Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Child`s Health" 2(5) 2007

Back to issue

Бета-адреноблокаторы. Показания, опыт и перспективы применения в детской кардиологии

Authors: Н.В. НАГОРНАЯ, Н.А. ЧЕТВЕРИК, Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Cardiology, Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В статье представлена общая характеристика и классификация b-адреноблокаторов, освещены показания, противопоказания и особенности назначения препаратов данной группы. Рассмотрены опыт и перспективы их применения в детской кардиологии.


Keywords

b-адреноблокаторы, дети и подростки, перспективы применения.

Бета-адреноблокаторы (β-АБ) — это средства, вызывающие блокаду β-адренорецепторов, при которой клетки исполнительных органов утрачивают чувствительность к влиянию симпатических нервов [16]. Открытие β-АБ, по мнению многих исследователей и клиницистов, — одно из самых выдающихся достижений клинической фармакологии прошлого века. Их история началась в 1930 году, когда было выявлено, что самый эффективный способ усилить сокращение сердечных волокон в условиях in vitro — поместить их в среду с катехоламинами, в частности изопротеренолом (в настоящее время известен под названием изадрин). Усиление сокращения сердечной мышцы под воздействием изопротеренола свидетельствовало о том, что функция сердца зависит от эффектов симпатоадреналовой системы [42].

В 1948 г. R.P. Ahlquist выдвинул концепцию существования α- и β-адренорецепторов в организме человека. В середине 1950-х гг. J. Black предложил способ борьбы с ишемией миокарда посредством фармакологической блокады симпатических влияний на сердце. Реализация данного способа началась в 1960 году, когда был синтезирован первый β-адреноблокатор протеналол. Однако в связи с онкогенным действием в экспериментах на мышах он не нашел применения в клинической практике [13]. Лишь с появлением в 1964 году пропранолола β-адреноблокаторы начали широко использоваться в клинике [19]. Позже, в 1967 г., А. Lands с соавт. открыли подтипы β1- и β2-адренорецепторов, в результате чего была разработана концепция селективной (избирательной) β1-адреноблокады [3, 13, 30]. За эти работы в 1988 году профессор J. Black получил Нобелевскую премию [19, 30].

В течение более 40 лет после внедрения этих препаратов в клиническую практику перечень показаний к назначению β-АБ существенно расширился. В настоящее время их широко и с успехом применяют у взрослых при многих заболеваниях, прежде всего при сердечно-сосудистой патологии: артериальной гипертензии (АГ) [1, 2, 4, 6, 7, 10–13, 15, 30, 32, 34], аритмиях сердца [1, 4, 13, 23, 27, 31], хронической сердечной недостаточности (ХСН) [1, 2, 4, 6–8, 12, 13, 24, 28, 30, 36], ишемической болезни сердца (ИБС) [1, 2, 4, 6, 7, 12, 34]. Имеются сообщения об эффективности применения β-АБ при гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) [13, 19, 26], дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) [19, 26], пролапсе митрального клапана [13], для профилактики внезапной сердечной смерти [9].

β-АБ относят к 1 классу с уровнем доказательности А. В настоящее время накоплены результаты многочисленных международных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, подтверждающие способность β-АБ достоверно улучшать прогноз больных с АГ, т.е. уменьшать риск развития инсультов, инфарктов миокарда, снижать смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [9, 30, 38, 41]. При лечении АГ доказана эффективность метопролола (MAPHY, 1991 [6, 30, 39, 46], MERIT-HF, 1999 [13]), бетаксолола (BETACAR, 2003, ЛОКУС-ЛШ, 2005 [6, 28]), бисопролола (CIBIS, 1994, CIBIS II, 1999, и CIBIS III, ЛОКУС-ЛШ [6, 28, 36]).

Многочисленные исследования доказали эффективность различных β-АБ в профилактике внезапной сердечной смерти (метопролол — MAPHY, 1991 [9, 46], бисопролол — CIBIS II, 1994 [28], карведилол — Copernicus, 2000 [19]).

