 кг асоціювалося зі зменшенням САТ та ДАТ на 6 та 4,6 мм рт.ст. відповідно [104]. Раніше проведені метааналізи рандомізованих та контрольованих досліджень із впливу зниження маси тіла показали, що найбільші переваги щодо зниження насамперед ДАТ спостерігалася в пацієнтів, які вже приймали антигіпертензивну терапію [105]. Необхідно заохочувати пацієнтів із надмірною масою тіла або з ожирінням до схуднення, як би не було тяжко цього досягти.

Обмеження вживання харчової солі

Переваги дієти з обмеженням споживання солі були доведені в популяції пацієнтів з АГ, спостерігалося зниження САТ на 5–10 мм рт.ст. та ДАТ на 2–6 мм рт.ст. [106, 107]. Ще більший ефект при призначенні такої дієти спостерігався в пацієнтів похилого віку та афроамериканців [107]. Терапевтичні можливості такої дієти в пацієнтів із резистентною АГ спеціально не оцінювалися. Хоча при спостереженні за пацієнтами, АТ яких не контролювався при прийманні ними комбінованої терапії «ІАПФ + гідрохлортіазид» і які дотримувалися такої дієти протягом місяця, відзначалося зниження САТ та ДАТ відповідно на 9 та 8 мм рт.ст. [108]. Отже, усім пацієнтам із резистентною АГ слід рекомендувати дотримання дієти з обмеженням вживання харчової солі.

Обмеження вживання алкоголю

Відмова від уживання міцних алкогольних напоїв може значно поліпшити контроль АТ, можливо через усунення негативних фізіологічних ефектів або поліпшення прихильності пацієнта до лікування. Щоденне вживання алкогольних напоїв повинно обмежуватися двома порціями етанолу (або 30 мл етанолу) для більшості чоловіків та однією порцією на день для жінок або людей із низькою масою тіла [95].

Фізичні навантаження

У дослідженні на маленькій групі афроамериканських пацієнтів із тяжкою АГ (початковий рівень САТ ≥ 180 або ДАТ ≥ 110 мм рт.ст., хворі приймали понад 3 антигіпертензивних препарати, щоб знизити ДАТ на 10 мм рт.ст. та/або до рівня < 95 мм рт.ст.), які упродовж 16 тижнів мали аеробні фізичні навантаження (велотренажер 3 рази на тиждень), було показано зниження ДАТ на 5 та САТ на 7 мм рт.ст., хоча ці дані не були статистично достовірні [109]. Зниження ДАТ зберігалося після 32 тижнів навантажень навіть при відміні деяких антигіпертензивних препаратів. У метааналізі досліджень, що включали людей із нормальним та підвищеним АТ, було показано, що регулярні аеробні навантаження викликають зниження САТ на 4 та ДАТ на 3 мм рт.ст. [110]. Базуючись на результатах цих досліджень, пацієнтам необхідно рекомендувати аеробні фізичні навантаження тривалістю 30 хвилин майже щодня.

Дотримання дієти з обмеженням солі та підвищеним умістом клітковини

Вживання в їжу фруктів, овочів, знежирених продуктів, калію, магнію та кальцію та поліненасичених жирів (Dietary Approaches to Stop Hypertension, або дієта DASH) сприяло зниженню САТ та ДАТ на 11,4 та 5,5 мм рт.ст. відповідно порівняно зі звичайним харчуванням у пацієнтів з АГ [111]. Переваги даної дієти не оцінювалися спеціально в пацієнтів з резистентною АГ, але очікується, що зниження АТ буде відбуватися й у цій групі хворих.

Лікування вторинних причин АГ

Якщо підтверджується діагноз альдостеронізму, феохромоцитоми або синдрому Кушинга, необхідне специфічне лікування, можливе залучення відповідного спеціаліста.

Лікування синдрому нічного апное

Лікування СНА за допомогою методу утворення постійного позитивного тиску в дихальних шляхах (Continious positive airway pressure — CPAP), схоже, покращує контроль АТ, хоча дані про перевагу СРАР у різних дослідженнях неоднозначні. У контрольованому дослідженні з людьми з нормальним та підвищеним АТ 9 тижнів СРАР-терапії (5,5 години за ніч) знижували САТ та ДАТ на 10,3 та 9,5 мм рт.ст. відповідно за даними ДМАТ [112]. У неконтрольованому дослідженні 11 пацієнтів із резистентною АГ після 2 місяців СРАР-терапії САТ та ДАТ знижувалися на 14,4 та 9,3 мм рт.ст. відповідно, а середній нічний ДАТ — на 7,8 мм рт.ст. за даними ДМАТ [113]. Середня тривалість використання СРАР складала 4,2 години за ніч. Однак зниження АТ у цих дослідженнях необхідно зіставляти з даними інших досліджень, що не довели значного впливу СРАР-терапії на контроль АТ [114, 115]. Аналіз даних рандомізованих досліджень із застосуванням СРАР-терапії дає право стверджувати, що при лікуванні СНА можна очікувати зниження АТ у пацієнтів з АГ, переважно у пацієнтів із СНА високого ступеня тяжкості та в пацієнтів, які вже приймають антигіпертензивні препарати [116].

Лікування стенозу ниркових артерій

Ангіопластика при фібром’язовій дисплазії майже завжди є корисною та допомагає контролювати АТ, а тому є методом вибору в лікуванні стенозів ниркових артерій [117]. Але у 20 % хворих через 1 рік розвивається рестеноз. Необхідність проведення ендоваскулярної реваскуляризації в більшості пацієнтів із атеросклеротичними стенозами ниркових артерій залишається спірним питанням. На сьогоднішній день у пацієнтів із контрольованим АТ та резистентною АГ чітко не досліджені методи вибору лікування стенозу ниркових артерій: інтенсивна медикаментозна терапія або ангіопластика зі стентуванням [118]. Погано контрольована АГ збільшує ризик розвитку кардіоваскулярних подій у пацієнта, однак ендоваскулярну ангіопластику зі стентуванням/без нього треба проводити при неуспішності медикаментозної терапії. Цінна інформація з цієї теми має з’явитися після закінчення дослідження CORAL (Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions), дизайном якого стало визначення більш раціонального методу лікування пацієнтів зі стенозом ниркових артерій та покращення довготривалих кардіоваскулярних результатів: перкутанне інтервенційне втручання зі стентуванням та медикаментозна терапія проти медикаментозної терапії. До публікації результатів дослідження CORAL доступні нам дані не дозволяють чітко надавати перевагу тому або іншому методу лікування стенозу ниркових артерій [119]. Однак при недостатньому контролі АТ після застосування оптимальної медикаментозної терапії рекомендоване проведення реваскуляризації, хоча контроль АТ і в даному випадку не гарантований.

Фармакологічне лікування

Уникнення призначення лікарських засобів, що погіршують контроль АТ

Приймання препаратів, що заважають контролю АТ (наприклад, НПЗЗ), повинне бути мінімізоване або виключене. Коли необхідно їх застосування, треба контролювати АТ з урахуванням того, що, можливо, треба буде вносити корекцію в режим лікування АГ.

