Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Child`s Health" 4(7) 2007

Back to issue

Синдром Ниймеген (клиническое наблюдение)

Authors: Л.Д. НИКОНЕЦ, В.В. ПЕРЕТЯТЬКО, Т.В. ЛЕНАРТ, Ю.В. ЗИБОРОВА, Областная детская клиническая больница, г. Донецк

Categories: Pediatrics/Neonatology, Genetics

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В статье представлена клинико-иммунологическая характеристика девочки с NBS из восточной области Украины, установлено гомозиготное носительство мутации 657 del 5 в гене NBS1.


Keywords

синдром Ниймеген, иммунодефицит.

Синдром Ниймеген (синдром хромосомных поломок Ниймеген, Nijmegen breakage syndrome, NBS) — это синдром хромосомной нестабильности, распространенный у славян, который характеризуется микроцефалией, комбинированным первичным иммунодефицитом, повышенной чувствительностью к радиоактивному излучению и высокой предрасположенностью к лимфоидным опухолям [1]. Синдром Ниймеген входит в группу заболеваний с хромосомной нестабильностью, куда относятся анемия Фанкони, пигментная ксеродерма, синдром Блума и атаксия-телеангиэктазия [2, 9]. Необычное название связано с голландским городом Ниймеген, в университетской клинике которого в 1981 году заболевание было впервые описано Weemaes [3]. Фенотипические отличия синдрома хромосомных поломок Ниймеген — микроцефалия, комбинированный иммунодефицит, характерные изменения лицевого скелета по типу «птичьего» лица: скошенный лоб, гипоплазия нижней челюсти, выступающая вперед средняя часть лица с большим носом. У большинства больных отмечается монголоидный разрез глаз, диспластичные уши, короткая шея, гипертелоризм [4]. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген синдрома Ниймеген был картирован в длинном плече хромосомы 8 в 1998 г. и назван NBS1. Этот ген кодирует синтез нибрина — белка с молекулярной массой 95 кДа, участвующего в восстановлении разрывов двунитевой ДНК. Нибрин (р95) обеспечивает взаимодействие между двумя белками: h Mre 11 u Rad 50 и контролирует репарацию парных разрывов двуспиральной ДНК, индуцированных ионизирующим излучением или нормальными процессами — мейотическими реакциями и митотической VDG реаранжировкой в зрелых лимфоцитах [5]. На основе восстановленной впоследствии ДНК обеспечивается синтез разнообразных специфических антител, Т-клеточных рецепторов. Синтез антител и рецепторов обеспечивает не только сам по себе иммунный ответ, но и созревание Т- и В-лимфоцитов. Двунитевые разрывы ДНК также регулярно возникают в процессе кроссинговера при мейозе (пациенты с атаксией-телеангиэктазией страдают бесплодием [6], вызванным недостаточностью функций яичников). Процессы, напоминающие рекомбинацию генов иммуноглобулинов у пациентов с синдромом Ниймеген, происходят при созревании нейронов головного мозга, что, вероятно, и вызывает микроцефалию, умственные нарушения [7].

Из 55 больных, описанных в регистре синдрома Ниймеген, 44 являются носителями одной и той же мутации в гене NBS1 — делеции 5 пар оснований в экзоне 6 гена NBS1 — 657 del 5 или 657–661 del АСААА. Эта мутация приводит к сдвигу рамки считывания и появлению преждевременного стоп-кодона, что определяет полное отсутствие синтеза нибрина [4, 5]. Данная мутация гена NBS1 выявлена у 90 % больных с этим синдромом, и все больные — славяне [6].

Кроме того, при этом заболевании описано еще 5 спонтанных мутаций, которые встречаются и описаны в Германии, Канаде, Италии, Мексике, Англии, Голландии, России [8].

Эти 5 мутаций, возникающие при синдроме Ниймеген, располагаются как в 6-м, так и в других экзонах и описаны лишь у отдельных семей. Высказывается предположение о существовании мутаций, ведущих к инактивации нибрина или к снижению его синтеза, что ведет к более мягким фенотипическим проявлениям.

Одним из основных клинических проявлений NBS являются рецидивирующие инфекции с 2–3-летнего возраста: частые OРВИ, реже — отиты, энтероколиты, инфекции мочевой системы, стоматиты, хронический бронхит, что связано с дефектами в гуморальном и клеточном звеньях иммунитета. Выявляют умеренную лейкопению и лимфопению. Снижены количество клеток CD3+, CD19+, CD4+, соотношение CD4+/CD8+, уровни IgA, IgG, возможны дефицит субкласса IgG2.

