Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Child`s Health" 2(5) 2007

Back to issue

Патогенетична роль оксиду азоту та ендотеліальної дисфункції в розвитку захворювань серцево-судинної системи у дітей

Authors: О.П. ВОЛОСОВЕЦЬ, С.П. КРИВОПУСТОВ, Т.С. МОРОЗ, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця

Categories: Cardiology, Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version

Нормальная функция эндотелия обеспечивается гомеостатическим равновесием между активно вступающими в реакции формами азота, такими как его оксид (окись, NO), и активными формами кислорода, такими как ион супероксида O2‾

V.J. Dzau, 1997

В організмі людини існують численні механізми регуляції гемодинамічного гомеостазу, які включають групи пресорних та депресорних систем , що сбалансовані у фізіологічних умовах та забезпечують стабільність гомеостазу. В основі багатьох патофізіологічних процесів лежить порушення судинного тонусу та погіршення реологічних властивостей крові.

Стратегічна анатомічна позиція ендотелію між циркулюючою кров'ю та гладенькими міоцитами судин обумовлює здатність сприймати гемодинамічні та гуморальні сигнали крові. Виділяють три основні стимули, які викликають «гормональну» реакцію ендотеліальної клітини — зміни швидкості кровотоку (збільшення напруження зсуву), тромбоцитарні медіатори (серотонін, АДФ, тромбін), циркулюючі або «пристіночні» нейрогормони (катехоламіни, вазопресин, ацетилхолін, ЕТ, брадикінін, гістамін). У нормальних умовах у відповідь на ці стимули клітини ендотелію реагують посиленням синтезу речовин, що викликають розслаблення гладеньких міоцитів судинної стінки (NO, простацикліну, ендотелійзалежного фактора гіперполяризації, брадикініна). У певних умовах (наприклад, при гострій або хронічній гіпоксії) порушується баланс між вазоконстрикторними та вазодилататорними факторами, що призводить до вазоконстрикції, як за рахунок зниження продукції вазодилататорних факторів, так і за рахунок посиленого синтезу речовин, що мають вазоконстрикторні властивості [1, 9, 10]. При тривалій дії різноманітних ушкоджуючих факторів (гіпоксія, інтоксикація, запалення, гемодинамічні перенавантаження) відбувається поступове виснаження та спотворення компенсаторної дилатуючої властивості ендотелію. У цих умовах переважною відповіддю ендотеліальних клітин на звичайні стимули є вазоконстрикція та дилатація [25, 27].

Вважають, що накопичення в ендотелії констрикторних факторів може обумовлювати проліферативний ефект по відношенню до внутрішньої та середньої оболонок судин, порушення структури барорецепторів, підвищення системного тиску та розвитку атеросклерозу [4, 16]. З іншого боку, оксидантний стрес при дії несприятливих факторів веде до ушкодження клітинних структур радикальними формами кисню, вивільнення медіаторів запалення, що значно погіршує наявні порушення [47].

Враховуючи помолодшення багатьох захворювань серцево-судинної системи, у тому числі атеросклерозу та артеріальної гіпертензії, слід приділяти увагу патогенетичним аспектам цих захворювань, починаючи з дитячої популяції.

Останнім часом усе більше робіт присвячується ролі ендотеліальної дисфункції в патогенезі системних захворювань сполучної тканини й порушень серцевого ритму та провідності [20, 29, 40, 43, 53, 71].

Значення оксиду азоту та ендотеліальної дисфункції при серцевих дизритміях

Молекулярною основою розвитку та формування аритмії є порушення мембранного апарату клітини, що обумовлює зсув нейрогуморальної регуляції і як наслідок цього — зміни у системі вторинних месенджерів. Пусковим сигналом для цих процесів є оксидантний стрес [63, 68, 70]. У серці вільні радикали можуть утворюватися в мітохондріях кардіоміоцитів, ендотелії капілярів, нейтрофілах.

Серед продуктів ПОЛ найбільше значення мають вільні радикали кисню — супероксид аніон (О.), гідроксильний радикал (ОН‾), пероксинітрит.

Аритмогенний ефект пероксинітриту обумовлений його ушкоджуючою дією на ліпідне оточення калієвих та натрієвих каналів сарколеми кардіоміоцитів та порушенням нормального розподілення іонів натрію та калію між міоплазмою та позаклітинним простором. Не виключена і пряма дія пероксинітриту на функцію іонних каналів сарколеми шляхом нітрозування та/або окислення відповідних канальних білків [39, 40].