Подібно до інших ненаркотичних анальгетиків, приймання ацетамінофену асоціюється з підвищеним ризиком розвитку АГ [33]. Хоча порівняно з ібупрофеном він справляє менший вплив на АТ [35]. Більше того, коли приймання анальгетиків є необхідним, застосування ацетамінофену, можливо, є більш раціональним порівняно з НПЗЗ у пацієнтів із резистентною АГ.

Терапія діуретиками

При спостереженнях за пацієнтами з резистентною АГ у спеціалізованих клініках було виявлено: резистентність до лікування частково спричинена тим, що діуретики не призначалися або призначалися в недостатніх дозах. Оцінюючи серцевий викид, опір судин та внутрішньосудинний об’єм рідини, дослідники з клініки Мейо довели, що пацієнти з резистентною АГ часто мають приховану затримку рідини, що лежить в основі їх резистентності до лікування [120]. Контроль АТ був покращений у першу чергу за рахунок підвищення дози діуретика. У ретроспективному аналізі пацієнтів, які лікувалися в спеціалізованій Університетській клініці в Руш, недостатній контроль АТ був спричинений застосуванням субоптимального режиму лікування та частіше за все модифікувався додаванням до лікування діуретика, підвищенням його дози або зміною класу діуретичного препарату відповідно до стану функції нирок пацієнта [16]. В окремому дослідженні було показано, що підвищення діурезу при призначенні фуросеміду значно покращувало контроль АТ у 12 хворих старшого віку із резистентною АГ [121].

Результати цих досліджень демонструють, що пацієнти з резистентною АГ мають надмірну затримку рідини, що спричиняє їх резистентність до лікування, отже, діуретик є рутинним препаратом для покращення контролю АТ у цих пацієнтів. У більшості пацієнтів найбільш раціональним є використання тіазидного діуретика пролонгованої дії. У сліпому порівняльному дослідженні гідрохлортіазиду 50 мг та хлорталідону 25 мг щоденно останній справляв кращий 24-годинний гіпотензивний ефект та забезпечував кращий контроль АТ у нічний час [122]. Ураховуючи ці дані, треба надавати перевагу хлорталідону в лікуванні пацієнтів із резистентною АГ [4, 123–125]. Порівняно з гідрохлортіазидом хлорталідон доступний у дуже обмеженій кількості фіксованих комбінацій та вимагає окремого режиму дозування. У пацієнтів із ХНН (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) часто виникає потреба в застосуванні петльових діуретиків для ефективного контролю діурезу та АТ. Фуросемід є достатньо короткодіючим лікарським засобом та часто вимагає використання двічі на день. Альтернативою цьому є використання петльових діуретиків пролонгованої дії (таких як торасемід).

Комбінована антигіпертензивна терапія

У ході численних досліджень продемонстровані додаткові переваги застосування комбінованої терапії різними класами антигіпертензивних препаратів порівняно з монотерапією. Це частково справедливо для тіазидних діуретиків, що значно покращують контроль АТ у комбінації з майже всіма класами гіпотензивних препаратів. У дослідженні Veterans Affairs Single Drug Therapy Cooperative Study пацієнти, АТ яких не контролювався (ДАТ ≥ 90 мм рт.ст.) при прийманні одного антигіпертензивного препарату (тіазидний діуретик, ІАПФ, β-блокатор, антагоніст кальцію, α-блокатор або α-агоніст), були рандомізовані до приймання іншого препарату. Якщо ДАТ усе ще не досягав цільового рівня, додавали перший препарат, щоб перевірити дію різних комбінацій гіпотензивних препаратів: комбінація з тіазидним діуретиком виявилася більш ефективною в контролі АТ, ніж комбінація без діуретика [126].

Крім досліджень комбінації 2 препаратів, є дуже невелика кількість даних, що оцінюють комбінацію 3 або більше гіпотензивних препаратів. Отже, рекомендації із застосування певних комбінацій з 3 або більше препаратів є значною мірою емпіричними. Інтуїтивно здається правильним продовжувати комбінувати препарати з різними механізмами дії. Щодо цього можна відзначити, що потрійна комбінація ІАПФ (або АРА ІІ), антагоніста кальцію та тіазидного діуретика є ефективною та загалом добре переноситься. Цей режим приймання може вимагати 2 таблеток завдяки наявності різних фіксованих комбінацій препаратів. Хоча при ІХС та СН рекомендоване призначення β-блокаторів, більш ефективним може бути застосовування α/β-антагоністів завдяки їх подвійному механізму дії [127]. Але дослідження з максимальними дозами зазначених препаратів не проводилися. Недавні дослідження доводять позитивний ефект додавання антагоністів альдостерону до стандартного терапевтичного режиму в пацієнтів із резистентною АГ. Препарати з центральним механізмом дії ефективно знижують АТ, але мають більше побічних ефектів, а також відсутні дані про їх вплив на різноманітні кінцеві точки. Сильнодіючі вазодилататори (такі як гідралазин або міноксидил) також справляють ефективний вплив на АТ, але часто викликають побічні ефекти. При застосуванні міноксидилу часто спостерігаються рефлекторна тахікардія та затримка рідини і виникає необхідність у додаванні β-блокатора та петльового діуретика.

Отже, застосування комбінації 3 або більше лікарських засобів вимагає оцінки та урахування результатів застосування препаратів даним пацієнтом, побічних дій, ускладнюючих факторів, таких як ХНН або ЦД, та фінансових можливостей хворого. Тому немає можливості скласти стандартизовані рекомендації з лікування трьома та більше антигіпертензивними препаратами.

Труднощі контролю АТ обумовлюють розробку алгоритмів лікування як при монотерапії, так і при застосуванні комбінації гіпотензивних препаратів [128–130]. Вибір терапії залежить від наявності або відсутності затримки рідини в організмі, що підтверджується зниженим рівнем реніну. Рекомендовано визначати рівень реніну або оцінювати його, приблизно зважаючи на вік та етнічну приналежність пацієнта. Оцінка ефективності цих алгоритмів не проводилась у великих популяційних дослідженнях, і тому ці рекомендації носять переважно емпіричний характер. На додаток, як вказувалося раніше, у пацієнтів із резистентною АГ переважно спостерігається затримка рідини в організмі, а отже, вибір методів лікування залежно від стану затримки рідини в них є не таким значущим.

Останні дослідження показують, що комбіноване застосування ІАПФ та АРА ІІ, або дигідропіридинових та недигідропіридинових антагоністів кальцію дає значну додаткову перевагу щодо контролю АТ порівняно з монотерапією різними класами гіпотензивних препаратів [131, 132]. Хоча в цих дослідженнях і не застосовувалися максимальні дози вказаних препаратів для комбінованої терапії, а отже, тяжко встановити, чи цим ефектом можна завдячувати комбінації двох препаратів, чи просто маємо ефект підвищення дози.Отже, більш раціональним є використання комбінованої терапії різних класів гіпотензивних препаратів. Такі рекомендації підтверджуються останнім дослідженням, у якому оцінювали дані пацієнтів, АТ яких не контролювався при застосуванні АРА ІІ. У цьому дослідженні додавання до терапії діуретика або антагоніста кальцію справляло кращий вплив на контроль АТ, ніж додавання ІАПФ [133].

