Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Child`s Health" 4(13) 2008

Back to issue

Современные аспекты патогенеза некротизирующего энтероколита

Authors: О.В. ВОРОБЬЕВА, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Gastroenterology, Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В литературном обзоре представлены современные патофизиологические, биохимические, иммунологические, цитологические и основные эпидемиологические аспекты патогенеза некротизирующего энтероколита у недоношенных новорожденных, анализируются основные факторы риска развития, ведущие механизмы и медиаторы патогенеза данного заболевания, экспериментальные модели, используемые для его изучения.


Keywords

недоношенные новорожденные, некротизирующий энтероколит, патогенез

Некротизирующий энтероколит у новорожденного (НЭК) (Р 77) — одно из наиболее тяжелых и часто встречающихся заболеваний неонатального периода. В периоде новорожденности НЭК встречается в 2–16 % случаев в зависимости от гестационного возраста, около 80 % их приходится на недоношенных детей с низкой массой тела при рождении [5, 8]. У недоношенных он встречается в 10–25 % случаев [17, 49]. Заболеваемость НЭК у новорожденных, по данным различных авторов, находится в пределах от 0,3 до 3 на 1000 детей. Показатель смертности значительно выше в группе недоношенных новорожденных, среди детей с синдромом задержки внутриутробного развития и колеблется в пределах от 28 до 54 %, а после оперативных вмешательств составляет 60 % [18, 52]. В странах, где уровень рождаемости недоношенных детей низкий (Япония, Швейцария), НЭК встречается реже — с частотой 2,1 % среди всех детей, поступающих в неонатологические отделения интенсивной терапии [36, 49].

По мнению многих авторов, этиология НЭК остается неустановленной [5, 8, 53]. Однако общеизвестно, что этиология данного заболевания мультифакторна. В зарубежной литературе среди причин, обусловливающих развитие НЭК и определяющих тяжесть состояния недоношенных детей в течение первой недели жизни, выделяются несколько факторов риска. Часть из них определяет крайне тяжелое состояние ребенка в раннем постнатальном периоде с яркой картиной компенсаторной централизации кровообращения. К ним относятся: асфиксия в родах, синдром дыхательных расстройств, патологическое течение беременности, приводящее к преждевременным родам, осложнения родового акта (гипотоническое маточное кровотечение, эклампсия, диссеминированное внутрисосудистое свертывание и другие), значительное охлаждение ребенка (до температуры ниже 35 °С), родовая спинальная и черепно-мозговая травма [24, 49, 50].

Другая группа факторов обусловливает так называемый синдром малого сердечного выброса. Он возникает при некоторых врожденных пороках развития сердца (ВПС), в основном «синего» типа, а также при применении женщиной во время беременности наркотических препаратов, таких как кокаин [8, 17]. Главным патогенетическим механизмом при этих состояниях является обеднение кровотока по сосудам брыжейки вследствие снижения сердечного выброса либо под воздействием наркотических препаратов. Кокаин, являясь вазоконстриктором, снижает уровень маточного кровотока, что приводит к гипоксемии, тахикардии и гипертензии у плода. Хроническая плацентарная недостаточность, в свою очередь, может вызвать задержку внутриутробного развития и изменения кровотока в желудочно-кишечном тракте [5, 18].

Причинами развития НЭК при врожденных пороках сердца, кроме синдрома малого выброса, являются хроническая гипоксемия тканей, возможная гипотония, полицитемия, тяжелые формы сердечной недостаточности, применение высоких доз дигоксина, допамина, простагландина Е2, провоцирующего апноэ и гипотензию, а также осложнения после операций на открытом сердце с использованием управляемой гипотермии и искусственного кровообращения. Наиболее часто НЭК осложняет такие ВПС, как транспозиция магистральных сосудов и камер сердца, атрезия и стеноз легочной артерии, тетрада Фалло, широкий открытый артериальный проток, коарктация аорты, синдром гипоплазии левых отделов сердца [36, 39, 49].

К факторам риска развития НЭК относится и использование некоторых медикаментов, которые в качестве побочного действия могут нарушать мезентериальный кровоток [52]. Это прежде всего индометацин. Данный препарат вызывает стойкую вазоконстрикцию за счет блокирования синтеза простагландина Е1 — сильного вазодилататора сосудов внутренних органов. При проведении подобной терапии у пациентов, имеющих при рождении низкую массу тела, отмечается более высокая частота НЭК и перфораций органов ЖКТ, что связано с увеличением (под воздействием указанного препарата) резистентности сосудов брыжейки и замедлением мезентериального кровотока. Поэтому некоторые хирурги полагают, что оперативное закрытие артериального протока является предпочтительным и более безопасным [44, 46].

Препаратами, провоцирующими развитие НЭК, являются также производные метилксантинов (аминофиллин, теофиллин), применяющиеся для лечения апноэ, и витамин Е (особенно при пероральном его введении), использующийся для предотвращения последствий ретролентальной фиброплазии. Метилксантины замедляют моторику кишечника, стимулируя чрезмерный рост бактерий, а также могут вызывать непосредственное повреждение слизистой, продуцируя токсичные свободные радикалы в процессе превращения в мочевую кислоту [33, 42].

В последние годы появились сообщения о развитии НЭК у детей, которым внутриутробно проводилось внутриматочное переливание крови с целью профилактики и лечения антенатально диагностированных тяжелых форм гемолитической болезни плода [18]. Причинами развития НЭК в раннем постнатальном периоде (на 2–4-е сутки жизни) у этой категории больных могут быть травмирование сосудов пупочного канатика при кордоцентезе, микротромбозы и тромбоэмболия мезентериальных сосудов, что на фоне высокой вязкости крови, характерной для эритробластоза и замедления кровотока по сосудам брыжейки, может приводить к некротизирующим изменениям в стенке кишки. Подобный же механизм развития НЭК предполагается и у детей после катетеризации пупочной артерии и вены в постнатальном периоде для проведения перфузий, заменного переливания крови.