Показано, що максимальна ушкоджуюча дія кисневих радикалів в міокарді впливає саме на провідну систему серця, що підтверджується антиаритмічним ефектом антиоксидантів [52]. Ініціація ПОЛ веде до утворення кон'югованих шифових основ фосфоліпідів та малоноальдегідоподібних продуктів, які викликають порушення упорядкованої орієнтації молекул фосфоліпідів, ліпопротеїдних міжмолекулярних взаємодій та конфігурацію базальної мембрани. Це призводить до підвищення в'язкості, зміни фазових властивостей та електричного опору мембрани.

Виявлено кореляцію між наявністю порушення серцевого ритму та величиною коефіцієнта малоновий диальдегід / глутатіонпероксидаза: у пацієнтів з аритміями він був значно збільшений, тоді як при їх відсутності не відрізнявся від норми (В.Д. Вахляев, 2004).

Активація процесів ПОЛ призводить до підвищеного утворення лізофосфоліпідів, яким також властива аритмогенна дія. Відзначено, що ці речовини можуть викликати різноманітні зміни потенціалу дії, зменшуючи його в одних та збільшуючи в інших кардіоміоцитах, що сприяє збільшенню електричної гетерогенності міокарда. Пригнічуючи більшість компонентів трансмембранних потоків, лізофосфоліпіди викликають уповільнення провідності, сприяючи таким чином розвитку аритмій за типом re-entry. Ряд авторів відмічають інгібуючу дію продуктів ПОЛ на простациклінсинтетазу (простациклін має антиаритмічну активність) [52].

Ці електрофізіологічні зміни здебільшого опосередковані кальцієвим перенавантаженням, пов'язаним із коливаннями вивільнення кальцію із саркоплазматичного ретикулуму в умовах оскидантного стресу.

Показники ПОЛ у хворих із порушенням серцевого ритму підвищуються навіть при відсутності ознак атеросклерозу та ІХС. Насамперед це стосується дитячої популяції. Так, виявлено, що у дітей із стійкими аритміями рівень продуктів ПОЛ був вірогідно вищим, ніж у контрольній групі. Це підтверджувалося позитивним лікувальним ефектом антиоксидантів у комплексній терапії миготливої аритмії, синдрому подовженого QТ, СССВ.

Доведено сильний зв'язок активації ПОЛ та стресу, що пов'язано з симпатичною активацією та гіперкатехоламінемією. Прооксидантна дія надлишку адреналіну в міокарді пов'язана з аутоокисленням останнього до аутохрому, ксантину до сечової кислоти за рахунок активації ксантиноксидази та посилення гідролізу АТФ, пригніченням активності ферментів антиоксидантного захисту та активацією фосфоліпаз (А.А. Крылов, 2001). Відзначено, що у дітей з екстрасистолією, миготливою аритмією та підвищеним рівнем тривожності (за даними психологічного тестування) рівень продуктів ПОЛ у крові вірогідно вищий, ніж у дітей з більш сприятливим психоемоційним фоном. Таким чином можна виявити певне «порочне коло»: активація процесів ПОЛ сприяє виникненню аритмії, яка, будучи сильним стресом для дитини, сама стимулює перекисне окислення.

Поряд з гуморальними факторами, що мають величезне значення в аритмогенезі, значна роль належить гемореології, а саме ендотеліальній дисфункції.

Серед показників, що визначають мікроциркуляцію, найважливішими є в'язкість крові, гематокрит, концентрація високомолекулярних білків, адгезія та агрегація еритроцитів та тромбоцитів [44, 45]. Безумовно, універсальним регулюючим фактором мікроциркуляції є оксид азоту (NO). Дефіцит оксиду азоту веде до порушення судинного тонусу з розвитком вазоконстрикції, збільшення агрегації тромбоцитів, проліферативних змін в судинній стінці, активації прозапальних цитокінів [46, 52].

Погіршення реологічних властивостей крові призводить до зниження порогу фібриляції.