Отмечается высокая частота онкозаболеваний: у 60 % больных в Польском и 73 % в Чешском национальных реестрах NBS. Риск возникновения онкозаболеваний у больных с NBS в 50 раз выше, чем среднепопуляционный, лимфомы — в 1000 раз выше, чем в среднем в популяции [1]. Большинство опухолей лимфоидных органов возникают в возрасте до 20 лет: неходжкинские лимфомы, лимфобластный лейкоз, лимфома Ходжкина. Описаны острый миелобластный лейкоз, миомы, менингиомы, медуллобластомы, нейробластомы, рабдомиосаркомы, гонадобластомы, рак кишечника, саркома Юинга.

Кожные проявления заболевания — это в первую очередь аномалии пигментации: пятна гипо- и гиперпигментации (витилиго и цвет кофе с молоком), псориаз, кожные телеангиэктазии, пигментные невусы и гемангиомы, саркоидоз с поражением кожи, раннее поседение и выпадение волос [1].

Иногда наблюдаются костные дефекты: клинодактилия мизинцев и/или парциальная синдактилия, дисплазия тазобедренных суставов, полидактилия; пороки развития почек, крипторхизм, гипоспадия, агенезия мозолистого тела, арахноидальные кисты, гидроцефалия, гипоплазия трахеи, расщелины губ и неба, атрезия хоан, кардиоваскулярные дефекты.

При цитогенетическом обследовании выявляют аберрации хромосом.

Больным с NBS необходимо ограничивать лучевые нагрузки, в том числе рентгенологические обследования. Компьютерная томография противопоказана. Методом выбора является магнитно-резонансная томография.

Лечение больных с синдромом NBS включает заместительную терапию внутривенными иммуноглобулинами при уровне IgG меньше 2,5–3,0 г/л. Детям с дефицитом IgG2 внутривенные иммуноглобулины назначают в дозе 400–600 мг/кг 1 раз в месяц. Больным с рецидивирующими и хроническими инфекциями респираторного тракта назначают постоянные или периодические курсы антибиотикотерапии.

Собственное наблюдение

Больная А., 11 лет. Родилась от 8-й беременности, третьих срочных родов с массой 2900 г. Прародители по материнской линии с Волыни. Мать, отец, старшая сестра здоровы. Старший брат с микроцефалией умер в 7 лет от лимфосаркомы. У бабушки по материнской линии был рак пищевода, у деда — рак легких, у дяди — рак желудка.

Больная отставала в физическом развитии с первого года жизни. Была привита по возрасту без реакций и осложнений. Реакции Манту отрицательные. После вакцинации и ревакцинации БЦЖ рубца нет. В 8 месяцев диагностирована микроцефалия, фурункулез, диарея. С 3 лет болела рецидивирующими бронхитами. С 5 лет постоянный кашель. С 6 лет — рецидивирующие ячмени. С 7 лет — артриты коленных, локтевых, лучезапястных, голеностопных суставов. В 9 лет перенесла гнойный эндобронхит, хронический колит. Тогда же впервые исследованы гуморальный и клеточный иммунитет: IgG — 3,4 г/л, IgA — 1,1 г/л, IgM — 0,5 г/л, СД3+ — 1190 кл/мл, СД4+ — 770 кл/мл, СД8+ — 390 кл/мл, СД22+ — 300 кл/мл, СД4+/СД8+ — 1,94.

В 11 лет больная обследована в Донецкой областной детской клинической больнице. Состояние тяжелое из-за дыхательной недостаточности. Отстает в физическом развитии: масса 18 кг, рост 126 см. Микроцефалия, «птичье» лицо. На спине 3 пигментных пятна цвета кофе с молоком. На туловище, конечностях келлоидные рубцы после ожогов. Ногтевые пластинки по типу «часовых стекол», фаланги пальцев кистей по типу «барабанных палочек». Межфаланговые суставы кистей, пястно-фаланговые, коленные, локтевые суставы увеличены в диаметре, отечные, деформированы, движения в них болезненны и ограничены. Над суставами кистей цианоз кожи с атрофией в центре (проявления васкулита). Небные миндалины, периферические лимфоузлы гипоплазированы. Дыхание жесткое с множеством крепитирующих и мелко-пузырчатых влажных хрипов. Одышка смешанного характера. Тоны сердца приглушены, тахикардия. Печень и селезенка выступают из подреберья на 1,0 см. Стул и мочеиспусканин не нарушены.

Обследование

Общий анализ крови без особенностей.

Иммунограмма: IgG — 0,18–0,44 г/л, IgA — 0,65–0,01 г/л, IgM — 0,6–1,3 г/л, СД3+ — 1440 кл/мл, СД4+ — 560 кл/мл, СД8+ — 540 кл/мл, СД22+ — 120 кл/мл, СД4+/СД8+ — 1,0.