В ряде многоцентровых международных исследований доказана эффективность устранения приступов транзиторной ишемии миокарда у больных со стабильной стенокардией при использовании бисопролола (TIBBS [2, 28], CIBIS, CIBIS II и CIBIS III [28, 37]) и небиволола (SENIORS, 2004 [24]).

Положительное влияние β-АБ на прогноз выживаемости пациентов, частоту кардиоваскулярных событий, госпитализацию больных с ХСН доказано в исследованиях ССР, ЛОКУС-ЛШ, BETACAR [1, 6, 28], SENIORS [24], CIBIS, CIBIS II и CIBIS III [28, 30, 37]).

Роль β-адренорецепторов в организме чрезвычайно велика. β1-адренорецепторы наиболее широко представлены в миокарде, жировой ткани, желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), почках; β2-адренорецепторы — в мышцах бронхов, артериолах, скелетных мышцах, печени, миометрии, поджелудочной железе, тучных клетках [3, 13]. При стимуляции β1-рецепторов отмечается положительное хроно-, ино-, дромо- и батмотропное действие на миокард, увеличивается липолиз в жировой ткани, снижается моторика и тонус ЖКТ, повышается выброс ренина в почках. Стимуляция β2-рецепторов ведет к расслаблению мышц бронхов, миометрия, дилатации артериол, увеличению гликогенолиза в мышцах и печени, тремору мышц, повышению выброса инсулина, снижению высвобождения гистамина и лейкотриенов из тучных клеток [3, 4, 13, 30, 31, 34].

Наиболее значимыми клиническими эффектами β-АБ, известными в настоящее время, являются следующие:

1) гипотензивный эффект, который обусловлен снижением сердечного выброса, ингибированием продукции ренина и ангиотензина II, ослаблением центральных адренергических влияний [1, 4, 5, 13];

2) антиишемическая активность, которая проявляется в снижении ЧСС, систолического АД и сократимости миокарда. Уменьшая ЧСС, β-АБ удлиняют диастолу и соответственно время коронарной перфузии. Эти препараты обладают антиоксидантными свойствами, улучшают метаболизм миокарда за счет ингибирования выброса свободных жирных кислот из жировой ткани, вызванного катехоламинами. Под действием β-АБ улучшается функция левого желудочка, уменьшается размер его полости и увеличивается фракция выброса [7, 12, 13, 30, 31];

3) антиаритмический эффект — результат прямого электрофизиологического действия β-АБ, вызывающего снижение ЧСС и порога спонтанной деполяризации эктопических водителей ритма, удлинение рефрактерного периода АВ-узла [4, 13, 23, 31].

К классу β-АБ принадлежат средства с различными фармакологическими свойствами. Селективность, внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА), растворимость в липидах, дополнительные фармакологические свойства определяют различия степени кардиопротекторного действия, переносимости и безопасности клинического применения различных β-АБ [44]. Представители этой группы препаратов имеют значительные отличия не только в фармакодинамике, но и в фармакокинетике. Именно эти особенности определяют показания к выбору конкретного β-АБ [45].

Для фармакологической классификации β-АБ наиболее важными являются три признака: селективность, наличие внутренней симпатомиметической активности и растворимость в жирах (табл. 1) [13].

Селективность — отличие фармакологических эффектов препаратов, обусловленное преимущественным взаимодействием с определенным типом адренергических рецепторов. Например, селективные блокаторы β1-адренорецепторов (в порядке роста селективности: атенолол, метопролол, бетаксолол, бисопролол, небиволол) влияют преимущественно на функцию сердца [13]. Неселективные блокаторы β1- и β2-адренорецепторов (пропранолол, надолол, соталол, тимолол) имеют ряд экстракардиальных эффектов, в частности, могут вызвать сокращение гладких мышц бронхов или сосудов. Учитывая данные эффекты неселективных β-АБ, эти препараты назначают при глаукоме, мигрени, тиреотоксикозе. С другой стороны, на фоне блокады β2-адренорецепторов повышается периферическое сопротивление сосудов, что может ограничивать антигипертензивный эффект β-АБ [42].