Участь формених елементів крові в аритмогенезі обумовлюється двома механізмами (В.Д. Вахляев, 2004): утворенням мікроагрегатів у просвіті судини, що погіршує перфузію міокарда та призводить до гіпоксії та вивільнення з тромбоцитів біологічно активних речовин, що не лише збільшують агрегацію, але й мають проаритмічну дію (тромбоксан, тромбоцитактивуючий фактор, серотонін, циклічні нуклеотиди).

Слід зауважити, що і сама аритмія призводить до активації факторів гемореології та гемостазу, можливо, за рахунок гіперкатехоламінемії. Так, відзначено, що у пацієнтів з синдромом WPW і пароксизмальною тахікардією збільшується вміст β-тромбоглобуліну та фібринопептиду в крові, причому на фоні тахікардії рівень цих речовин додатково збільшувався.

Роль оксиду азоту та ендотеліальної дисфункції в атерогенезі

При нормальному функціонуванні ендотелію NO має антиатерогенний ефект: пригнічує утворення комплексів окисленого холестерину з ліпопротеїдами низької щільності (ЛПНЩ), попереджає вазоконстрикторні ефекти тромбоксану А2, серотоніну, що виділяються з тромбоцитів, знижує стабільність мРНК моноцитарного хемотаксичного фактора, перешкоджає адгезії та агрегації тромбоцитів (цГМФ-залежний механізм), пригнічує експресію прозапальних генів (NF-kB). Недостатній синтез NO призводить до ушкодження мембран клітин продуктами вільнорадикального окислення [89]. Пероксинітрит та інші реактивні сполуки, взаємодіючи з оксидом азоту, посилюють захват ліпопротеїдів макрофагами судинної стінки. В умовах зниженого синтезу NO захисні механізми не функціонують, отже, запускаються механізми атерогенезу [104]. Підтвердженням ролі ендотеліальної дисфункції в атерогенезі є відновлення функції ендотелію при усуненні факторів ризику атеросклерозу [49].

Показано, що рівень активного NO в ділянці атеросклеротичної бляшки знижений. Крім цього, експресія гена NOS-3 (ендотеліальна фракція), кількість доступного аргініну та рівень основного кофактору NOS (тетрагідробіоптерин) зменшуються, що спричиняє стійкий спазм судини, проліферацію та інфільтрацію інтими в зоні ураження [48]. Зменшення кількості тетрабіоптерину NOS-3 синтезує оксид азоту разом з пероксидом, що веде до утворення пероксинітриту (ONOO‾).

Гіперхолестеринемія обумовлює підвищення активності ендотеліального ферменту НАД(Ф)Н-оксидази (впливає на підвищення пероксинітриту), порушення глутатіонового механізму (шлях елімінації пероксинітриту), ушкоджує мембранозв'язуючі кавеолярні білки мембран та збільшує транскрипцію гена кавеоліну (NOS-3 локалізований в кавеолах, причому зв'язаний з кавеоліном NOS неактивний) [49, 51].

Пригнічення функції NOS-3 властиве також ЛПНЩ, особливо лізофосфатидилхоліну, який разом з тим інгібує чутливість ендотелію до вазорелаксантів (ацетилхолін, брадикінін, АДФ, серотонін) шляхом пригнічення Gi-білка або спотворює реакцію на них, призводячи до вазоконстрикції. Крім того, відбувається активація протеїнкінази С, що веде до пригнічення активності NOS-3 у ділянці бляшки та виділення вазоконстрикторів (ендотелін-1, простагландин І2).

Під дією лізофосфатидилхоліну відбувається порушення продукції цГМФ та зворотного захвату L-аргініну ендотеліоцитами (єдиного субстрату для синтезу NO), отже, гальмуються NO-обумовлені ефекти [80, 96, 97]. Пригнічення функції NOS-3 відбувається і під дією прозапальних цитокінів: ІЛ-1, ІЛ-6, ФНП-α, інтерферону.

Дисфункція ендотелію при атерогенезі призводить до зсуву фібринолітичної рівноваги в бік інгібіторів фібринолізу [17, 83, 84]. При цьому підвищується активність тканинного АПФ, збільшується утворення АІІ і деградація брадикініну. Ангіотензин ІІ викликає вазоконстрикцію, стимулює міграцію гладеньких міозитів, підвищує утворення ендотеліну-1 та є індуктором оксидантного стресу, опосередкованого ферментом НАД- та НАДФ-залежною оксидазою [2, 30, 35]. Крім того, ангіотензин ІІ стимулює окислення ЛПНЩ макрофагами, активує ядерний фактор транскрипції NF-κВ, що призводить до проникнення моноцитів в інтиму.