Повышен уровень острофазовых белков, лейкоцитурия.

Рентгенография органов грудной клетки: хронический бронхит; придаточных пазух носа: двусторонний гаймороэтмоидит.

Спиральная компьютерная томография легких: изменения в легких обусловлены интерстициальным процессом, фиброз S5 правого легкого и язычкового сегмента левого легкого.

Спиральная компьютерная томография головного мозга: гипоплазия вещества головного мозга.

УЗИ органов брюшной полости: гепатоспленомегалия, почки без патологии.

ЭхоКГ: недостаточность клапанов легочной артерии, недостаточность трехстворчатого клапана.

Молекулярно-генетическое обследование проведено в Институте наследственной патологии г. Львова: гомозигота по мутации 657 del 5 экзона 6 гена NBS1.

Больная получала следующее лечение: заместительную терапию донорскими иммуноглобулинами, антибиотикотерапию, нестероидные противовоспалительные средства, муколитики.


Bibliography

1. Костюченко Л.В., Акопян Г.Р., Поліщук Р.С. та ін. Синдром Ніймегена: клінічна характеристика, діагностика та можливості терапії // Перинатология и педиатрия. — 2005. — № 1/2 (23). — С.105-111.

2. Shilon J. // Ann. Rev. Jenet. — 1997. — Vol. 31. — P. 635-662.

3. Weemaes C.M., Hustinx T.Y., Scheres J.M. et al. // Acta Paediat. Scand. — 1981. — Vol. 70. — P. 557-564.

4. Varon R., Vissinga C., Platzer M. et al. // Cell. — 1998. — Vol. 93. — P. 467-476.

5. Carney J.P., Maser R.S. Olivares H. et al. // Rad 50 protein complex and Nijmegen breakage syndrome: linkage of double-strand break repair to the cellular DNA damage response // Cell. — 1998. — Vol. 93, № 3. — P. 477-486.

6. The International Nijmegen Breakage Syndrome Study Group // Arch. Dis. Child. — 2000. — Vol. 82. — P. 400-406.

7. Gao J., Sun J., Frank K. M. et al. // Cell. — 1988. — Vol. 95. — P. 891-902.

8. Resnick I., Kondratenko I., Togoev O. et al. // International Workshope on Nijmegen Breakage Syndrome. — Chestochowa, 2000. — P. 9.

9. Taylor A.M.R. Chromosome instability syndromes. Best practice and research // Clin. Haematol. — 2001. — 14. — P. 631-644.

Similar articles

Epidemiology of Primary Immunodeficiencies in Ukraine according to the Register of Patients
Authors: Chernyshova L.I., Bondarenko A.V. - Department of Pediatric Infectious Diseases and Pediatric Immunology of National Medical Academy of Postgraduate Education named after P.L. Shupyk, Kyiv; Kyiv Municipal Children’s Hospital of Intensive Care № 1, Kyiv; Kostyuchenko L.V. - Western Ukrainian Specialized Children’s Medical Center, Lviv; Savvo O.M. - Regional Children’s Clinical Hospital № 1, Kharkiv, Ukraine; Volokha A.P. - Department of Pediatric Infectious Diseases and Pediatric Immunology of National Medical Academy of Postgraduate Education named after P.L. Shupyk, Kyiv; Rabosh O.V. - 2Kyiv Municipal Children’s Hospital of Intensive Care № 1, Kyiv
"Child`s Health" 7 (67) 2015
Date: 2016.01.28
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Clinical researches
Authors: Никонец Л.Д., Бельская Е.А., Островский И.М., Толстикова Е.А., Областная детская клиническая больница, г. Донецк, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"Child`s Health" 2 (23) 2010
Date: 2010.08.11
Categories: Pediatrics/Neonatology
Arthritis in primary immunodeficiencies
Authors: Боярчук О.Р., Волянська Л.А., Ковальчук Т.А., Кінаш М.І.
ДВНЗ «Тернопільський державний медичний університет імені І.Я. Горбачевського МОЗ України», м. Тернопіль, Україна

"Pain. Joints. Spine." Том 7, №1, 2017
Date: 2017.06.21
Categories: Rheumatology, Traumatology and orthopedics
Sections: Specialist manual
Дефіцит субкласів IgG: клініка, діагностика, лікування
Authors: Мальцев Д.В. — Центр клінічної імунології та алергології Інституту експериментальної і клінічної медицини НМУ імені О.О. Богомольця, м. Київ
"News of medicine and pharmacy" Кардиология и ревматология (536) 2015 (тематический номер)
Date: 2015.06.15
Sections: Specialist manual

Back to issue