Все доступные β-АБ являются конкурентными блокаторами β1-адренорецепторов, и именно этот механизм является основным фактором обеспечения защиты сердца от избыточной адренергической активности [4, 13, 30, 34]. В то же время они отличаются по степени блокады β2-адренорецепторов, что существенно влияет на переносимость препаратов и вероятность побочных эффектов. Однако соотношение блокады β1- и β2-адренорецепторов в большой степени зависит от дозы и концентрации препарата в крови [13, 30]. Даже высокоселективные β-АБ опасно назначать пациентам с бронхиальной астмой и хроническими обструктивными заболеваниями легких [13].

Важное качество оптимального β-АБ — отсутствие неблагоприятного влияния на метаболизм глюкозы. Стимуляция β2 -адренорецепторов приводит к усилению гликогенолиза в печени и скелетных мышцах, глюконеогенезу и высвобождению инсулина. Поэтому применение неселективных β-АБ может сопровождаться повышением гликемии и возникновением инсулинорезистентности. В то же время в случаях сахарного диабета 1-го типа неселективные β-АБ повышают опасность «скрытой гипогликемии», поскольку после введения инсулина сдерживают возвращение уровня гликемии к нормальному. Еще более опасной является способность этих препаратов вызывать парадоксальную гипертензивную реакцию, которая может сопровождаться рефлекторной брадикардией. Такие изменения состояния гемодинамики ассоциируются со значительным повышением уровня адреналина на фоне гипогликемии [45].

Другая проблема, которая может возникнуть в случае длительного применения неселективных β-АБ, — нарушение липидного обмена, в частности повышение концентрации липопротеидов очень низкой плотности, триглицеридов и уменьшение содержания антиатерогенного холестерина липопротеидов высокой плотности [4]. Вероятно, эти изменения возникают в результате ослабления эффектов липопротеинлипазы, которая в норме отвечает за метаболизм эндогенных триглицеридов. Стимуляция незаблокированных α-адренорецепторов на фоне блокады β1 и β2-адренорецепторов приводит к угнетению липопротеинлипазы, тогда как применение селективных β-АБ дает возможность предотвратить данные нарушения липидного обмена [30]. Следует отметить, что благоприятное влияние β-АБ как кардиопротекторных средств (например, после острого инфаркта миокарда) является значительно весомее и важнее, чем последствия неблагоприятного влияния этих препаратов на липидный обмен [44].

Кроме блокады β1-адренорецепторов, механизм действия некоторых представителей группы β-АБ включает дополнительные фармакологические свойства, которые способствуют усилению вазодилатации: блокаду α1-адренорецепторов (карведилол, буциндолол) [39], стимуляцию образования NО (небиволол) [11], сочетание блокады α2-адренорецепторов и стимуляции β2-адренорецепторов (целипролол) [13]. Но убедительные доказательства эффективности β-АБ с вазодилатирующими свойствами в плане влияния на выживаемость пациентов получены лишь относительно применения карведилола у больных с ХСН, причем в случае сравнения не только с плацебо, но и с метопрололом [7, 39].

