Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" 4(13) 2008

Back to issue

Оксид азота как маркер риска формирования артериальной гипертензии у детей

Authors: А.П. ДУДЧАК, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Cardiology, Pediatrics/Neonatology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

С целью выявления маркеров ранней диагностики артериальной гипертензии проведено изучение состояния системы оксида азота у 52 детей с различными формами повышения артериального давления — высоким нормальным артериальным давлением, стабильной, лабильной артериальной гипертензией, гипертензией «белого халата». Результаты исследования показали, что у школьников с лабильной артериальной гипертензией и высоким нормальным артериальным давлением уровень оксида азота в сыворотке крови был выше, а у пациентов со стабильной артериальной гипертензией — ниже по сравнению со здоровыми детьми. У школьников с гипертензией «белого халата» не выявлено изменений содержания в сыворотке крови оксида азота. Обнаружена взаимосвязь между уровнем оксида азота и клиническими особенностями течения артериальной гипертензии, наличием факторов риска ее развития и показателями суточного профиля артериального давления.


Keywords

оксид азота, артериальная гипертензия, дети

Несмотря на значительные достижения в изучении проблемы артериальной гипертензии (АГ), остается много нерешенных вопросов в отношении патогенетических механизмов, способствующих возникновению данного заболевания и детерминирующих особенности его клинического дебюта [7]. В настоящее время доказано, что важную роль в становлении и прогрессировании АГ различного генеза играет эндотелиальная дисфункция [6, 8, 10, 12, 13]. При этом к наиболее значимым патогенетическим механизмам нарушения функции сосудистого эндотелия относится нарушение метаболизма оксида азота [8]. Результаты исследования состояния эндотелиальной функции при АГ во многом противоречивы. Единого мнения о том, что первично: дефицит эндотелиального оксида азота (NО) или повышение артериального давления (АД) при гипертензии, к сожалению, нет [4, 5, 14, 15]. В экспериментальных условиях у животных со спонтанной наследственной гипертензией была обнаружена не недостаточная, а, напротив, избыточная продукция оксида азота, которая, вероятно, возникает в результате активности индуцибельной NO-синтазы (iNOS) в гладких мышцах сосудов и макрофагов [11]. Индукция iNOS на ранних стадиях гипертензии имеет компенсаторное значение, ограничивающее подъем АД, но в дальнейшем синтезируемый в избытке NO подавляет активность эндотелиальной NO-синтазы (еNOS) и повреждает клетки сосудов. Результатом этих процессов становится прогрессирующее снижение продукции эндотелиального NO и эндотелийзависимого расслабления сосудов, которое играет большую роль в повышении АД. В свою очередь повышенное АД нарушает эндотелийзависимую вазодилатацию и таким образом замыкает «порочный круг» [14].

Цель настоящего исследования — изучение состояния системы оксида азота у детей с различными формами повышения АД и у их здоровых сверстников, а также определение взаимосвязи между уровнем NO и клиническими особенностями течения АГ, показателями суточного профиля АД.

Материалы и методы исследования

Изучение состояния NO-системы проведено у 52 детей 12–17 лет (основную группу составил 41 ребенок с повышенным АД: 10 чел. со стабильной артериальной гипертензией (СтАГ), 12 чел. с лабильной артериальной гипертензией (ЛАГ), 9 чел. с гипертензией «белого халата» (ГБХ), 10 чел. с высоким нормальным артериальным давлением (ВНАД); 11 здоровых детей составили контрольную группу). Вышеуказанные варианты повышения АД были констатированы по результатам суточного мониторирования АД (СМАД), которое выполняли с помощью аппарата «Кадиотехника-4000 АД» фирмы «Инкарт» (Санкт-Петербург) и CardioTens (Meditech, Венгрия). Во время анализа данных, полученных при СМАД, оценивали средние значения систолического и диастолического АД за сутки, день и ночь, максимальные значения АД в различные периоды суток, индекс времени (ИВ) гипертензии, вариабельность АД, суточный индекс (СИ) систолического и диастолического АД. При изучении клинических особенностей течения АГ акцентировали внимание на продолжительности времени, в течение которого регистрировалось повышенное АД, выявляли у детей наличие факторов риска развития АГ: курение, избыточное употребление поваренной соли, избыточная масса тела или ожирение, отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям, дебютировавшим в молодом (до 40 лет) возрасте. Наличие избыточной массы тела и ожирения определяли по значению индекса Кетле в соответствии с данными T.J. Cole et al. (2000). В сыворотке крови определяли конечный продукт оксида азота нитрит [2, 9]. При статистической обработке полученных данных применяли непараметрический анализ (Mann — Whitney Test), корреляционный анализ (коэффициент ранговой корреляции (R) Spearman), плотность связи оценивали как низкую при значениях 0 — ± 0,29, среднюю — при значениях от ± 0,3 до ± 0,69, высокую — от ± 0,7 до ± 0,99 [1, 3].