НЭК может развиваться у детей с различными пороками развития ЖКТ. Тяжесть течения НЭК и его осложнений в этих случаях определяется тем, что энтероколит редко своевременно диагностируется, поздно начинается специфическое лечение, что часто обусловливает летальный исход. Наиболее опасны в этом отношении гастрошизис, болезнь Гиршпрунга, разные вид атрезий кишечника, особенно в сочетании с синдромом «яблочной кожуры» [17].

Анализ зарубежной литературы показал: ведущими факторами риска развития НЭК являются бактериальная колонизация; эндотоксины, которыми могут быть липополисахариды (ЛПС), в том числе образовавшиеся в результате разрушения клеточных стенок бактерий; ишемия кишечника и его повреждение; гипоксия; стресс и энтеральное питание (интолерантное кормление) [1, 8, 11, 12, 15, 19, 22, 24, 25, 28–30, 34, 42, 44, 50].

При НЭК развивается некроз клеток кишечника, наступающий вследствие воспаления, опосредуемого различными медиаторами, такими как оксид азота (NO), интерлейкины, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), эпидермальный фактор роста и фактор активации тромбоцитов (ФАТ) [3, 10, 18, 21, 28–32, 35–37, 47, 48, 53, 55, 56].

В связи с этим следует рассмотреть гипоксию (ишемию, асфиксию) и следующее за ней внутриклеточное и внутритканевое закисление (снижние pH) в качестве наиболее вероятного претендента на ведущее звено в патогенезе НЭК. Например, у крыс в результате ишемии/реперфузии повышается уровень пристеночного некроза клеток эпителия кишечника, а гипоксия приводит к росту уровня ФНО-α в желудке [12, 13, 27].

Роль гипоксии/ишемии в развитии НЭК. Механизмом, запускающим патофизиологический процесс, является ишемия и селективные циркуляторные нарушения в стенке кишечника на фоне перинатального стресса, вызывающего у новорожденных централизацию кровообращения с локальным нарушением мезентериального кровотока. В результате нарушается барьерная функция слизистой кишечной трубки, происходит транслокация микробов в кровеносное русло, изъязвление слизистой, коагуляционный некроз и перфорация [3, 36, 49]. Это подтверждается экспериментальными исследованиями с применением изотопов у новорожденных свинок и кроликов, подвергнутых асфиктическому воздействию [10, 13].

Ишемия представляет собой реакцию организма, направленную на защиту жизненно важных органов, неустойчивых к длительной гипоксии в условиях централизации кровообращения, которая у недоношенных детей чаще бывает компенсаторной, или вторичной, развиваясь на фоне гиповолемии, тяжелой гипоксемии или кардиогенных нарушений (декомпенсированный синдром малого сердечного выброса) [24].

Реже централизация является первичной, или патологической, и связана с воздействием эндотоксинов при генерализации инфекции. Если централизация кровообращения вовремя не ликвидирована, то тканевая гипоксия прогрессирует, усиливается метаболический ацидоз, активируются тканевые вазоактивные вещества (кинины, простагландины и др.), что приводит к нарушению проницаемости капилляров, внутрисосудистому свертыванию крови, тромбозу капилляров и тканевому некрозу [50, 52].

Фактор активации тромбоцитов и его медиаторная роль в патогенезе НЭК. Среди прочих медиаторов воспаления ведущую роль в развитии НЭК большинство авторов отводят фактору активации тромбоцитов. Так, считают, что именно ФАТ приводит к ишемическому некрозу кишечника, поскольку у крыс и людей с НЭК уровень ФАТ в плазме повышен, а его введение в организм приводит к геморрагическому повреждению кишечника у экспериментальных животных [10, 19, 31]. Кроме того, уровень ФАТ в кале значительно (в 2–2,5 раза) повышен на 14-й день после рождения по сравнению с нулевым днем, а при НЭК уровень ФАТ повышается еще больше примерно во столько же раз [15]. У детей с НЭК пиковый уровень ФАТ и связанных липидов в крови повышается примерно в 7 раз независимо от стадии НЭК (II или III стадия) [51]. У новорожденных крыс с НЭК концентрация ФАТ в желудке повышена примерно в 4 раза.

Кроме того, уровень ФАТ в желудке увеличивается, например, при гипоксии [12, 13]. ФАТ вызывает значительное снижение проводимости сосудов и максимального кровотока, что приводит к гипотензии (снижению артериального давления) и гемоконцентрации в брыжейке, в результате чего развивается метаболический ацидоз с pH 7,05 (нормальные значения pH существенно выше) и наблюдается дефицит оснований [3, 13, 19, 29, 45]. Такие изменения приводят к уменьшению кишечной перфузии и сегментарному некрозу клеток кишечника [45]. Регулирует сосудистую резистентность кишечника новорожденных баланс между продукцией эндотелием вазоконстрикторного пептида эндотелина-1 и продукцией им же вазодилататора — свободного радикала NO [46]. Следует заметить, что имеющий место в патогенезе НЭК тромбоз развивается при участии ФАТ [56]. Существенно, что лечение приводит к уменьшению концентрации ФАТ в желудке [14].

ФАТ — алкилированный и ацетилированный глицерофосфолипид, который синтезируется не только в тканях кишечника, но и в других отделах организма, в частности в печени [44, 46, 48, 55]. В кишечнике ФАТ синтезируется и презентуется эндотелиальными клетками вслед за стимуляцией их тромбином под действием неспецифического фермента фосфолипазы A2 и специфической ацетил-КоА:лизо:ФАТ-ацетилтрансферазы или другими путями [39]. Имеются указания на то, что фосфолипаза A2 — фермент, лимитирующий скорость метаболизма ФАТ [26].