Антагоністи рецепторів до мінералокортикоїдів

Додаткова перевага щодо контролю АТ була доведена в клінічних дослідженнях із застосуванням антагоністів рецепторів до мінералокортикоїдів при додаванні їх до основної терапії. Це підтверджується значною поширеністю первинного альдостеронізму в пацієнтів із резистентною АГ. При оцінці 76 пацієнтів із резистентною АГ у спеціалізованій університетській клініці додавання спіронолактону (12,5–50 мг щодня) додатково знижувало САТ на 25 мм рт.ст. та ДАТ на 12 мм рт.ст. [134]. Таке зниження АТ спостерігалося однаковою мірою як в афроамериканців, так і в білій популяції. У цьому дослідженні пацієнти отримували в середньому 4 препарати, серед яких були діуретик, ІАПФ або АРА ІІ. Цікавим було й те, що контроль АТ не залежав від початкових рівнів альдостерону, реніну плазми крові, 24-годинної екскреції альдостерону або співвідношення «альдостерон/ренін» плазми крові. Ці результати подібні до результатів більш раннього дослідження, у якому застосування спіронолактону знижувало САТ та ДАТ на 24 та 10 мм рт.ст. відповідно в пацієнтів, у яких контроль АТ був недостатнім при застосуванні 2 препаратів [135]. У більшості пацієнтів застосовувалися ІАПФ або АРА ІІ та діуретик.

Амілорид блокує епітеліальні натрієві канали в дистальних канальцях нирок, а отже, є непрямим антагоністом альдостерону. У дослідженні з 38 пацієнтами з низькореніновою АГ, чий АТ не контролювався при застосуванні декількох лікарських засобів, включаючи діуретик, заміна його комбінацією амілориду 2,5/гідрохлортіазиду 25 мг щодня знижувала САТ та ДАТ на 31 та 15 мм рт.ст. відповідно [61]. У 26 пацієнтів дози амілориду та гідрохлортіазиду були подвоєні, з додатковим зниженням САТ та ДАТ на 11 та 4 мм рт.ст. відповідно.

У сліпому порівняльному дослідженні оцінювали ефективність амілориду 10 мг та спіронолактону 25 мг щодня або їх комбінації як додаткової терапії в пацієнтів-афроамериканців, АТ яких не знижувався достатньою мірою при застосуванні 2 антигіпертензивних препаратів (тіазидний діуретик у 92 % і петльовий діуретик у 8 % хворих + АК) [136]. Середнє зниження САТ та ДАТ порівняно з плацебо було відповідно 12,2 та 4,8 мм рт.ст. для амілориду; 7,3 та 3,3 мм рт.ст. для спіронолактону; 14,1 та 5,1 мм рт.ст. для їх комбінації. Результати дослідження свідчать, що обидва препарати знижували АТ, хоча ефективність амілориду була вищою. Приймання амілориду було асоційоване з підвищеною активністю реніну в плазмі крові, а при прийманні спіронолактону такого ефекту не спостерігалося. Можна припустити, що подальше титрування дози спіронолактону викличе додаткове зниження АТ у цих пацієнтів.

У цих дослідженнях зі спіронолактоном та амілоридом обидва препарати показали себе загалом безпечними та добре переносилися. Найбільш частим побічним ефектом спіронолактону була чутливість молочних залоз та їх збільшення, частіше у чоловіків. Інколи може виникати гіперкаліемія, що потребує частого моніторингу рівня калію в сироватці крові. Ризик розвитку гіперкаліємії вищий у пацієнтів старшого віку, хворих з ЦД та/або ХНН, або при комбінації з ІАПФ, АРА ІІ та/або НПЗЗ. Блокада рецепторів до мінералокортикоїдів у лікуванні резистентної АГ, схоже, викликає більший діурез, ніж застосування тіазидних діуретиків, але даних про такий ефект недостатньо.

Дозування

Останні перехресні аналізи даних ДМАТ виявили, що в пацієнтів, які приймають принаймні 1 із антигіпертензивних препаратів перед сном, спостерігається кращий контроль АТ протягом доби і (насамперед) більш низькі цифри САТ та ДАТ у нічний час [18]. Ця різниця може бути особливо значимою з урахуванням даних нещодавно проведених досліджень, які свідчать, що нічні цифри АТ є більш чітким предиктором кардіоваскулярного ризику, ніж денні [137,138]. Можна припустити, що приймання гіпотензивних препаратів (не діуретиків) 2 рази на добу може покращити контроль АТ у пацієнтів із резистентною АГ. Ця потенційна вигода, однак, повинна бути зіставлена з можливим зниженням прихильності до лікування та подорожчанням лікування.

Направлення до спеціаліста

У дослідженнях із вивчення клінічних наслідків АГ отримані дані про кращий контроль резистентної АГ після направлення до вузького спеціаліста з гіпертензії. У ретроспективному дослідженні пацієнтів, які направлялися до спеціалізованої університетської клініки з резистентною АГ, АТ знизився на 19/9 мм рт.ст. за 1 рік спостереження, а контроль АТ поліпшився на 18–52 % [139]. У ретроспективному аналізі спеціалісти з Центру АГ при університеті Руша досягли контролю АТ у 53 % пацієнтів, які звернулися з початковою резистентною АГ [16].

Якщо підозрюється вторинна причина АГ, необхідне направлення до відповідного спеціаліста. Якщо вторинна причина АГ виключена, рекомендується направлення хворого до спеціаліста з АГ після 6 місяців лікування при недосягненні цільового рівня АТ.

Контрольована резистентна АГ

Згідно з сьогоднішніми уявленнями, пацієнти, АТ яких контролюється, але потребує прийомання 4 або більше препаратів, вважаються резистентними до лікування. У таких хворих високий ризик вторинних причин АГ, тому є доцільним проведення діагностичних процедур, описаних вище. Первинною метою лікування таких пацієнтів є забезпечення контролю АТ при мінімізації отримуваних ними препаратів та можливих побічних ефектів. Щодо цього важливими є уподобання самого пацієнта.

Проблеми та потреба в подальших дослідженнях

Резистентна АГ залишається на сьогодні маловивченою. Експериментальна оцінка таких пацієнтів складна через наявність у них високого кардіоваскулярного ризику. Також ці дослідження лімітовані частими супутніми патологіями, такими як ЦД, ХНН, нічне апное та атеросклеротичні ураження. Відбір адекватної кількості учасників дослідження також є важливою задачею дослідження для правильної оцінки ефективності лікування. Вірогідно, що такі дослідження можуть бути тільки мультицентровими, що вимагає консорціуму центрів з АГ. Нарешті, навіть серед пацієнтів з резистентною АГ наявні хворі з різною етіологією захворювання. Наприклад, молодий пацієнт з систолічною та діастолічною резистентною АГ відрізняється за етіологією захворювання, прогнозом та стратегією лікування від пацієнта старшого віку з тяжкою ізольованою резистентною систолічною АГ. Від них також відрізняється пацієнт з істинною рефрактерною АГ, чий АТ не контролюється, незважаючи на отримання максимальної медичної терапії. У кожному окремому випадку необхідні індивідуалізований підхід та розробка специфічних стратегій лікування.