Результаты исследований и их обсуждение

Проведенный анализ содержания оксида азота в сыворотке крови показал, что у детей основной группы, имеющих различные формы повышенного АД, количество NO характеризовалось индивидуальными различиями с разбросом показателей от 3,99 до 6,50 мкмоль/л. Как видно из данных, представленных на рис. 1, у больных со стабильной АГ средний уровень NO в сыворотке крови составил 4,38 ± 0,42 мкмоль/л, у пациентов с ЛАГ — 5,39 ± 0,66, у детей с ГБХ — 4,80 ± 0,35, у школьников с ВНАД — 5,43 ± 0,33 мкмоль/л, тогда как у здоровых детей содержание оксида азота находилось в пределах от 4,56 до 5,14 мкмоль/л и в среднем составило 4,76 ± 0,16 мкмоль/л.

При сравнительном анализе содержания плазменного уровня оксида азота у пациентов с различными формами повышения АД и здоровых детей, результаты которого представлены в табл. 1, установлены статистически значимые различия между здоровыми и школьниками, имеющими ВНАД (4,76 ± 0,16 и 5,43 ± 0,33 мкмоль/л; р < 0,01) и ЛАГ (4,76 ± 0,16 и 5,39 ± 0,66 мкмоль/л; р < 0,01). Следует отметить, что у обследованных пациентов с ЛАГ и ВНАД уровень NO в сыворотке крови был достоверно выше по сравнению с группой контроля. В то же время обращало на себя внимание достоверное снижение уровня оксида азота у детей со СтАГ по сравнению со здоровыми (4,38 ± 0,42 и 4,76 ± 0,16 мкмоль/л; р < 0,05).

В группе детей с ГБХ и здоровых содержание оксида азота достоверно не отличалось (4,80 ± 0,35 и 4,76 ± 0,16 мкмоль/л).

Сравнительный анализ содержания сывороточного NO у детей с различными вариантами повышения АД выявил, что у детей с ВНАД средний уровень NO был достоверно выше, чем у детей со СтАГ (5,43 ± 0,33 и 4,38 ± 0,42 мкмоль/л; р < 0,01) и ГБХ (5,43 ± 0,33 и 4,80 ± 0,35 мкмоль/л; р < 0,01), но не достиг статистически значимого различия с группой больных ЛАГ. Аналогичные изменения наблюдались и у пациентов с ЛАГ: средние показатели NO сыворотки крови у детей с ЛАГ были достоверно выше, чем у больных со СтАГ (5,39 ± 0,66 и 4,38 ± 0,42 мкмоль/л; р < 0,01) и ГБХ (5,39 ± 0,66 и 4,80 ± 0,35 мкмоль/л; р < 0,05). У детей с ГБХ уровень NO был достоверно ниже, чем у детей с ВНАД (4,80 ± 0,35 и 5,43 ± 0,33 мкмоль/л; р < 0,01) и лабильной формой АГ (4,80 ± 0,35 и 5,39 ± 0,66 мкмоль/л; р < 0,05), а по сравнению с больными СтАГ — достоверно выше (4,80 ±0,35 и 4,38 ± 0,42 мкмоль/л; р < 0,05).

В связи с вышеизложенными фактами проведено изучение взаимосвязи между эндогенным вазодилатирующим фактором и факторами риска развития АГ, показателями суточного профиля АД.