С другой стороны, дезинтегрируют ФАТ ферменты ФАТ-дегидрогеназа и ФАТ-ацетилгидролаза [3, 20, 49, 50, 52]. У новорожденных при НЭК активность ФАТ-ацетилгидролазы и ФАТ-дегидрогеназы в плазме снижена (в других биологических средах активность ФАТ-ацетилгидролазы может быть изменена незначительно) [15, 49]. При этом ФАТ-ацетилгидролазу предположительно считают терминатором процесса развития НЭК [56]. Управление антагонистами ФАТ или ФАТ-ацетилгидролазой может препятствовать развитию НЭК [49].

Активность ацетил-КоА:лизо-ФАТ-ацетилтрансферазы в печени и селезенке снижает дексаметазон, который приводит к значительному увеличению активности ФАТ-ацетилгидролазы в плазме и его секреции макрофагами, что предотвращает гемоконцентрацию и развитие НЭК [5, 31, 44]. Превентивное введение новорожденным крысам, подвергнутым асфиксии, энтеральному питанию и бактериальной колонизации, рецепторов — антагонистов ФАТ уменьшает количество случаев развития НЭК и гибель животных, причем уровень ФАТ приближается к контролю, однако не в тех случаях, когда рецепторы — антагонисты ФАТ вводили постфактум [34]. В общем случае антагонисты ФАТ предотвращают повреждение, индуцированное бактериальными эндотоксинами, гипоксией или сочетанием эндотоксинов с ФНО-α [49].

Таким образом, эффект глюкокортикоидов (ГК) в предотвращении НЭК может заключаться в инактивации ими ФАТ путем уменьшения его синтеза (ингибирование ацетил-КоА:лизо:ФАТ-ацетилтрансферазы) и/или усиления его деструкции (активация ФАТ-ацетилгидролазы). Введение рекомбинантной ФАТ-ацетилгидролазы оказывает эффект, аналогичный действию ГК, и препятствует развитию НЭК, в том числе стимулированного энтеральным питанием и асфиксией, причем повышается активность ФАТ-ацетилгидролазы в кишечнике, но не активность циркулирующего в крови фермента, а рекомбинантный фермент локализуется в клетках эпителия кишечника [20, 44]. Напротив, ЛПС, ФНО-α и интерлейкины ингибируют секрецию ФАТ-ацетилгидролазы макрофагами [44].

В связи с изложенным становится понятной причина, по которой энтеральное питание является фактором риска развития НЭК. ФАТ-ацетилгидролаза содержится в грудном молоке, что, вероятно, может предотвращать формирование НЭК путем транслокации ФАТ-ацетилгидролазы в слизистую кишечника [31, 32, 43]. Как и в плазме, уровень ФАТ закономерно возрастает в зависимости от срока гестации и после рождения в молозиве, грудном молоке [11, 38]. При этом в плазме уменьшается активность ФАТ-ацетилгидролазы, к чему приводит также эндотоксемия, однако этот феномен не считают основанием для развития НЭК [38].

Иными словами, исключительно энтеральное питание не индуцирует некротическое повреждение клеток кишечника, не является ведущим патогенетическим звеном заболевания и, вероятно, лишь способствует его формированию при наличии другого или других факторов. В данном случае ситуация аналогична той, которая имеет место при повышении уровня ФАТ, что само по себе не приводит к развитию НЭК.

Действительно, ФАТ, введенный в низких дозах, не индуцирует НЭК и не может стимулировать развитие заболевания [34]. Приведенное противоположное мнение, к сожалению, экспериментально не подтверждено [49]. Лишь тогда, когда в эксперименте специально ингибирована ФАТ-ацетилгидролаза, небольшого количества ФАТ достаточно для гемоконцентрации и некроза клеток кишечника [31]. Только в сочетании с другими патогенетическими агентами, такими, как, например, бактериальные липополисахариды, ФАТ может проявлять себя в качестве одного из индукторов НЭК.

Участие инфекционного агента в развитии НЭК. Следующим компонентом, играющим определяющую роль в развитии НЭК в ослабленном организме недоношенного ребенка, является инфекционный агент. НЭК возникает, как правило, после 10-го дня жизни, то есть когда кишечник новорожденного уже полностью колонизирован микробами. В норме транслокация микробов из просвета кишки в кровоток предотвращается благодаря барьерной функции слизистой кишки. Вызывая поражение слизистой, инфекционный агент нарушает ее барьерную функцию, которая у недоношенных детей и сама по себе несовершенна как физиологически, так и иммунологически [3, 9].

Продукция всех видов иммуноглобулинов у плода носит весьма ограниченный характер, и в пуповинной крови они присутствуют лишь в следовых количествах. У недоношенных детей снижен и неспецифический иммунитет, который обеспечивается бактериальным антагонизмом нормальной микрофлоры кишечника, pH желудочного и кишечного соков, протеолитическими ферментами, солями желчных кислот, муцином, фагоцитозом и уровнем кишечной перистальтики. Однако в первые три недели жизни (а именно в этот период развивается НЭК) снижены как кислотность желудочного сока, так и секреция пепсина, трипсина и хемотрипсина. «Взрослого» уровня эти показатели достигают не ранее 4-недельного возраста [1, 4, 9].

Транслокации микробов из просвета кишки в кровоток способствуют также недостаточное развитие микроворсинок слизистой тонкой кишки и несовершенство их антигенсвязывающей функции. Кроме того, для недоношенных детей характерна гипоперистальтика кишечника, поскольку координация перистальтики формируется лишь в конце третьего триместра беременности (8-й месяц гестации) [5, 7, 18].