Необхідні додаткові дані для кращого виявлення та лікування пацієнтів з резистентною АГ. Перехресні дослідження виявили фактори, асоційовані з розвитком резистентної АГ, але механізми резистентності, зокрема можливі генетичні механізми, залишаються маловивченими. Необхідні дослідження ефективності комбінованої терапії для поліпшення контролю АТ у таких пацієнтів. Також потрібно точно оцінити ефективність терапії діуретиками в даної групи хворих. Хоча чисельні дослідження вказують на затримку рідини як на вагому причину розвитку резистентності до лікування АГ, на сьогоднішній день недостатньо інформації про терапію діуретиками, альтернативну терапію та дозування різних видів діуретиків.

Переклад Ксенії Міхеєвої, науковий редактор перекладу Ю. Сіренко


* Друкується із скороченнями, повну версію англійською мовою можна знайти в журналі Circulation.


Bibliography

1. Hajjar I., Kotchen T.A. Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 1988–2000 // JAMA. 2003; 290: 199-206.

2. Lloyd-Jones D.M., Evans J.C., Larson M.G., O’Donnell C.J., Rocella E.J., Levy D. Differential control of systolic and diastolic blood pressure: factors associated with lack of blood pressure control in the community // Hypertension. 2000; 36: 594-599.

3. Peralta C.A., Hicks L.S., Chertow G.M., Ayanian J.Z., Vittinghoff E., Lin F., Shlipak M.G. Control of hypertension in adults with chronic kidney disease in the United States // Hypertension. 2005; 45: 1119-1124.

4. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. 2002; 288: 2981-2997.

5. Cushman W.C., Ford C.E., Cutler J.A., Margolis K.L., Davis B.R., Grimm R.H., Black H.R., Hamilton B.P., Holland J., Nwachuku C., Papademetriou V., Probstfield J., Wright J.T., Alderman M.H., Weiss R.J., Piller L., Bettencourt J., Walsh S.M., for the ALLHAT Collaborative Research Group. Success and predictors of blood pressure control in diverse North American settings: the Antihypertensive and Lipid-Lowering and Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // J. Clin. Hypertens. 2002; 4: 393-404.

6. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effect of treatment on morbidity in hypertension: results in patients with diastolic blood pressure averaging 115–129 mm Hg // JAMA. 1967; 202: 1038-1034.

7. Lloyd-Jones D.M., Evans J.C., Larson M.G., Levy D. Treatment and control of hypertension in the community: a prospective analysis // Hypertension. 2002; 40: 640-646.

8. Hannila-Handelberg T., Kontula K., Tikkanen I., Tikkanen T., Fyhrquist F., Helin K., Fodstad H., Piipo K., Miettinen H.E., Virtamo J., Krusius T., Sarna S., Gautschi I., Schild L., Hiltunen T.P. Common variants of the beta and gamma subunits of the epithelial sodium channel and their relation to the plasma renin and aldosterone levels in essential hypertension // BMC Medical Genetics. 2005; 6: 4doi:10.1186/1471-2350-6-4.

9. Givens R.C., Lin Y.S., Dowling A.L.S., Thummel K.E., Lamba J.K., Schuetz E.G., Stwart P.W., Watkins P.B. CYP3A5 gentoype predicts renal CYP3A activity and blood pressure in healthy adults // J. Appl. Physiol. 2003; 95: 1297-1300.

10. Ho H., Pinto A., Hall S.D., Flockhart D.A., Li L., Skaar T.C., Cadman P., O’Connor D.T., Wagner U., Fineberg N.S., Weinberger M.H. Association between CYP3A5 genotype and blood pressure // Hypertension. 2005; 45: 294-298.

11. Pickering T.G., Hall J.E., Appel L.J., Falkner B.E., Graves J., Hill M.N., Jones D.W., Kurtz T., Sheps S.G., Rocella E.J. Recommendations of blood pressure measurement in humans and experimental animals. Part 1: blood pressure measurement in humans. A Statement for Professionals from the Subcommittee of Professional and Public Education of the American Heart Association Council on High Blood Pressure Research // Circulation. 2005; 111: 697-716.

12. Yiannakopoulou E.Ch., Papadopulos J.S., Cokkinos D.V., Mountlkalakis T.D. Adherence to antihypertensive treatment: a critical factor for blood pressure control // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2005; 12: 243-249.

13. Caro J.J., Speckman J.L., Salas M., Raggio G., Jackson J.D. Effect of initial drug choice on persistence with antihypertensive therapy: the importance of actual practice data // CMAJ. 1999; 160: 41-46.

14. Massaglia G., Mantovani L.G., Sturkenboom M.C.J.M., Filippi A., Trifiro G., Cricelli C., Brignoli O., Caputi A.P. Patterns of persistence with antihypertensive medications in newly diagnosed hypertensive patients in Italy: a retrospective cohort study in primary care // J. Hypertens. 2005; 23: 2093-2100.

15. Van Wijk B.L.G., Klungel O.H., Heerdink E.R., de Boor A. Rate and determinants of 10-year persistence with antihypertensive drugs // J. Hypertens. 2005; 23: 2101-2107.

16. Garg J.P., Elliott W.J., Folker A., Izhar M., Black H.R., for the RUSH Hypertension Service. Resistant hypertension revisited: a comparison of 2 university-based cohorts // Am. J. Hypertens. 2005; 18: 619-626.

17. Brown M.A., Buddle M.L., Martin A. Is resistant hypertension really resistant? // Am. J. Hypertens. 2001; 14: 1263-1269.

18. Hermida R.C., Ayala D.E., Calvo C., Lopez J.E., Mojon A., Fontao M.J., Soler R., Fernandez J.R. Effects of time of day of treatment on ambulatory blood pressure pattern of patients with resistant hypertension // Hypertension. 2005; 46: 1053-1059.

19. Pierdomenico S.D., Lapenna D., Bucci A., Di Tommaso R., Di Mascio R., Manente B.M., Caldarella M.P., Neri M., Cuccurullo F., Mezzetti A. Cardiovasular outcome in treated hypertensive patients with responder, masked, false resistant, and true resistant hypertension // Am. J. Hypertens. 2005; 18: 1422-1428.

20. Muxfeldt E.S., Bloch K.V., Nogueira A.R., Salles G.F. Twenty-four hour ambulatory blood pressure monitoring pattern of resistant hypertension // Blood Press Monit. 2003; 8: 181-185.

21. Redon J., Campos C., Narciso M.L., Rodicio J.L., Pascual J.M., Ruilope L.M. Prognostic value of ambulatory blood pressure monitoring in refractory hypertension: a prospective study // Hypertension. 1998; 31: 712-718.