У пациентов с ВНАД выявлено наличие корреляционной связи между уровнем NO и наличием факторов риска развития АГ: основных (курение, отягощенный семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям, возникшим в молодом возрасте) и дополнительных (ожирение или избыточная масса тела). При определении взаимосвязи между уровнем NO и курением выявлено наличие отрицательной связи средней плотности (R = –0,58; р < 0,05). Избыточная масса тела и ожирение были обратно пропорционально связаны со значениями NO (R = –0,11 и R = –0,21 соответственно; р < 0,05). Обнаружена отрицательная взаимосвязь средней плотности между уровнем NO и отягощенным наследственным анамнезом по сердечно-сосудистым заболеваниям (R = –0,61; р < 0,05). Необходимо отметить, что при сочетании этих факторов риска развития АГ отмечается интенсификация корреляционной связи с изучаемым параметром (R = –0,82; р < 0,05). Известно, что курение и избыточная масса тела способствуют угнетению продукции эндотелиального оксида азота. Так, монооксид углерода и никотин оказывают ингибирующее влияние на NO-синтазу, а сигаретный дым — прямое токсическое действие на эндотелиальные клетки. Доказано, что курение приводит к дозозависимому снижению эндотелийзависимого расслабления сосудов. Избыточная масса тела также способствует снижению продукции NO и дисфункции эндотелия, однако при соблюдении низкокалорийной диеты и выполнении физических нагрузок эти изменения обратимы, что служит основанием для коррекции выявленных изменений на ранней стадии с целью профилактики развития АГ.

Анализ корреляционных взаимоотношений выявил у пациентов с ВНАД прямую корреляционную связь между уровнем оксида азота в сыворотке крови и уровнем среднего САД и ДАД за сутки по данным суточного мониторирования АД (R = 0,32 и R = 0,08 соответственно; р < 0,05). Взаимосвязь показателя сывороточного NO со средним САД, по данным СМАД, была более тесной, чем со средним ДАД за сутки. Наряду с указанным констатировано наличие низкой корреляционной зависимости между уровнем NO и ИВ САД за сутки (R = 0,17; р < 0,05).

У детей с ВНАД обнаружено наличие отрицательной корреляционной связи между содержанием оксида азота в сыворотке крови и длительностью повышения показателей АД (R = –0,12; р < 0,05), что свидетельствует о снижении уровня оксида азота по мере увеличения продолжительности регистрации высоких величин АД.

У детей с ГБХ не выявлены корреляционные взаимосвязи между уровнем оксида азота и факторами риска развития АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний. При оценке взаимоотношений между содержанием NO в сыворотке крови и данными СМАД обнаружено наличие слабых отрицательных связей с вариабельностью САД (R = –0,15; р < 0,05) и максимальным САД в дневное время (R = –0,20; р < 0,05).

У пациентов с ЛАГ констатирована отрицательная корреляционная связь содержания сывороточного NO с такими факторами риска АГ, как курение (R = –0,31; р < 0,05), избыточное употребление поваренной соли (R = –0,07; р < 0,05), низкий уровень физической активности (R = –0,24; р < 0,05), отягощенный семейный анамнез по АГ (R = –0,19; р < 0,05). Выявлена обратная корреляционная зависимость между уровнем оксида азота и длительностью заболевания (R = –0,12; р < 0,05). Обнаружена прямая корреляционная связь со средним САД в дневное время (R = 0,19; р < 0,05), вариабельностью САД в течение суток и вариабельностью ДАД днем (R = 0,34; R = 0,08; р < 0,05).

У больных со СтАГ анализ взаимосвязей выявил инверсионную связь содержания оксида азота с исходным уровнем САД (R = –0,13; р < 0,05), длительностью повышения АД (R = –0,06; р < 0,05), наличием факторов риска. Необходимо отметить, что наиболее высокая плотность связи отмечалась у детей с отягощенным наследственным анамнезом (R = –0,74; р < 0,05), ожирением (R = –0,70; р < 0,05), в то время как у школьников с низкой физической активностью плотность связи была средней (R = –0,32; р < 0,05). Уровень изучаемого показателя был обратно пропорционально связан со средним САД за сутки (R = –0,04; р < 0,05), день (R = –0,23; р < 0,05) и ночь (R = –0,03; р < 0,05), средним ДАД за ночь (R = –0,08; р < 0,05), ИВ САД за сутки (R = –0,21; р < 0,05), день (R = –0,34; р < 0,05), ночь (R = –0,11; р < 0,05), вариабельностью САД днем и вариабельностью ДАД днем (R = –0,04 и R = –0,15; р < 0,05). Выявлена положительная корреляция с СИ САД (R = 0,38; р < 0,05).