Роль оксиду азоту в регуляції артеріального тиску

Доведено патогенетичну роль оксиду азоту та радикальних форм кисню в розвитку артеріальної гіпертензії. Гостро дискутується питання про первинність дисфункції ендотелію або підвищення тиску при даній патології [7, 19].

Уперше порушення ендотелійзалежного (NO-залежного) розслаблення судин при гіпертензії було продемонстровано М. Konishi та С. Su у 1983 р. У 1990 р. J. Panza та співавт. продемонстрували зниження ендотелійзалежного розслаблення судин передпліччя у відповідь на ацетилхолін у хворих із есенціальною артеріальною гіпертензією.

Дослідження з інгібітором NOS та L-аргініном показали, що причиною цього може бути дефект NO-продукуючої системи ендотелію, не пов'язаний із дефіцитом L-аргініна [21, 23, 63]. При цьому потокзалежне разслаблення судин передпліччя, опосередковане вивільненням з ендотелію NO і, можливо, гіперполяризуючого фактора, у хворих із тяжкою есенціальною гіпертензією порушено. При легкій формі гіпертензії та у осіб з іншими факторами ризику атеросклерозу ця реакція може бути збережена. Пізніше зменшення NO-залежного розслаблення було виявлено в судинах тварин при різних моделях гіпертензії та у людей, які мають есенціальну, реноваскулярну або інші форми гіпертензії. Таке порушення призводить до збільшення тонусу судин та підтримки підвищеного артеріального тиску.

Пригнічення ендотелійзалежного розслаблення судин при цьому пов'язане з абсолютним або відносним дефіцитом ендотеліального NO, що проявляється зниженням концентрації нітритів та нітратів у плазмі крові та сечі. Дефіцит NO при гіпертензії може бути обумовлений зниженням активності eNOS, руйнуванням або захопленням NO вільними радикалами та/або послабленням дії NO на гладенькі м'язи. Стимулювання ендогенного синтезу NO при гіпертензії в значній мірі нормалізує ендотелійзалежне розслаблення та знижує артеріальний тиск. Механізми дисфункції ендотелію розрізняються залежно від моделі експериментальної гіпертензії, судинного басейну.

Доведено, що у тварин із спонтанною артеріальною гіпертензією виявляється не недостатність, а, навпаки, надмірна продукція NO, яка є результатом активності iNOS у міоцитах судинної стінки та макрофагах. В основі цього явища, можливо, лежить генетично обумовлене порушення функції імунної системи, яке призводить до надмірної продукції цитокінів, що індукують синтез iNOS [32, 48, 93].

Індукція iNOS на ранніх стадіях гіпертензії має компенсаторне значення, оскільки обмежує підвищення артеріального тиску, але надалі гіперпродукція NO веде до пригнічення активності eNOS та ушкодження клітин ендотелію за рахунок пригнічення ланцюга дихання в мітохондріях та синтезу ДНК. Результатом цих процесів є прогресуюче зниження продукції ендотеліального NO та ендотелійзалежного розслаблення судин, що відіграє велику роль у підвищенні артеріального тиску. Підвищення артеріального тиску, в свою чергу, порушує ендотелійзалежну вазодилатацію і, таким чином, замикає «порочне коло».

Для багатьох експериментальних моделей гіпертензії характерний відносний дефіцит NO [7, 19]. При цьому активність NOS може бути підвищена, а біологічна дія зменшена. Вважається, що зниження доступності NO обумовлено його інактивацією супероксиданіоном (O2–). Це підтверджується тим, що вловлювач O2– супероксиддисмутаза (СОД) викликає зниження артеріального тиску. При інших моделях експериментальної гіпертензії збільшення продукції O2– може бути пов'язане з участю мембранної НАДН/НАДФН-оксидази та ксантиноксидази. Цей механізм діє при гіпертензії, яку викликає ангіотензин II або перев'язування аорти [3, 6, 77].

Нирки дуже чутливі до зниження синтезу NO. Низькі дози інгібіторів NOS, які самі по собі не впливають на артеріальний тиск, знижують діурез, натрійурез та нирковий кровоток і в результаті — системну гіпертензію. Значення NO в нирках збільшується при порушенні водно-сольового балансу та збільшенні позаклітинної рідини. Розвиток ниркової недостатності супроводжується накопиченням ендогенного інгібітора синтезу NO — асиметричного диметиларгініну, що також сприяє розвитку дефіциту NO.