22. Bramlage P., Pittrow D., Wittchen H.-U., Kirch W., Boehler S., Lehnert H., Hoefler M., Unger T., Sharma A.M. Hypertension in overweight and obese primary care patients is highly prevalent and poorly controlled // Am. J. Hypertens. 2004; 17: 904-910.

23. Nishizaka M.K., Pratt-Ubunama M., Zaman M.A., Cofield S., Calhoun D.A. Validity of plasma aldosterone-to-renin activity ratio in African American and white subjects with resistant hypertension // Am. J. Hypertens. 2005; 18: 805-812.

24. Hall J.E. The kidney, hypertension, and obesity // Hypertension. 2003; 41(part 2): 625-633.

25. He F.J., MacGregor G.A. Effect of longer-term modest salt reduction on blood pressure // The Cochrane Database of Systemic Reviews. 2004; (3): CD004937.

26. Luft F.C., Weinberger M.H. Review of salt restriction and the response to antihypertensive drugs: satellite symposium on calcium antagonists // Hypertension. 1988; 11(suppl I): I229-I232.

27. Weinberger M.H., Cohen S.J., Miller J.Z., Luft F.C., Grim C.E., Fineberg N.S. Dietary sodium restriction as adjunctive treatment of hypertension // JAMA. 1988; 259: 2561-2565.

28. Boudville N., Ward S., Benaroia M., House A.A. Increased sodium intake correlates with greater use of antihypertensive agents by subjects with chronic kidney disease // Am. J. Hypertens. 2005; 18: 1300-1305.

29. Wildman R.P., Gu D., Muntner P., Huang G., Chen J., Duan X., He J. Alcohol intake and hypertension subtypes in Chinese men // J. Hypertens. 2005; 23: 737-743.

30. Henningsen N.C., Ohlsson O., Mattiasson I., Trell E., Kristensson H., Hood B. Hypertension, levels of serum gamma glutamyl transpeptidase and degree of blood pressure control in middle-aged males // Acta Med Scand. 1980; 207: 245-251.

31. Aguilera M.T., de la Sierra A., Coca A., Estruch R., Fernandez-Sola J., Urbano-Marquez A. Effect of alcohol abstinence on blood pressure: assessment by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring // Hypertension. 1999; 33: 653-657.

32. Dedier J., Stampfer M.J., Hankinson S.E., Willett W.C., Speizer F.E., Curhan G.C. Nonnarcotic analgesic use and the risk of hypertension in US women // Hypertension. 2002; 40: 604-608.

33. Forman J.P., Stampfer M.J., Curhan G.C. Non-narcotic analgesic dose and risk of incident hypertension in US women // Hypertension. 2005; 46: 500-507.

34. Johnson A.G., Nguyen T.V., Day R.O. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure? A meta-analysis // Ann. Intern. Med. 1994; 121: 289-300.

35. Radack K.L., Deck C.C., Bloomfield S.S. Ibuprofen interferes with the efficacy of antihypertensive drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ibuprofen compared with acetaminophen // Ann. Intern. Med. 1987; 107: 628-635.

36. Conlin P.R., Moore T.J., Swartz S.L., Barr E., Gazdick L., Fletcher C., DeLucca P., Demopoulos L. Effect of indomethacin on blood pressure lowering by captopril and losartan in hypertensive patients // Hypertension. 2000; 36: 461-465.

37. Whelton A., White W.B., Bello A.E., Puma J.A., Fort J.G.; SUCCESS-VII Investigators. Effects of celecoxib and rofecoxib on blood pressure and edema in patients or 65 years of age with systemic hypertension and osteoarthritis // Am. J. Cardiol. 2002; 90: 959-963.

38. White W.B., Kent J., Taylor A., Verburg K.M., Lefkowith J.B., Whelton A. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors // Hypertension. 2002; 39: 929-934.

39. Taneja I., Diedrich A., Black B.K., Byrne D.W., Paranjape S.Y., Robertson D. Modafinil elicits sympathomedullary activation // Hypertension. 2005; 45: 612-618.

40. Ernst E. The risk-benefit profile of commonly used herbal therapies: ginkgo, St. John’s wort, ginseng, echinacea, saw palmetto, and kava // Ann. Intern. Med. 2002; 136: 42-53.

41. Mansoor G.A. Herbs and alternative therapies in the hypertension clinic // Am. J. Hypertens. 2001; 14: 971-975.

42. Walker B.R., Edwards C.R. Licorice-induced hypertension and syndromes of apparent mineralocorticoid excess // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1994; 23: 359-377.

43. Dellow E.L., Unwin R.J., Honour J.W. Pontefract cakes can be bad for you: refractory hypertension and liquorice excess // Nephrol Dial Transplant. 1999; 14: 218-220.

44. Young T., Palta M., Dempsey J., Skatrud J., Weber S., Badr S. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults // N. Engl. J. Med. 1993; 328: 1230-1235.

45. Anderson G.H.Jr, Blakeman N., Streeten D.H. The effect of age on prevalence of secondary forms of hypertension in 4429 consecutively referred patients // J. Hypertens. 1994; 12: 609-615.

46. Olivieri O., Ciacciarelli A., Signorelli D., Pizzolo F., Guarini P., Pavan C., Corgnati A., Falcone S., Corrocher R., Micchi A., Cressoni C., Blengio G. Aldosterone to renin ratio in a primary care setting: the Bussolengo study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89: 4221-4226.

47. Nieto F.J., Young T.B., Lind B.K., Shahar E., Samet J.M., Redline S., D’Agostino R.B., Newman A.B., Lebowitz M.D., Pickering T.G. Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study. Sleep Heart Health Study // JAMA. 2000; 283: 1829-1836.

48. Peppard P.E., Young T., Palta M., Skatrud J. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension // N. Engl. J. Med. 2000; 342: 1378-1384.

49. Logan A.G., Perlikowski S.M., Mente A., Tisler A., Tkacova R., Niroumand M., Leung R.S., Bradley T.D. High prevalence of unrecognized sleep apnoea in drug-resistant hypertension // J. Hypertens. 2001; 19: 2271-2277.

50. Grote L., Hedner J., Peter J.H. Sleep-related breathing disorder is an independent risk factor for uncontrolled hypertension // J. Hypertens. 2000; 18: 679-685.

51. Lavie P., Hoffstein V. Sleep apnea syndrome: a possible contributing factor to resistant // Sleep. 2001; 24: 721-725.

52. Somers V.K., Dyken M.E., Clary M.P., Abboud F.M. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea // J. Clin. Invest. 1995; 96:

53. Grassi G., Facchini A., Trevano F.Q., Dell’Oro R., Arenare F., Tana F., Bolla G., Monzani A., Robuschi M., Mancia G. Obstructive sleep apneadependent and independent adrenergic activation in obesity // Hypertension. 2005; 46: 321-325.

54. Lavie L., Hefetz A., Luboshitzky R., Lavie P. Plasma levels of nitric oxide and L-arginine in sleep apnea patients: effects of nCPAP treatment // J. Mol. Neurosci. 2003; 21: 57-63.