Внутренняя симпатомиметическая активность , присущая некоторым β-АБ (ацебутололу, окспренололу, пиндололу, частично — целипрололу), — это способность предопределять при определенных обстоятельствах активацию симпатического отдела вегетативной нервной системы [13]. Теоретические преимущества β-адреноблокаторов с ВСА, такие как меньшая вероятность возникновения брадикардии, снижения толерантности к физической нагрузке, развития инсулинорезистентности, нарушения липидного обмена и синдрома отмены, дают возможность применять эти препараты в некоторых клинических ситуациях. Например, некоторые американские эксперты считают целесообразным применять пиндолол у пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне нормальной или несколько сниженной частоты сердечных сокращений. Однако в исследованиях, посвященных вторичной профилактике инфаркта миокарда и ХСН, теоретические преимущества β-АБ с ВСА не были реализованы в клинических достижениях. Эффективными кардиопротекторными средствами, способными улучшить прогноз выживаемости, уменьшить вероятность новых коронарных событий и внезапной сердечной смерти, в исследованиях первой половины 80-х годов ХХ века оказались лишь препараты без ВСА [3, 4, 39]. Кроме того, в реальной клинической практике эффективность β-АБ с ВСА для снижения уровня AД, предотвращения стенокардии или нарушений сердечного ритма часто оказывается недостаточной.

Растворимость в липидах — еще одна важная характеристика физиологически активных молекул. Липидорастворимые β-адреноблокаторы (пропранолол, метопролол, тимолол) метаболизируются печенью. Они способны проникать через двойной липидный слой клеточной мембраны и гематоэнцефалический барьер [4]. Именно эти препараты выявили выраженное кардиопротекторное действие в исследованиях по вторичной профилактике инфаркта миокарда [6, 8, 48]. Имеются основания считать, что с «центральным эффектом» липидорастворимых β-АБ связана также их способность предотвращать внезапную сердечную смерть [9]. С другой стороны, проникновение препарата в центральную нервную систему повышает вероятность соответствующих побочных эффектов: летаргии, депрессии, галлюцинаций. Водорастворимые β-адреноблокаторы (атенолол, бетаксолол, надолол, соталол) лишены печеночного метаболизма и выделяются преимущественно почками в неизмененном виде [30]. Они характеризуются более стабильной концентрацией в плазме, постепенным началом и длительным сохранением фармакологического действия. Промежуточное место по особенностям метаболизма занимают бисопролол, пиндолол, целипролол. Сбалансированные липидо- и водорастворимость, сочетание печеночного и почечного метаболизма могут определять преимущества этих препаратов у пациентов с некоторыми сопутствующими заболеваниями, особенно с расстройствами функции печени или почек [45].

Важное значение для выбора оптимального β-АБ и обеспечения высокого комплайенса могут иметь фармакокинетические свойства, которые, в свою очередь, определяют длительность фармакологического действия и дозирования. Длительность сохранения эффекта b -АБ определяется прежде всего скоростью связывания и диссоциации с β-адренорецепторами [30]. Выделена целая группа β-АБ с большим периодом полувыведения: бисопролол — 11 ч, бетаксолол — 15–20 ч, надолол — 14–20 ч [4]. Важное значение имеет концентрация препарата в крови. Резкое колебание между минимальной и максимальной концентрациями препарата в плазме крови (в 7–10–20 раз) — плохой показатель, потому что такие скачки означают изменения концентрации и других гуморальных факторов, регулирующих тонус артерий и состояние сердечно-сосудистой системы. При лечении бетаксололом эти различия в течение суток составляют 1–2 [1, 6, 8]. Это оптимальный градиент, который обеспечивает плавное изменение тонуса сосудов, что важно при лечении больных АГ [4]. В целом более выгодные фармакокинетические характеристики, кроме бетаксолола, имеют бисопролол [12, 28, 47], небиволол [11] и пролонгированные формы метопролола [7, 12, 13].

При назначении β-АБ следует помнить о следующих особенностях [5]:

1) начинать терапию с низких доз;

2) увеличивать дозу не чаще чем с 2-недельными промежутками;

3) проводить лечение на максимально переносимой дозе;

4) при лечении β-адреноблокаторами рекомендовано мониторирование показателей ЧСС, АД, клинического статуса (особое внимание необходимо уделить симптомам сердечной недостаточности, увеличению массы тела);

5) через 1–2 недели после начала лечения и 1–2 недели после завершения титрования дозы необходим контроль биохимических показателей крови.