Бактериальные липополисахариды как факторы, участвующие в патогенезе НЭК. Бактериальные липополисахариды, являясь еще одним фактором риска развития НЭК и одним из звеньев в его патогенезе, в плане влияния на гемодинамику в брыжейке действуют синергично (однонаправленно) с ФАТ [34, 45].

Так же как и ФАТ, введенные интрааортально в низких дозах ЛПС не индуцируют НЭК, и только их сочетанное действие приводит к некрозу клеток желудочно-кишечного тракта, не стимулируя при этом образование тромбов в брыжеечной артерии или формирование некротических областей в других органах [34]. Однако хотя ЛПС непосредственно не стимулируют агрегацию тромбоцитов цельной крови, они являются «затравкой» (праймером) для этого процесса под действием адреналина, аденозиндифосфата (АДФ) и арахидоновой кислоты [42].

Бактериальная инвазия приводит к повреждению эпителия кишечника, который начинает продуцировать ФАТ, ФАТ-подобные фосфолипиды и ФНО-α, причем лишь взаимодействие ФАТ с ЛПС или ФНО-α может быть триггером воспаления, имеющего место в патогенезе НЭК [17, 49].

Таким образом, ни повышенный уровень ФАТ сам по себе, ни бактериальная интоксикация сама по себе (как и энтеральное питание) не индуцируют развитие НЭК, и ни один из перечисленных факторов не является основным патогенетическим звеном заболевания. Учитывая наличие воспаления в патогенезе НЭК, следует рассмотреть участие в этом процессе лейкоцитов и продуцируемых ими активных форм кислорода (АФК).

Полиморфноядерные лейкоциты, макрофаги, активные формы кислорода и роль воспаления в патогенезе НЭК. Считается, что полиморфноядерные лейкоциты (ПМЯЛ) имеют важное значение в патогенезе НЭК, причем основное внимание уделяется нейтрофилам и/или их продуктам [45]. При этом предполагается ведущая роль ПМЯЛ в индукции НЭК вследствие их адгезии в венулы кишечника, приводящей к развитию локальной воспалительной реакции, в которую вовлекаются многие провоспалительные медиаторы, в том числе ФНО-α, комплемент, интерлейкины, простагландины и лейкотриены, за чем следует выделение норадреналина и брыжеечная вазоконстрикция, приводящая к ишемии ткани кишечника и реперфузии [41, 49].

Необходимо отметить, что при НЭК наблюдается нейтропения и увеличение в плазме активности ацетилхолинэстеразы и уровня ФНО-α [19]. Нейтропения (лейкопения) может индуцироваться сочетанным действием ФАТ и ЛПС [45]. Последний факт подтверждает предположение о необходимости наличия хотя бы двух патогенетических факторов для развития НЭК.

ПМЯЛ являются источником агониста рецептора ФАТ после их стимулирования эндотоксином любого класса, в результате чего происходит выработка больших количеств активных форм кислорода (респираторный взрыв), выделяемых во внеклеточную среду, и секреция ФАТ, которые совместно участвуют в развитии НЭК [14, 49, 54]. Выделенные продукты активируют тромбоциты, агрегирующие с ПМЯЛ, стимулированными эндотоксинами (ЛПС), и при посредстве ксантиноксидазы эпителия кишечника АФК завершают тканевое повреждение [42, 49, 54]. Со своей стороны, ЛПС взаимодействуют не с тромбоцитами, а с моноцитами и в меньшей мере — с нейтрофилами (взаимодействие между тромбоцитами и лейкоцитами ингибируется P-селектином и блокадой ФАТ и АФК) [42]. Активация клеток сосудистого эндотелия цитокинами также приводит к увеличению синтеза ими ФАТ, гиперадгезии нейтрофилов и их стимуляции к респираторному взрыву [53].

Защитные механизмы от такого тканевого повреждения включают продукцию NO соответствующим ферментом NO-синтазой (NOS) [49]. ФАТ и NO оказывают противоположный эффект на стимуляцию лейкоцитов и их адгезию к эндотелию [16]. Оба эти соединения усиленно продуцируются при септическом шоке, причем NO может ингибировать продукцию ФАТ нейтрофилами, моноцитами и эндотелиальными клетками, стимулированными или не стимулированными ЛПС или ФНО-α [37]. Наоборот, адгезия происходит при посредстве наработанного ФАТ клетками эндотелия, чему способствует также арахидоновая кислота и лейкотриен B4, активность которого при НЭК увеличивается [10, 33, 37]. В свою очередь, NO участвует в подавлении воспалительной реакции, имеющей место в патогенезе НЭК, путями, по которым, вероятно, супрессируются иммуномодуляторы: при индукции НЭК у новорожденных крыс в тонкой кишке увеличены продукция NO и матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) NOS, причем интерлейкин-10 подавляет их экспрессию [35]. При этом интересно, что характер питания не влияет на активность NOS клеток эпителия кишечника [26].

Со своей стороны, антагонисты ФАТ сильно подавляют адгезию моноцитов клетками эндотелия [40]. В частности, гепарин и гепарансульфат ингибируют миграцию нейтрофилов, стимулированную секреторной фосфолипазой A, в то время как дерматансульфат и хондроитинсульфат — нет, а гепариназа, гепариназа I и антагонист ФАТ-рецептора ингибируют стимулированный хемотаксис ПМЯЛ [33].

Таким образом, в индукции НЭК принимают участие АФК, генерируемые локально преимущественно нейтрофилами. Впрочем, как следует из приведенных данных, функционирования одних только АФК недостаточно для развития НЭК. При этом стимуляция нейтрофилов к респираторному взрыву может происходить многими способами, в частности путем снижения pH среды, имеющего место, например, при гипоксии [2, 3, 6].