55. Duchna H.W., Orth M., Schultze-Werninghaus G., Guilleminault C., Stoohs R.A. Long-term effects of nasal continuous positive airway pressure on vasodilatory endothelial function in obstructive sleep apnea syndrome // Sleep Breath. 2005; 9: 97-103.

56. Mosso L., Carvajal C., Gonzalez A., Barraza A., Avila F., Montero J., Huete A., Gederlini A., Fardella C.E. Primary aldosteronism and hypertensive disease // Hypertension. 2003; 42: 161-165.

57. Fardella C.E., Mosso L., Gomez-Sanchez C., Cortes P., Soto J., Gomez L., Pinto M., Huete A., Oestreicher E., Foradori A., Montero J. Primary hyperaldosteronism in essential hypertensives: prevalence, biochemical profile, and molecular biology // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85: 1863-1867.

58. Gordon R.D., Stowasser M., Tunny T.J., Klemm S.A., Rutherford J.C. High incidence of primary aldosteronism in 199 patients referred with hypertension // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1994; 21: 315-318.

59. Calhoun D.A., Nishizaka M.K., Zaman M.A., Thakkar R.B., Weissmann P. Hyperaldosteronism among black and white subjects with resistant hypertension // Hypertension. 2002; 40: 892-896.

60. Gallay B.J., Ahmad S., Xu L., Toivola B., Davidson R.C. Screening for primary aldosteronism without discontinuing hypertensive medications: plasma aldosterone-renin ratio // Am. J. Kidney Dis. 2001; 37: 699-705.

61. Eide I.K., Torjesen P.A., Drolsum A., Babovic A., Lilledahl N.P. Low-renin status in therapy-resistant hypertension: a clue to efficient treatment // J. Hypertens. 2004; 22: 2217-2226.

62. Engeli S., Bohnke J., Gorzelniak K., Janke J., Schling P., Bader M., Luft F.C., Sharma A.M. Weight loss and the renin-angiotensin-aldosterone system // Hypertension. 2005; 45: 356-362.

63. Goodfriend T.L., Ball D.L., Gardner H.W. An oxidized derivative of linoleic acid affects aldosterone secretion by adrenal cells in vitro // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2002; 67: 163-167.

64. Ehrhart-Bornstein M., Lamounier-Zepter V., Schraven A., Langenbach J., Willenberg H.S., Barthel A., Hauner H., McCann S.M., Scherbaum W.A., Bornstein S.R. Human adipocytes secrete mineralocorticoid-releasing factors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100: 14211-14216.

65. Calhoun D.A., Nishizaka M.K., Zaman M.A., Harding S.M. Aldosterone excretion among subjects with resistant hypertension and symptoms of sleep apnea // Chest. 2004; 125: 112-117.

66. Omura M., Saito J., Yamaguchi K., Kakuta Y., Nishikawa T. Prospective study on the prevalence of secondary hypertension among hypertensive patients visiting a general outpatient clinic in Japan // Hypertens Res. 2004; 27: 193-202.

67. Sinclair A.M., Isles C.G., Brown I., Cameron H., Murray G.D., Robertson J.W. Secondary hypertension in a blood pressure clinic // Arch. Intern. Med. 1987; 147: 1289-1293.

68. Manger W.M., Gifford R.W. Pheochromocytoma // J. Clin. Hypertens. 2002; 4: 62-72.

69. Zelinka T., Strauch B., Petrak O., Holaj R., Vrankova A., Weisserova H., Pacak K., Widimsky J.Jr. Increased blood pressure variability in pheochromocytoma compared to essential hypertension patients // J. Hypertens. 2005; 23: 2033-2039.

70. Bjorklund K, Lind L, Zethelius B, Berglund L, Lithell H. Prognostic significance of 24-h ambulatory blood pressure characteristics for cardiovascular morbidity in a population of elderly men. // J Hypertens. 2004; 22: 1691-1697.

71. Kikuya M., Hozawa A., Ohokubo T., Tsuji I., Michimata M., Matsubara M., Ota M., Nagai K., Araki T., Satoh H., Ito S., Hisamichi S., Imai Y. Prognostic significance of blood pressure and heart rate variabilities: the Ohasama study // Hypertension. 2000; 36: 901-906.

72. Ito Y., Fujimoto Y., Obara T. The role of epinephrine, norepinephrine, and dopamine in blood pressure disturbances in patients with pheochromocytoma // World J. Surg. 1992; 16: 759-763.

73. Amar L., Servais A., Gimenez-Roqueplo A.P., Zinzindohoue F., Chatellier G., Plouin P.F. Year of diagnosis, features at presentation, and risk of recurrence in patients with pheochromocytoma or secreting paraganglioma // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90: 2110-2116.

74. Sutton M.G., Sheps S.G., Lie J.T. Prevalence of clinically unsuspected pheochromocytoma. Review of a 50-year autopsy series // Mayo Clinic Proc. 1981; 56: 354-360.

75. Lenders J.W., Eisenhofer G., Mannelli M., Pacak K. Phaeochromocytoma // Lancet. 2005; 366: 665-675.

76. Moneva M.H., Gomez-Sanchez C.E. Pathophysiology of adrenal hypertension // Semin. Nephrol. 2002; 22: 44-53.

77. Ferrari P. Cortisol and the renal handling of electrolytes: role in glucocorticoid-induced hypertension and bone disease // Best. Pract. Res Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 17: 575-589.

78. McFarlane S.I., Banerji M., Sowers J.R. Insulin resistance and cardiovascular disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 713-718.

79. Sacerdote A., Weiss K., Tran T., Rokeya Noor B., McFarlane S.I. Hypertension in patients with Cushing’s disease: pathophysiology, diagnosis, and management // Curr. Hypertens. Rep. 2005; 7: 212-218.

80. Arnaldi G., Mancini T., Polenta B., Boscaro M. Cardiovascular risk in Cushing’s syndrome // Pituitary. 2004; 7: 253-256.

81. Muiesan M.L., Lupia M., Salvetti M., Grigoletto C., Sonino N., Boscaro M., Rosei E.A., Mantero F., Fallo F. Left ventricular structural and functional characteristics in Cushing’s syndrome // J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41: 2275-2279.

82. Faggiano A., Pivonello R., Spiezia S., De Martino M.C., Filippella M., Di Somma C., Lombardi G., Colao A. Cardiovascular risk factors and common carotid artery caliber and stiffness in patients with Cushing’s disease during active disease and 1 year after disease remission // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88: 2527-2533.

83. Buckalew V.M.Jr, Berg R.L., Wang S.R., Porush J.G., Rauch S., Schulman G. Prevalence of hypertension in 1,795 subjects with chronic renal disease: the modification of diet in renal disease study baseline cohort. Modification of Diet in Renal Disease Study Group // Am. J. Kidney Dis. 1996; 28: 811-821.