При появлении ряда симптомов на фоне приема в-адреноблокаторов руководствуются следующими рекомендациями [5]:

1) при нарастании симптоматики сердечной недостаточности дозу β-адреноблокатора следует уменьшить в два раза;

2) при наличии усталости и/или брадикардии — снизить дозу β-адреноблокатора;

3) при возникновении серьезного ухудшения самочувствия снизить дозу β-адреноблокатора вдвое или прекратить лечение;

4) при ЧСС < 50 уд./мин следует снизить дозу β-адреноблокатора вдвое; при значительном снижении ЧСС лечение прекратить;

5) при снижении ЧСС требуется пересмотр доз других препаратов, способствующих урежению пульса;

6) при наличии брадикардии необходимо своевременно проводить мониторирование ЭКГ для раннего выявления блокад сердца.

Побочные эффекты всех β-адреноблокаторов разделяют на кардиальные (брадикардия, артериальная гипотензия, развитие атриовентрикулярных блокад) и экстракардиальные (головокружение, депрессия, ночные кошмары, бессонница, ухудшение памяти, утомляемость, гипергликемия, гиперлипидемия, мышечная слабость, нарушение потенции) [13–15, 19, 21, 22, 30, 34].

Абсолютными противопоказаниями для β-АБ являются брадикардия (< 50–55 уд./мин), синдром слабости синусового узла, АВ-блокада II–III степени, гипотензия, острая сосудистая недостаточность, шок, тяжелая бронхиальная астма [15, 19, 21, 30, 34, 50]. Хронические обструктивные заболевания легких в стадии ремиссии, компенсированные заболевания периферических артерий в начальных стадиях, депрессия, гиперлипидемия, АГ у спортсменов и сексуально активных юношей могут быть относительными противопоказаниями для применения β-АБ [15, 19, 30, 34]. Если существует необходимость их назначения по показаниям, предпочтительно назначать малые дозы высокоселективных β-АБ.

В последние годы все чаще появляются сообщения об эффективном использовании β-адреноблокаторов в детской практике. Так, Н.М. Коренев с соавт. [17, 18] при анализе результатов изучения клинико-гемодинамических характеристик 141 подростка 14–18 лет с первичной АГ указывает на положительный эффект β-адреноблокаторов (атенолола, карведилола, небиволола) при гиперкинетическом варианте гемодинамики, сопровождающемся тахикардией.

А.П. Юренев [36] с успехом использовал бетаксолол у больных 16–18 лет с АГ.

Сравнительная оценка эффективности пропранолола и атенолола была проведена нами у 32 детей 11–15 лет со стойкой АГ [29]. Результаты клинического наблюдения и суточного холтеровского мониторирования АД свидетельствовали о том, что с первого дня лечения отмечалось нормализующее влияние обоих препаратов на суточный профиль АД за счет более выраженного снижения ночного АД. К концу 3-й недели лечения достигнута нормализация среднесуточного уровня систолического и диастолического АД в обеих группах. Вместе с тем у детей, получавших атенолол, имели место более значительные позитивные изменения циркадного ритма АД и более длительное сохранение физиологического уровня АД после 3-месячного курса в сравнении с анаприлином.

Ю.В. Марушко с соавт. [14], Л.Ф. Богмат [35] рекомендуют использование β-адреноблокаторов для лечения АГ при гиперкинетическом типе циркуляции и повышенном уровне ренина в плазме крови в минимальных дозах: пропранолол — 20–40 мг/сут., атенолол — 25–50 мг/сут. с подбором последующей дозы препарата в стационаре. Максимальный эффект от использования оптимальной дозы препарата авторы отмечали через 1–2 недели. Авторы обращают внимание на важность постепенного уменьшения дозы, поскольку быстрая отмена препарата может привести к рецидиву гипертензии. Побочные реакции в виде высыпаний, отека век, астматического кашля, нарушения сна авторами отмечались редко и исчезали после отмены препарата.