С другой стороны, учитывая роль АФК в патогенезе НЭК, интересно рассмотреть влияние систем антиоксидантой защиты на развитие патологии.

Антиоксидантные системы организма при НЭК. Специальные исследования показали, что у крыс после гипоксии/реоксигенации и развития НЭК в кишечнике значительно увеличен уровень малонового диальдегида (МДА), а после гипоксии и некроза клеток кишечника в нем повышено содержание другого продукта перекисного окисления липидов (ПОЛ) — диеновых конъюгат [3, 12]. Приведенные данные указывают на повреждение липидов клеточных мембран, происходящее при действии на них АФК, что может усиливать ишемическое повреждение кишечника [3]. Системы антиоксидантной защиты организма разнообразны и включают в себя как специфические ферменты, например супероксиддисмутазу (СОД), утилизирующую один из АФК — супероксидный радикал, так и менее специфические, например глутатион или полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) и продукты их распада [3, 24, 26, 41, 52].

Введение с пищей ПНЖК приводит к уменьшению количества эндотоксинов в плазме крови, их транслокации в кишечник, снижению концентрации в кишечнике ФАТ, уменьшает в нем экспрессию фосфолипазы A2 и снижает активность лейкотриена B4, что препятствует некротическому повреждению клеток [10, 24]. Диета с ПНЖК может редуцировать индуцированный НЭК, уменьшает вероятность заболевания или даже препятствует ему, поскольку ПНЖК обладают противовоспалительным эффектом [26, 52].

Кроме того, экспериментальный НЭК у кроликов предотвращается внутривенным введением СОД, что приводит к уменьшению трансмурального (пристеночного) выделения медиаторов воспаления, таких как простагландин E2, 6-кетопростагландин F1a, тромбоксан D2 [53]. Увеличение уровня МДА в кишечнике подавляется предварительным введением рекомбинантного эритропоэтина человека (РЭч), а концентрация ФАТ в кишечнике сильно повышена, что не подавляется РЭч [14].

Таким образом, продукты ПОЛ могут усиливать ишемическое повреждение, причем лишь у животных, переведенных на энтеральное питание, и, несмотря на то что повышенное функционирование АФК сопровождает повреждение, собственно ПОЛ не является причиной увеличения риска его развития [3]. Приведенные данные вновь указывают на то, что, как и в случае других возможных факторов риска, одного только увеличения ПОЛ оказывается недостаточно для развития НЭК.

Роль характера питания новорожденных в патогенезе НЭК. Важную роль в патогенезе НЭК играет характер питания (вскармливания) новорожденных. Идеальным для вскармливания недоношенных и новорожденных детей, родившихся в срок, является грудное молоко, защитная роль которого определяется наличием в нем секреторных IgA, IgG, IgМ, а также других уникальных по своей полезности веществ, таких как соматомедин-С, лактоферрин, лизоцим, эпидермальный фактор роста, соматотропин, пролактин, эритропоэтин, гонадотропный рилизинг-фактор, кальцитонин, лактопероксидаза, антистафилококковые агенты, компоненты комплемента и иммунные клетки [1, 4].

Быстрое увеличение объема питания у детей с низкой массой тела при рождении может стать неблагоприятным фактором, поскольку вызывает стресс незрелой кишки. Грудное молоко является гипо- или изоосмолярным для кишечника, тогда как большинство молочных смесей гиперосмолярны, что в значительной степени нарушает всасывание и повреждает кишечную стенку. Ферментативные системы недоношенных детей настолько несовершенны, что не могут обеспечивать расщепление белка коровьего молока, в результате чего в кишечнике ребенка постепенно формируются так называемые лактобезоары, обтурирующие просвет и нарушающие и без того плохую перистальтику [7, 9]. Превышение возможности пищеварения и всасывания, непереваренные компоненты пищи способствуют развитию метеоризма. Высокое давление в просвете кишки при этом может редуцировать местный кровоток. При повреждении эпителия газ из полости кишки может проникать под слизистую оболочку и вызывать кишечный пневматоз [5, 8].

В то же время отсрочка перевода на энтеральное питание детей, перенесших тяжелую асфиксию, катетеризацию пупочной вены, респираторный дистресс, не сопровождается достоверным снижением частоты НЭК, а скорее усугубляет риск осложнений, так как способствует развитию атрофии слизистой оболочки тонкой кишки, холестазу, остеопении и др. [8].

Одной из редких, но возможных причин НЭК может быть аллергия к белку коровьего молока, которая чаще всего возникает у доношенных детей, переведенных на искусственное вскармливание, но изначально не относящихся к группе риска развития НЭК [30].

Кроме того, в медицинской литературе отмечается, что энтеральное кормление молоком матери в небольших дозах способствует уменьшению заболеваемости новорожденных НЭК. Это поясняется присутствием в грудном молоке большого количества иммуноглобулинов, в частности ІgА и ІgМ, которые вырабатываются в грудных железах матери. Считается, что в первые дни жизни в слюне новорожденных присутствует большое количество секреторного компонента SС, что при контакте с сывороточным ІgА материнского молока образует секреторный sІgА [1, 9]. Именно этот иммуноглобулин включается в матрикс биопленки кишечника на этапе формирования микробиоценоза, который в дальнейшем защищает слизистые ребенка от агрессии инфекционных агентов. Приэпителиальная пленка покрывает всю поверхность ворсин кишечника и препятствует физическому и химическому поражению слизистой оболочки патогенными бактериями и токсинами. С грудным молоком новорожденный получает также материнскую микрофлору, которая является родственной ребенку в антигенном отношении, контролируется иммунной системой и обеспечивает колонизационную резистентность против патогенной микрофлоры [7, 9].