Окрім змін у системі NO-NOS, ендотеліальна дисфункція характеризується дисбалансом між вазодилататорними та вазоконстрикторними субстанціями. Виявлено підвищення виділення одного з більш потужних вазоконстрикторних факторів при артеріальній гіпертензії — ендотеліну-1. У дослідах на щурах було показано, що ендотелін-1 виділяється у відповідь на введення ангіотензину ІІ, а вазоконстрикторний ефект ендотеліну-1 майже у 10 разів перевищує ефект останнього. У щурів із спонтанною артеріальною гіпертензією ангіотензин ІІ підвищував інтенсивність експресії мРНК, виділення ендотеліну-1, посилював пресорну відповідь судинної стінки на норадреналін. Отже, ендотелін-1 потенціює ренінангіотензинову та симпатоадреналову системи. Причому у денервованих щурів ендотелін-1 спричинював загальний депресорний ефект. Подібні дані отримані при дослідженні механізмів вазоконстрикції у людини [63].

Ендотелін-1 — єдиний представник родини ендотелінів, який утворюється не лише в ендотелії, а й у клітинах гладенької мускулатури судинної стінки, нейронах і астроцитах головного та спинного мозку, мезангіальних клітинах нирок, гепатоцитах, клітинах міометрію, епітеліоцитах молочної залози, клітинах Сертолі (С.А. Патарая, В.А. Преображенський, 2000), що обумовлює позасудинні ефекти останнього: спазм гладеньких міозитів внутрішніх органів, позитивний хронотропний, батмотропний та інотропний ефекти, гальмування агрегації тромбоцитів тощо [15, 22, 42, 63]. Крім того, ендотелін-1 спричиняє виражений коронароспазм (Levin, 1995).

Ендотелін не накопичується у секреторних гранулах усередині ендотеліоцитів, а утворюється з проендотеліну під дією ряду стимулів, головними з яких є гіпокіся, ішемія та гострий стрес, а також при дії адреналіну, тромбіну, Са2+-іонофору A-23187, ангіотензину ІІ, цитокінів, факторів росту та глюкокортикоїдів. Виділення ендотеліну гальмується НПС та NO. Період напівіснування даної речовини складає близько 4–7 хвилин; майже 90 % усього ендотеліну руйнується в легенях. Приблизна концентрація у крові людини складає 0,03–0,3 пмоль/мл. Відомі 3 типи рецепторів до ендотеліїнів (А, В, С) глікопротеїнової природи, які належать до родопсинової суперродини [42, 60, 63].

У фізіологічних концентраціях ендотелін-1 діє на ендотеліальні рецептори, призводячи до вивільнення факторів релаксації, а у більш високих — активує рецептори на гладеньких міоцитах, стимулюючи стійку вазоконстрикцію та проліферацію медії, пов'язану з прискоренням росту протоонкогенів c-fos и c-myc у культурі клітин міоцитів судин і кардіоміоцитів, та Swiss 3T3 фібробластів та мезангіальних клітин (В. Серкова, Н. Горобець, 2005). Крім власного вазоконстрикторного ефекту, ендотелін потенціює дію інших вазоактивних факторів.

Механізм дії ендотеліну обумовлений активацією фосфоліпази С, що призводить до збільшення концентрації внутрішньоклітинного кальцію, який, вступаючи у зв'язок з кальмодуліном, спричиняє скорочення міоцитів та інші біологічні ефекти; а також протеїнкінази, яка регулює експресію різних генів. Крім того, ендотелін, впливаючи на цитоплазматичні Na+ / H+-помпи, призводить до збільшення рН в клітинах, що само по собі збільшує чутливість міофіламентів до кальцію, а також стимулює гіпертрофічні та мітогенні реакції в клітинах [82, 87, 98].

У випадку прогресування дисфукції ендотелію, коли продукція NO практично відсутня, ендотелійзалежні вазодилататори (ацетилхолін, брадикінін, серотонін, аденозин, АТФ/АДФ, гістамін) викликають вазоконстрикцію, обумовлену їх прямою дією на рецептори гладеньких м'язів, що призводить до збільшення внутрішньоклітинного кальцію. Така реакція спостерігається при артеріальній гіпертензії, ІХС, атеросклерозі, гіперхолестеринемії, діабетичній ангіопатії.