84. Klahr S., Levey A.S., Beck G.J., Caggiula A.W., Hunsicker L., Kusek J.W., Striker G. The effects of dietary protein restriction and blood-pressure control on the progression of chronic renal disease. Modification of Diet in Renal Disease Study Group // N. Engl. J. Med. 1994; 330: 877-884.

85. Coresh J., Wei G.L., McQuillan G., Brancati F.L., Levey A.S., Jones C., Klag M.J. Prevalence of high blood pressure and elevated serum creatinine level in the United States: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey (1988–1994) // Arch. Intern. Med. 2001; 161: 1207-1216.

86. Saelen M.G., Prosch L.K., Gudmundsdottir H., Dyrbekk D., Helge Hunderi O., Arnesen E., Paulsen D., Skjonsberg H., Os I. Controlling systolic blood pressure is difficult in patients with diabetic kidney disease exhibiting moderate-to-severe reductions in renal function // Blood Press. 2005; 14: 170-176.

87. Aqel R.A., Zoghbi G.J., Baldwin S.A., Auda W.S., Calhoun D.A., Coffey C.S., Perry G.J., Iskandrian A.E. Prevalence of renal artery stenosis in high-risk veterans referred to cardiac catheterization // J. Hypertens. 2003; 21: 1157-1162.

88. Crowley J.J., Santos R.M., Peter R.H., Puma J.A., Schwab S.J., Phillips H.R., Stack R.S., Conlon P.J. Progression of renal artery stenosis in patients undergoing cardiac catheterization // Am. Heart J. 1998; 136: 913-918.

89. Van Jaarsveld B.C., Krijnen P., Pieterman H., Derkx F.H., Deinum J., Postma C.T., Dees A., Woittiez A.J., Bartelink A.K., Man in’t Veld A.J., Schalekamp M.A. The effect of balloon angioplasty on hypertension in atherosclerotic renal-artery stenosis. Dutch Renal Artery Stenosis Intervention Cooperative Study Group // N. Engl. J. Med. 2000; 342: 1007-1014.

90. Ives N.J., Wheatley K., Stowe R.L., Krijnen P., Plouin P.F., van Jaarsveld B.C., Gray R. Continuing uncertainty about the value of percutaneous revascularization in atherosclerotic renovascular disease: a meta-analysis of randomized trials // Nephrol. Dial Transplant. 2003; 18: 298-304.

91. Safian R.D., Textor S.C. Renal-artery stenosis // N. Engl. J. Med. 2001; 344: 431-442.

92. Leiner T., de Haan M.W., Nelemans P.J., van Engelshoven J.M., Vasbinder G.B. Contemporary imaging techniques for the diagnosis of renal artery stenosis // Eur. Radiol. 2005; 15: 2219-2229.

93. Bakker J., Beek F.J., Beutler J.J., Hene R.J., de Kort G.A., de Lange E.E., Moons K.G., Mali W.P. Renal artery stenosis and accessory renal arteries: accuracy of detection and visualization with gadolinium-enhanced breath-hold MR angiography // Radiology. 1998; 207: 497-504.

94. Bakris G.L. A practical approach to achieving recommended blood pressure goals in diabetic patients // Arch. Intern. Med. 2001; 161: 2661-2667.

95. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R., Cushman W.C., Green L.A., Izzo J.L. Jr, Jones D.W., Materson B.J., Oparil S., Wright J.T. Jr, Roccella E.J.; National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coo Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report // JAMA. 2003; 289: 2560-2572.

96. Braam R.L., Aslan B., Thien T. Accuracy of the Omron RX-M, an automated blood pressure measuring device, measuring blood pressure at the wrist, according to a modified British Hypertension Society protocol // Blood Press Monit. 2004; 9: 25-30.

97. Cuckson A.C., Moran P., Seed P., Reinders A., Shennan A.H. Clinical evaluation of an automated oscillometric blood pressure wrist device // Blood Press Monit. 2004; 9: 31-37.

98. Niiranen T.J., Kantola I.M, Vesalainen R., Johansson J., Ruuska M.J. A comparison of home measurement and ambulatory monitoring of blood pressure in the adjustment of antihypertensive treatment // Am. J. Hypertens. 2006; 19: 468-474.

99. Schwartz G.L., Turner S.T. Screening for primary aldosteronism in essential hypertension: diagnostic accuracy of the ratio of plasma aldosterone concentration to plasma renin activity // Clin. Chem. 2005; 51: 386-394.

100. Sawka A.M., Jaeschke R., Singh R.J., Young W.F. Jr. A comparison of biochemical tests for pheochromocytoma: measurement of fractionated plasma metanephrines compared with the combination of 24-hour urinary metanephrines and catecholamines // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88: 553-558.

101. Stason W.B., Shepard D.S., Perry H.M. Jr, Carmen B.M., Nagurney J.T., Rosner B., Meyer G. Effectiveness and costs of veterans affairs hypertension clinics // Med. Care. 1994; 32: 1197-1215.

102. Ogedegbe G., Schoenthaler A. A systematic review of the effects of home blood pressure monitoring on medication adherence // J. Clin. Hypertens. 2006; 8: 174-180.

103. Goessens B.M., Visseren F.L., Olijhoek J.K., Eikelboom B.C., van der Graaf Y. Multidisciplinary vascular screening program modestly improves the medical treatment of vascular risk factors // Cardiovasc. Drugs Ther. 2005; 19: 429-435.

104. Aucott L., Poobalan A., Smith W.C., Avenell A., Jung R., Broom J. Effects of weight loss in overweight/obese individuals and long-term hypertension outcomes: a systematic review // Hypertension. 2005; 45: 1035-1041.

105. Neter J.E., Stam B.E., Kok F.J., Grobbee D.E., Geleijnse J.M. Influence of weight reduction on blood pressure: a meta-analysis of randomized controlled trials // Hypertension. 2003; 42: 878-884.

106. He F.J., Markandu N.D., MacGregor G.A. Modest salt reduction lowers blood pressure in isolated systolic hypertension and combined hypertension // Hypertension. 2005; 46: 66-70.

107. Vollmer W.M., Sacks F.M., Ard J., Appel L.J., Bray G.A., Simons-Morton D.G., Conlin P.R., Svetkey L.P., Erlinger T.P., Moore T.J., Karanja N.; DASHSodium Trial Collaborative Research Group. Effects of diet and sodium intake on blood pressure: subgroup analysis of the DASH-sodium trial // Ann. Intern. Med. 2001; 135: 1019-1028.

108. Singer D.R., Markandu N.D., Sugden A.L., Miller M.A., MacGregor G.A. Sodium restriction in hypertensive patients treated with a converting enzyme inhibitor and a thiazide // Hypertension. 1991; 17: 798-803.

109. Kokkinos P.F., Narayan P., Colleran J.A., Pittaras A., Notargiacomo A., Reda D., Papademetriou V. Effects of regular exercise on blood pressure and left ventricular hypertrophy in African-American men with severe hypertension // N. Engl. J. Med. 1995; 333: 1462-1467.

110. Whelton S.P., Chin A., Xin X., He J. Effect of aerobic exercise on blood pressure: a meta-analysis of randomized, controlled trials // Ann. Intern. Med. 2002; 136: 493-503.