Эпидемиология НЭК. Флора, выделяемая при бактериологическом исследовании крови и кала, в значительной степени определяется флорой кишечника больного, нозокомиальной флорой того лечебного учреждения, где находится ребенок, длительностью предшествовавшего периода антибиотикотерапии. Среди разнообразия микроорганизмов, играющих роль в развитии НЭК, нередко обнаруживаются не только патогенные штаммы микробов, но и нормальная флора кишечника новорожденного, которая может становиться патогенной и инвазивной [5, 8].

Принципиальное значение при НЭК имеет выделение бактериальной флоры из крови, кала, желудочного содержимого больного, а также из брюшной полости, если новорожденному производится оперативное вмешательство. Наиболее часто обнаруживают Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus, Clostridium perfringens, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis . Грибы рода Candida в качестве возбудителя выявляют у детей, заболевших НЭК в возрасте около одного месяца, находящихся на постоянной антибактериальной терапии и имеющих явные признаки иммунодефицита [36, 52].

Одним из фонов, на котором развивается НЭК, является поражение слизистых вирусами энтеральной или респираторной групп. При признаках НЭК у новорожденных в терапию включают дополнительно 1–2 антибиотика, однако не всегда получают ожидаемый эффект из-за того, что условно-патогенная микрофлора, которая вызвала заболевание, имеет госпитальное происхождение и характеризуется высокой полирезистентностью к антибактериальным препаратам, которые применяются [5, 8, 9]. Фатальную роль в развитии НЭК может сыграть вирусная инфекция — коронавирусы, ротавирусы и вирусы Коксаки типа В2. Известны случаи сочетания цитомегаловирусной инфекции и НЭК. Являясь полиморфным заболеванием, он чаще всего вызывается комбинацией возбудителей, обусловливающей усиление их взаимной вирулентности [18, 52].

Таким образом, НЭК — это острый некротизирующий кишечный синдром, вызываемый инфекционными агентами на фоне незрелости механизмов местной защиты и/или гипоксически-ишемического повреждения слизистой кишечника, склонный к генерализации с развитием системной воспалительной реакции. Гетерогенность его очевидна и подтверждена представленными современными механизмами патогенеза, знание которого позволит неонатологам предотвращать развитие заболевания у недоношенных новорожденных группы риска.


Bibliography

1. Бережний В.В., Крамарьов С.О., Шунько Є.Є., Мартинюк В.Ю. та ін. Мікроекологічні порушення у дітей і сучасні можливості підвищення ефективності їхньої корекції: Метод. реком. — К., 2003. — 32 с.

2. Герасимов И.Г., Игнатов Д.Ю., Котельницкий М.А. Особенности восстановления нитросинего тетразолия нейтрофилами человека. Влияние pH // Цитология. — 2005. — Т. 47, № 6. — С. 549-553.

3. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патофизиологии. — СПб.: ЭЛБИ-СПб, 1999. — 618 с.

4. Змушко Е.И., Белозеров Е.С., Митин Ю.А. Клиническая иммунология. — СПб.: Питер, 2001. — 576 с.

5. Посiбнiк з неонатологiї: Пер. з англ. / За ред. Джона Клоертi, Энн Старк. — К.: Фонд допомоги дiтям Чорнобиля, 2002. — 772 с.

6. Третьякова И.Е., Долгушин И.И., Коробейникова Э.Н., Кудревич Ю.В., Ильиных Е.И. Сравнительная характеристика секреторных продуктов нейтрофилов, полученных разными способами активации клеток // Медицинская иммунология. — 2003. — Т. 5, № 1–2. — С. 117‑120.

7. Хан Э.Р., Сенцова Т.Б. Особенности иммуномикробиологических факторов у новорожденных детей при перинатальной патологии // Российский педиатрический журнал. — 2000. — № 2. — С. 7-10.

8. Шабалов Н.П. Неонатология: Учебное пособие: В 2 т. — М.: МЕДпресс, 2006.

9. Шунько Е.Е., Янковский Д.С., Дымент Г.С. и др. Новый взгляд на формирование эндомикроэкологического статуса новорожденных детей // Журнал практичного лікаря. — 2003. — № 1. — С. 54-61.

10. Akisu M., Baka M., Coker I. Effect of dietary n-3 fatty acids on hypoxia-induced necrotizing enterocolitis in young mice, n-3 fatty acids alter platelet-activating factor and leukotriene B4 production in the intestine // Neonate. — 1998. — V. 74, № 1. — P. 31-38.

11. Akisu M., Kultursay N., Ozkayin N. Platelet-activating factor levels in term and preterm human milk // Biol. Neonate. — 1998. — V. 74, № 4. — P. 289-293.

12. Akisu M., Baka M., Huseyinov A. The role of dietary supplementation with L-glutamine in inflammatory mediator release and intestinal injury in hypoxia/reoxygenation-induced experimental necrotizing enterocolitis // Ann. Nutr. Metab. — 2003. — V. 47, № 6. — P. 262-266.

13. Akisu M., Baka M., Yalaz M. Supplementation with Saccharomyces boulardii ameliorates hypoxia/reoxygenation-induced necrotizing enterocolitis in young mice // Eur. J. Pediatr. Surg. — 2003. — V. 13, № 5. — P. 319-323.

14. Akisu M., Kullahcioglu Girgin F. The role of recombinant human erythropoietin in lipid peroxidation and platelet-activating factoreneration in a rat model of necrotizing enterocolitis // Eur. J. Pediatr. Surg. — 2001. — V. 11, № 3. — P. 167-172.