Хоча основною причиною дисфункції ендотелію вважають зниження продукції ендотеліального NO, послаблення ендотелійзалежної вазодилатації може мати інші пояснення. Доведено, що вловлювачі супероксиданіона частково нормалізують ендотелійзалежне розслаблення судин. Оскільки супероксиданіон інактивує NO, можна вважати, що послаблення NO-залежних судинних реакцій пов'язане також з посиленим окисленням NO під час його синтезу або переміщення до гладеньких м'язів.

Іншою причиною зниженої відповіді судини на ендогенний NO може бути надлишковий синтез ендотелійзалежних вазоконстрикторів, таких як простаноїди, які вивільнюються разом з NO та протидіють його вазодилататорному ефекту. Реакція гладеньких м'язів на ендотелійзалежні вазодилататори або вазоконстриктори може змінюватися на рівні гуанілатциклази, цГМФ-залежних протеїнкіназ, іонних каналів та рецепторів.

Система синтезу та вивільнення ендотеліальними клітинами NO має значні резервні можливості, тому першою реакцією на неадекватне підвищення судинного тонусу є підвищення продукції NO. Однак збільшення продукції NO, що має величезне адаптаційне значення, може перетворитися із ланцюга адаптації у ланцюг патогенезу та стати не менш небезпечним ушкоджуючим фактором для організму, ніж дефіцит NO.

У серцево-судинній системі надлишок NO збільшує проникність судин, що веде до розвитку набряків, здійснює пряму кардіотоксичну дію, призводить до стійкої генералізованої вазодилатації та вираженому падінню артеріального тиску [56, 62, 64, 106]. Більш того, NO пригнічує реакцію судин на констрикторні стимули, тому гіпотензія може бути необоротною (певна роль у цьому належить пероксинітриту: хоча пероксинітрит також не має вазодилатуючого ефекту, тривала дія на гладенькі міоцити призводить до втрати останніми чутливості до фізіологічних подразників). Ці явища було описано при септичному, геморагічному, анафілактичному, тепловому, кардіогенному видах шоку [66, 74, 90].

Вплив оксиду азоту на скоротливу функцію серця. Роль оксиду азоту при вадах серця та розвитку серцевої недостатності

Оксид азоту є важливим регулятором метаболізму в міокарді. Так, в кардіоміоцитах хворих із різною патологією виявляється індуцибельна форма iNOS, що відсутня в нормальних клітинах міокарду.

Перфузійний тиск та потреба міокарду в кисні визначають величину коронарного кровотоку. Оксид азоту модулююче впливає на коронарний кровотік, викликаючи дилатацію перикардіальних коронарних артерій та підтримує базальний тонус коронарних судин [8, 13, 14].

NO регулює реакцію кардіоміоцитів на адрен- та холінергічні стимули. Виявлено кореляцію рівня синтезу ендогенного оксиду азоту та показників скоротливої функції міокарда лівого шлуночка. Показано, що NO поліпшує роботу лівого шлуночка на фоні зменшення споживання кисню як нормального, так й ішемізованого міокарда [85, 92]. При збільшенні концентрації NO проявляється негативний інотропний цГМФ-незалежний та негативний хронотропний ефект. Крім того, саме збільшення концентрації NO вважають однією з причин порушення скоротливої діяльності міокарда при інфаркті, кардіоміопатії та міокардитах (Т.В. Звягіна, 2002).

Існує припущення, що ендогенний оксид азоту регулює насосну функцію міокарда залежно від ступеня розтягнення м'язових волокон [67, 68]: рівень базального виділення NO визначає ефективність механізму Франка — Старлінга.

Відомо, що у хворих із серцевою недостатністю рівень вивільнення ендогенного оксиду азоту у коронарному руслі знижується [31, 79, 99], хоча на початкових стадіях розвитку серцевої недостатності в крові збільшується вміст цитокінів, які стимулюють індуцибельну NOS, що веде до збільшення NO. У дітей з вродженими вадами серця розвивається серцева недостатність, одним з критеріїв якої є ендотеліальна дисфункція. При цьому рівень NO в крові підвищується порівняно зі здоровими дітьми (0,1–1,0 мкмоль/л), що розцінюють як компенсаторну реакцію, направлену на віддалення незворотних змін ендотелію судин при легеневій гіпертензії. (О.З. Гнатейко, І.Ю. Авраменко, 2006).