111. Appel L.J., Moore T.J., Obarzanek E., Vollmer W.M., Svetkey L.P., Sacks F.M., Bray G.A., Vogt T.M., Cutler J.A., Windhauser M.M., Lin P.H., Karanja N. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure.DASH Collaborative Research Group // N. Engl. J. Med. 1997; 336: 1117-1124.

112. Becker H.F., Jerrentrup A., Ploch T., Grote L., Penzel T., Sullivan C.E., Peter J.H. Effect of nasal continuous positive airway pressure treatment on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea // Circulation. 2003; 107: 68-73.

113. Logan A.G., Tkacova R., Perlikowski S.M., Leung R.S., Tisler A., Floras J.S., Bradley T.D. Refractory hypertension and sleep apnoea: effect of CPAP on blood pressure and baroreflex // Eur. Respir. J. 2003; 21: 241-247.

114. Pepperell J.C., Ramdassingh-Dow S., Crosthwaite N., Mullins R., Jenkinson C., Stradling J.R., Davies R.J. Ambulatory blood pressure after therapeutic and subtherapeutic nasal continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnoea: a randomised parallel trial // Lancet. 2002; 359: 204-210.

115. Barbe F., Mayoralas L.R., Duran J., Masa J.F., Maimo A., Montserrat J.M., Monasterio C., Bosch M., Ladaria A., Rubio M., Rubio R., Medinas M., Hernandez L., Vidal S., Douglas N.J, Agusti A.G. Treatment with continuous positive airway pressure is not effective in patients with sleep apnea but no daytime sleepiness: a randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med. 2001; 134: 1015-1023.

116. Robinson G.V., Stradling J.R., Davies R.J. Sleep 6: obstructive sleep apnoea/hypopnoea syndrome and hypertension // Thorax. 2004; 59: 1089-1094.

117. Birrer M., Do D.D., Mahler F., Triller J., Baumgartner I. Treatment of renal artery fibromuscular dysplasia with balloon angioplasty: a prospective follow-up study // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2002; 23: 146-152.

118. Textor S.C. Progressive hypertension in a patient with «incidental» renal artery stenosis // Hypertension. 2002; 40: 595-600.

119. Balk E., Raman G., Chung M., Ip S., Tatsioni A., Alonso A., Chew P., Gilbert S.J., Lau J. Effectiveness of management strategies for renal artery stenosis: a systematic review // Ann. Intern. Med. 2006; 145: 901-912.

120. Taler S.J., Textor S.C., Augustine J.E. Resistant hypertension: comparing hemodynamic management to specialist care // Hypertension. 2002; 39: 982-988.

121. Vlase H.L., Panagopoulos G., Michelis M.F. Effectiveness of furosemide in uncontrolled hypertension in the elderly: role of renin profiling // Amю Jю Hypertens. 2003; 16: 187-193.

122. Ernst M.E., Carter B.L., Goerdt C.J., Steffensmeier J.J., Phillips B.B., Zimmerman M.B., Bergus G.R. Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure // Hypertension. 2006; 47: 352-358.

123. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). SHEP Cooperative Research Group // JAMA. 1991; 265: 3255-3264.

124. Mortality after 10 1/2 years for hypertensive participants in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Circulation. 1990; 82: 1616-1628.

125. Sica DA. Chlorthalidone: has it always been the best thiazide-type diuretic? // Hypertension. 2006; 47: 321-322.

126. Materson B.J., Reda D.J., Cushman W.C., Henderson W.G. Results of combination anti-hypertensive therapy after failure of each of the components. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Anti-hypertensive Agents // J. Hum. Hypertens. 1995; 9: 791-796.

127. Townsend R.R., DiPette D.J., Goodman R., Blumfield D., Cronin R., Gradman A., Katz L.A., McCarthy E.P., Sopko G. Combined alpha/betablockade versus beta 1-selective blockade in essential hypertension in black and white patients // Clin. Pharmacol. Ther. 1990; 48: 665-675.

128. Laragh J. Laragh’s lessons in pathophysiology and clinical pearls for treating hypertension // Am. J. Hypertens. 2001; 14: 491-503.

129. Lip G.Y., Beevers M., Beevers D.G. The «Birmingham Hypertension Square» for the optimum choice of add-in drugs in the management of resistant hypertension // J. Hum. Hypertens. 1998; 12: 761-763.

130. Brown M.J., Cruickshank J.K., Dominiczak A.F., MacGregor G.A., Poulter N.R., Russell G.I., Thom S., Williams B.; Executive Committee, British Hypertension Society. Better blood pressure control: how to combine drugs // J. Hum. Hypertens. 2003; 17: 81-86.

131. Saseen J.J., Carter B.L., Brown T.E., Elliott W.J., Black H.R. Comparison of nifedipine alone and with diltiazem or verapamil in hypertension // Hypertension. 1996; 28: 109-114.

132. Stergiou G.S., Skeva I.I., Baibas N.M., Roussias L.G., Kalkana C.B., Achimastos A.D., Mountokalakis T.D. Additive hypotensive effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin-receptor antagonism in essential hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000; 35: 937-941.

133. Stergiou G.S., Makris T., Papavasiliou M., Efstathiou S., Manolis A. Comparison of antihypertensive effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, a calcium antagonist and a diuretic in patients with hypertension not controlled by angiotensin receptor blocker monotherapy // J. Hypertens. 2005; 23: 883-889.

134. Nishizaka M.K., Zaman M.A., Calhoun D.A. Efficacy of low-dose spironolactone in subjects with resistant hypertension // Am. J. Hypertens. 2003; 16: 925-930.

135. Ouzan J., Perault C., Lincoff A.M., Carre E., Mertes M. The role of spironolactone in the treatment of patients with refractory hypertension // Am. J. Hypertens. 2002; 15: 333-339.

136. Saha C., Eckert G.J., Ambrosius W.T., Chun T.Y., Wagner M.A., Zhao Q., Pratt J.H. Improvement in blood pressure with inhibition of the epithelial sodium channel in blacks with hypertension // Hypertension. 2005; 46: 481-487.

137. Staessen J.A., Thijs L., Fagard R., O’Brien E.T., Clement D., de Leeuw P.W., Mancia G., Nachev C., Palatini P., Parati G., Tuomilehto J., Webster J. Predicting cardiovascular risk using conventional vs ambulatory blood pressure in older patients with systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators // JAMA. 1999; 282: 539-546.

138. Kikuya M., Ohkubo T., Asayama K., Metoki H., Obara T., Saito S., Hashimoto J., Totsune K., Hoshi H., Satoh H., Imai Y. Ambulatory blood pressure and 10-year risk of cardiovascular and noncardiovascular mortality: the Ohasama study // Hypertension. 2005; 45: 240-245.

139. Bansal N., Tendler B.E., White W.B., Mansoor G.A. Blood pressure control in the hypertension clinic // Am. J. Hypertens. 2003; 16: 878-880.


Back to issue