15. Amer M.D., Hedlund E., Rochester J., Caplan M.S. Platelet-activating factor concentration in the stool of human newborns: effects of enteral feeding and neonatal necrotizing // Biol. Neonate. — 2004. — V. 85, № 3. — P. 159-166.

16. Bussolati B., Mariano F., Migliori M., Camussi G. Nitric oxide/platelet activating factor cross-talk in mesangial cells modulates the interaction with leukocytes // Kidney Int. — 2002. — V. 62, № 4. — P. 1322-1331.

17. Caplan M.S., Jilling T. The pathophysiology of necrotizing enterocolitis // Semin. Pediatr. Surg. — 2005. — V. 14, № 3. — P. 166-171.

18. Caplan M.S., MacKendrick W. Necrotizing enterocolitis: a review of pathogenetic mechanisms and implications for prevention // Pediatr. Pathol. — 1993. — V. 13, № 3. — P. 357‑369.

19. Caplan M.S., Kelly A., Hsueh W. Endotoxin and hypoxia-induced intestinal necrosis in rats: the role of platelet activating factor // Pediatr. Res. — 1992. — V. 31, № 5. — P. 428-434.

20. Caplan M.S., Lickerman M., Adler L. The role of recombinant platelet-activating factor acetylhydrolase in a neonatal rat model of necrotizing enterocolitis // Pediatr. Res. — 1997. — V.42, № 6. — P. 779-783.

21. Caplan M.S., MacKendrick W. Inflammatory mediators and intestinal injury // Clin. Perinatol. — 1994 — V. 21, № 2. — P. 235-246.

22. Caplan M.S., Jilling T. The role of polyunsaturated fatty acid supplementation in intestinal inflammation and neonatal necrotizing enterocolitis // Lipids. — 2001. — V. 36, № 9. — P. 1053-1057.

23. Caplan M.S., Hedlund E., Adler L. The platelet-activating factor receptor antagonist WEB 2170 prevents neonatal necrotizing enterocolitis in rats // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1997. — V. 24, № 3. — P. 296-301.

24. Caplan M.S., Sun X.M., Hsueh W. Hypoxia, PAF, and necrotizing enterocolitis // Lipids. — 1991. — V. 26, № 12. — P. 1340-1343.

25. Caplan M.S., Simon D., Jilling T. The role of PAF, TLR, and the inflammatory response in neonatal necrotizing enterocolitis // Semin. Pediatr. Surg. — 2005. — V. 14, № 3. — P. 145-151.

26. Caplan M.S., Russell T., Xiao Y. Effect of polyunsaturated fatty acid (PUFA) supplementation on intestinal inflammation and necrotizing enterocolitis (NEC) in a neonatal rat model // Pediatr. Res. — 2001. — V. 49, № 5. — P. 647-652.

27. Dimmitt R.A., Glew R. Serum cytosolic beta-glucosidase activity in a rat model of necrotizing enterocolitis // Pediatr. Res. — 2003. — V. 54, № 4. — P. 462-465.

28. Ewer A.K. Role of platelet-activating factor in the pathophysiology of necrotizing enterocolitis // Acta Paediatr. Suppl. — 2002. — V. 91, № 437. — P. 2-5.

29. Ewer A.K., Al-Salti W. The role of platelet activating factor in a neonatal piglet model of necrotising enterocolitis // Gut. — 2004. — V. 53, № 2. — P. 207-213.

30. Fell J.M. Neonatal inflammatory intestinal diseases: necrotising enterocolitis and allergic colitis // Early Hum. Dev. — 2005. — V. 81, № 1. — P. 117-122.

31. Furukawa M., Lee E.L., Johnston J.M. Platelet-activating factor-induced ischemic bowel necrosis: the effect of platelet-activating factor acetylhydrolase // Pediatr. Res. — 1993. — V. 34, № 2. — P. 237-441.

32. Furukawa M. Absorption of platelet-activating factor acetylhydrolase by rat intestine // Am. J. Physiol. — 1994. — V. 266, № 5, Pt. 1. — P. G935-939.

33. Gambero A., Landucci E.C., Toyama M.H. Human neutrophil migration in vitro induced by secretory phospholipases A2: a role for cell surface glycosaminoglycans // Biochem. Pharmacol. — 2002. — V. 63, № 1. — P. 65-72.

34. Gonzalez-Crussi F., Hsueh W. Experimental model of ischemic bowel necrosis. The role of platelet-activating factor and endotoxin // Am. J. Pathol. — 1983. — V. 112, № 1. — P. 127-135.

35. Kling K.M., Kirby L. Interleukin-10 inhibits inducible nitric oxide synthase in an animal model of necrotizing enterocolitis // Int. J. Surg. Investig. — 1999. — V. 1, № 4. — P. 337-342.

36. Lee J.S., Polin R.A. Treatment and prevention of necrotizing enterocolitis // Semin. Neonatol. — 2003. — V. 8, № 6. — P. 449-459.

37. Mariano F., Bussolati B. Platelet-activating factor synthesis by neutrophils, monocytes, and endothelial cells is modulated by nitric oxide production // Shock. — 2003. — V. 19, № 4. — P. 339-344.

38. MacKendrick W., Hill N. Increase in plasma platelet-activating factor levels in enterally fed preterm infants // Biol. Neonate. — 1993. — V. 64, № 2–3. — P. 89-95.

39. M а cHowat J., Kell P.J., O'Neill H.B., Creer M.H. Endothelial cell PAF synthesis following thrombin stimulation utilizes Ca 2+ -independent phospholipase A 2 // Biochemistry. — 2001. — V. 40, № 49. — P. 14921-14931.

40. Mayer K., Merfels M., Muhly-Reinholz M. Omega-3 fatty acids suppress monocyte adhesion to human endothelial cells: role of endothelial PAF generation // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. — 2003. — V. 285, № 5. — P. H2248‑2249.