Разом з тим дані щодо кардіопротективної дії NO суперечливі. З одного боку, вважають, що оксид азоту, знижуючи потребу міокарда в кисні, зменшує ішемічні та реперфузійні ушкодження серцевого м'язу, а з іншого — є дані, що використання інгібіторів синтезу NO позитивно впливає на ступінь ураження серця при інфаркті [33]. Це «непорозуміння» у поясненні ролі NO пов'язане з відсутністю чітких даних про фазні зміни концентрації оксиду азоту під час ішемії-реперфузії [86, 94].

Роль оксиду азоту та ендотеліальної дисфункції при пролапсі мітрального клапана

Вивчається роль оксиду азоту в дітей з пролапсом мітрального клапана [46]. Показана здатність ендотелію клапанів синтезувати NО, що розглядається як захисна реакція, направлена на покращення гемореологічних властивостей крові та усунення внутрішньосудинних ускладнень — тромбозів, тромбоемболій. Саме таким чином нормально функціонуючий ендотелій попереджає надмірне тромбоутворення. Крім того, клітинами ендотелію синтезується простациклін — антиагрегант, який через цАМФ блокує тромбоксановий каскад. Із тромбоцитів вивільняється аденозин, що спричиняє локальну вазодилатацію. При ендотеліальній дисфункції блокується викид зазначених субстанцій та виникає порушення гемореології крові.

Роль оксиду азоту в розвитку системних захворювань сполучної тканини

Активно вивчається роль оксиду азоту при системних захворюваннях сполучної тканини: ревматоїдному артриті, склеродермії, системних васкулітах [20, 29, 43, 53, 71].

При ревматоїдному артриті під впливом прозапальних цитокінів відбувається активація синтезу NO та циклооксигенази. Хондроцити, остеобласти та мононуклеари активують iNOS, виникає гіперпродукція NО, що обумовлює цитотоксичний ефект, пов'язаний із ушкодженням активних центрів у Fе2+-залежних ферментах, розвивається локальна вазодилатація. У клітинах хрящів та синовіальної оболонки хворих визначають більший ступінь апоптозу у порівнянні зі здоровими [81, 100, 101, 110]. Показано, що введення інгібіторів синтази оксиду азоту (L-NG-монометиларгінін) в значній мірі уповільнює апоптоз, тоді як донатор NO (S-нітроацетил-пеніциламін) має протилежний ефект (В. Коваленко, 2005).

Цікавими є дані, отримані при дослідженні функції ендотелію у хворих з системною склеродермією. Було виявлено, що синтез та вивільнення цитокінів при системній склеродермії відбувається на користь вазоконстрикторних субстанцій (тромбоксан А2, серотонін).

Важливі дані щодо підвищення концентрації ендотеліну-1 у плазмі крові при системній склеродермії та синдромі Рейно (К.М. Амосова, 2005), зниження вивільнення NO судинною стінкою та зменшення чутливості до вазодилататорних факторів (брадикінін, субстанція Р). За даними літератури, певну роль відіграють протеази та активація процесів вільнорадикального окислення ліпідів [72, 73, 81]. У плазмі крові визначаються антиендотеліальні антитіла. Разом з тим в умовах реактивної гіперемії було виявлено погіршення ендотелійнезалежної вазодилатації, що обумовлено структурним ураженням стінки судин (облітеруюча ангіопатія) та зниженням чутливості периферичних рецепторів судин до кальцітоніну — прямого дилататора гладеньких міозитів (при цьому в плазмі визначається збільшення концентрації даного пептиду) або виснаженням його запасів в інтактних нейронах (С.В. Bunker, 1996) та підвищенням чутливості постсинаптичних нейронів до α2-адренорецепторів гладеньких міозитів, що викликає стійке підвищення їх тонусу.

Отже, проблема ендотеліальної дисфункції має доведене клінічне, соціальне та економічне значення та потребує більш глибокого вивчення саме в дитячій популяції, оскільки виявлення даного стану та своєчасне усунення його наслідків дозволить попередити більш тяжкі захворювання у дорослих, значно покращити якість життя та зменшити витрати на лікування населення.



Back to issue