Таким образом, у пациентов с ВНАД по сравнению со здоровыми детьми выявлено увеличение содержания NO в сыворотке крови. По мере повышения уровня АД у детей с ВНАД возрастает количество оксида азота, что подтверждается корреляционной связью между уровнем NO и средним суточным САД и ДАД, ИВ САД за сутки по данным СМАД. В то же время сохранение высокого нормального АД в течение 6 месяцев и более приводит к постепенному снижению уровня сывороточного NO. Наличие у школьников с ВНАД факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (курение, избыточная масса тела и ожирение, отягощенный наследственный анамнез по раннему дебюту сердечно-сосудистых заболеваний) способствует снижению уровня NO. Полученные результаты исследования свидетельствуют о том, что вышеуказанные факторы риска оказывают угнетающее действие на продукцию эндотелиального NO и ускоряют переход этапа его повышенной продукции к снижению, то есть нарушаются механизмы регуляции эндотелиальной функции.

У пациентов с ЛАГ так же, как и у детей с ВНАД, содержание оксида азота в сыворотке крови повышено, что можно рассматривать как компенсаторную реакцию, ограничивающую подъемы АД на предгипертензивной и ранней гипертензивной стадиях, сопровождающихся лабильным повышением АД. У детей с ЛАГ имеет место обратная корреляционная связь уровня NO с длительностью заболевания.

Наличие факторов риска (отягощенный семейный анамнез по раннему дебюту сердечно-сосудистых заболеваний, курение, ожирение или избыточная масса тела и особенно их сочетание) у детей с ВНАД, ЛАГ, СтАГ способствует развитию эндотелиальной дисфункции и снижению уровня NO. В данном исследовании роль NO системы в патогенезе развития ГБХ у детей не обнаружена.

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что повышение содержания сывороточного NO у детей можно рассматривать как маркер риска формирования АГ. Выявление его у школьников, особенно при наличии факторов риска, является основанием для включения их в группу риска по развитию АГ с проведением мероприятий первичной профилактики АГ.


Bibliography

1. Гарина М.Г., Мостипака Л.К. Санитарная статистика: Учебное пособие для студентов медицинских институтов / МЗ УССР РМК по ВМО. Донецкий медицинский институт. — Донецк, 1991. — С. 104.

2. Голиков П.П., Николаева Н.Ю., Гавриленко И.А. и др. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях // Бюл. экспер. биол. мед. — 2000. — № 7. — С. 6-9.

3. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Основные принципы применения статистических методов в клинических испытаниях. — К.: МОРИОН, 2002. — 160 с.

4. Майданник В.Г., Малкоч А.В. Фізіологічна роль окису азоту в дитячому організмі // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 1998. — № 6. — С. 51-57.

5. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. Роль оксида азота в сердечно-сосудистой патологии: взгляд патофизиолога // Российский кардиологический журнал. — 2000. — № 5. — С. 55-63.

6. Манухина Е.Б., Лямина Н.П., Долотовская П.В. и др. Роль оксида азота и кислородных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии // Кардиология. — 2002. — № 5. — С. 55-63.

7. Нижегородцева О.А. Особенности эндотелийзависимой вазодилатации у пациентов с феноменом гипертензии «белого халата» и стабильно повышенным уровнем артериального давления // Врачебная практика. — 2003. — № 4. — С. 11-17.

8. Поливода С.Н., Черепок А.А. Роль оксидативного стресса в нарушении метаболизма азота оксида при гипертонической болезни // Серце і судини. — 2004. — № 1. — С. 39-44.

9. Синяченко О.В., Звягина Т.В. Оксид азота в терапевтической практике. — Донецк: ООО «Юго-Восток, Лтд», 2001. — С. 28.

10. Cannon R.O. Role of nitric oxide in cardiovascular disease: focus on the endothelium // Clin. Chem. — 1998. — № 44. — Р . 1809-1819.

11. Clozel M., Kuhk H., Hefti F., Baumgartner H.R. Endotelial dysfunction and subendotelial monocyte macrophages in hypertension Effect of angiotensin converting enzyme inhibition // Hypertension. — 1991. — 18. — 132-141.

12. Jeremy J.Y., Rowe D., Emsley A.M., Newby A.C. Nitric oxide and proliferation of vascular smooth muscle cells // Cardiovasc. Res. — 1999. — № 43. — Р . 580-594.

13. John S., Schmieder R.E. Impaired endothelial funchion in arterial hypertension and hypercholeslerolemia potential mechanisms and differences // Hypertens. — 2000. — № 18. — Р . 363-374.

14. Lescher T.F. The endothelium in hypertension: bystander, target or mediator? // J. Hypertens. — 1994. — 12 (Suppl. 10). — S. 105-S116.

15. Lind L., Granstam S.O., Millgard J. Endothelium-dependent vasodilatation in hypertension: a review // Blood Pressure. — 2000. — 9. — 4-15.


Back to issue