41. Miller M.J., McNeill H., Mullane K.M., Caravella S.J. SOD prevents damage and attenuates eicosanoid release in a rabbit model of necrotizing enterocolitis // Am. J. Physiol. — 1988. — V. 255, № 5, Pt. 1. — P. G556-565.

42. Montrucchio G., Bosco O., Del Sorbo L. Mechanisms of the priming effect of low doses of lipopolysaccharides on leukocyte-dependent platelet aggregation in whole blood // Thromb. Haemost. — 2003. — V. 90, № 5. — P. 872‑881.

43. Moya F.R., Eguchi H., Zhao B. Platelet-activating factor acetylhydrolase in term and preterm human milk: a preliminary report // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1994. — V. 19, № 2. — P. 236-239.

44. Muguruma K., Gray P.W. The central role of PAF in necrotizing enterocolitis development // Adv. Exp. Med. Biol. — 1997. — V. 407. — P. 379-382.

45. Musemeche C., Caplan M., Hsueh W. Experimental necrotizing enterocolitis: the role of polymorphonuclear neutrophils // J. Pediatr. Surg. — 1991. — V. 26, № 9. — P. 1047‑1049.

46. Owen J.S., Baker P.R., O'Flaherty J.T. Stress-induced platelet-activating factor synthesis in human neutrophils // Biochim. Biophys. Acta. — 2005. — V. 1733, № 2–3. — P. 120-129.

47. Henry M.C., Moss R.L. Current issues in the management of necrotizing enterocolitis // Semin. Perinatol. — 2004. — V. 28, № 3. — P. 221-233.

48. Honda Z., Ishii S., Shimizu T. Platelet-activating factor receptor // J. Biochem. (Tokyo). — 2002. — V. 131, № 6. — P. 773-779.

49. Hsueh W., Caplan M.S., Qu X.W. Links Neonatal necrotizing enterocolitis: clinical considerations and pathogenetic concepts // Pediatr. Dev. Pathol. — 2003. — V. 6, № 1. — P. 6-23.

50. Hsueh W.S. Platelet-activating factor, tumor necrosis factor, hypoxia and necrotizing enterocolitis // Acta Paediatr. Suppl. — 1994. — V. 396. — P. 11-17.

51. Rabinowitz S.S., Dzakpasu P., Piecuch S. Platelet-activating factor in infants at risk for necrotizing enterocolitis // J. Pediatr. — 2001. — V. 138, № 1. — P. 81‑86.

52. Reber K.M., Nankervis C.A. Necrotizing enterocolitis: preventative strategies // Clin. Perinatol. — 2004. — V. 31, № 1. — P. 157-167.

53. Takahashi T., Hato F., Yamane T. Activation of human neutrophil by cytokine-activated endothelial cells // Circ. Res. — 2001. — V. 88, № 4. — P. 422-429.

54. Watanabe J., Marathe G.K., Neilsen P.O. Endotoxins stimulate neutrophil adhesion followed by synthesis and release of platelet-activating factor in microparticles // J. Biol. Chem. — 2003. — V. 278, № 35. — P. 33161-33168.

55. Yang Y., Nemoto E.M. Increased hepatic platelet activating factor (PAF) and PAF receptors in carbon tetrachloride induced liver cirrhosis // Gut. — 2004. — V. 53, № 6. — P. 877-883.

56. Zimmerman G.A., McIntyre T.M., Prescott S.M. The platelet-activating factor signaling system and its regulators in syndromes of inflammation and thrombosis // Crit. Care Med. — 2002. — V. 30, № 5, Suppl. — P. S294-301.

Similar articles

Опыт лечения некротизирующего энтероколита у новорожденных
Authors: Соловьев А.Е., Аникин И.А., Лятуринская О.В., Пахольчук А.П., Кокоркин А.Д. - Запорожский государственный медицинский университет, г. Запорожье, Украина
Журнал "Хирургия детского возраста" 1-2 (50-51) 2016
Date: 2016.10.26
Categories: Pediatrics/Neonatology, Surgery
Sections: Clinical researches
Authors: Т.М. Клименко, Харьковская медицинская академия последипломного образования; О.В. Воробьева, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького; И.Г. Герасимов, НИИ медицинских проблем семьи ДонНМУ
"Child`s Health" 3(12) 2008
Date: 2008.11.18
Categories: Neurology, Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual
Disturbed platelet aggregation as a factor of diabetic maculopathy and diabetic macular edema in patients with nonproliferative diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus
Authors: С.Ю. Могілевський(1), Ю.О. Панченко(2,3), С.В. Зябліцев(4), Л.В. Натрус(4)
(1) — Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України, м. Київ, Україна
(2) — Київська міська клінічна офтальмологічна лікарня «Центр мікрохірургії ока», м. Київ, Україна
(3) — Медичний центр «ЛАЗЕР Плюс», м. Львів, Україна
(4) — Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ, Україна

Archive Of Ukrainian Ophthalmology Том 6, №3, 2018
Date: 2019.04.24
Categories: Ophthalmology
Sections: Specialist manual
Prediction of age-related macular degeneration basedon the definition of platelet receptors functional activity
Authors: Могілевський С.Ю.(1, 2), Ковальчук Х.В.(1, 2, 4), Зябліцев С.В.(3)
(1) — Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України, м. Київ, Україна
(2) — Київська міська клінічна офтальмологічна лікарня «Центр мікрохірургії ока», м. Київ, Україна
(3) — Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ, Україна
(4) — Медичний центр «Лазер Плюс», м. Львів, Україна

Archive Of Ukrainian Ophthalmology Том 7, №3, 2019
Date: 2019.10.09
Categories: Ophthalmology
Sections: Clinical researches

Back to issue