По данным И.В. Леонтьевой [19], основными показаниями к назначению β-адреноблокаторов у детей с АГ являются стабильная форма АГ в сочетании с гиперкинетическим типом гемодинамики, тахикардией, избыточным симпатотоническим влиянием. Автор рекомендует следующие дозы β-адреноблокаторов у детей и подростков (табл. 2).

Н.В. Хайтович с соавт. [33], исследуя эффективность β-адреноблокатора III поколения небиволола (небилета) у детей со стабильной и длительной лабильной АГ с гиперсимпатикотонией, установил нормализующее влияние небиволола в дозе 2,5–5 мг на параметры суточного профиля АД. На 5–7-й день приема препарата у больных достоверно снизились среднесуточные уровни САД, ДАД со значительным (19 %) снижением максимальных значений суточного профиля АД: максимального систолического АД, индекса времени гипертензии ДАД и др. Курс лечения небивололом на протяжении 1 месяца достоверно эффективнее снижал среднесуточные САД и ДАД в сравнении с симптоматическим использованием антигипертензивных препаратов. Трехнедельный курс небиволола вызывал более выраженные положительные изменения центральной гемодинамики и эхоморфологии сердца по сравнению с атенололом. Авторы отмечают, что минимальная длительность медикаментозной терапии составляет 3 месяца, оптимальная — 6–12 месяцев. Через три месяца непрерывной адекватно подобранной терапии проводится постепенное снижение дозы препарата до полной его отмены с продолжением немедикаментозного лечения при стабильном нормальном АД.

В настоящее время для лечения сердечной недостаточности у детей делаются попытки использования тех же групп препаратов, которые применяются у взрослых. Среди основных лекарственных средств, применяемых для лечения ХСН во всем мире, эффект которых доказан в ходе международных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, наряду с ингибиторами АПФ, диуретиками, сердечными гликозидами используются и β-адреноблокаторы [40, 49]. В то же время в отличие от взрослых использование многих препаратов осложнено недостаточной научной базой данных в связи с отсутствием многоцентровых рандомизированных исследований по лечению СН у детей. При лечении СН даже крупные кардиологические центры основываются на личном эмпирическом опыте по использованию β-адреноблокаторов. Следует помнить, что при развитии ХСН меняется соотношение β1- и β2-адренорецепторов [19]. Так, если у здорового человека преобладают β1-адренорецепторы, то при развитии ХСН это соотношение меняется, что связано с резким уменьшением числа β1-адренорецепторов. Начало терапии β-АБ приводит к перестройке рецепторного аппарата и, как следствие, к резкому снижению сократительной способности миокарда. Именно этот факт объясняет трудности первого периода терапии СН с помощью β-АБ. Продолжительность первого периода составляет примерно 2 недели, после чего начинается период увеличения числа свободных β1-адренорецепторов, что отражается в клинике усилением сократительной способности миокарда.

Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2001), β-АБ рекомендуются к использованию у всех пациентов со стабильным течением легкой, умеренной и тяжелой ХСН ишемической и неишемической природы, низкой фракцией выброса, 2–4-м ФК по классификации NYHA. Основными β-АБ, рекомендованными для лечения ХСН, являются бисопролол, метопролол, пропранолол, карведилол. И.В. Леонтьева с соавт. [19] с успехом применяют в лечении ХСН у детей метопролол и карведилол при соблюдении следующих правил:

1) до начала лечения пациенты должны находиться на терапии ингибиторами АПФ;

2) β-АБ назначаются при достижении клинической стабилизации больного;

3) лечение начинается с небольшой дозы β-АБ, составляющей до 1/4 от максимальной разовой;

4) при условии хорошей переносимости доза препарата удваивается не раньше, чем через 2 недели.

И.В. Леонтьева [19] и О.А. Мутафьян [26] сообщают о том, что β-АБ остаются препаратами первой линии для лечения детей с гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП). Их применение способствует симптоматическому улучшению в виде уменьшения одышки, сердцебиений, обмороков, болей в сердце, что связано со снижением потребности миокарда в кислороде на фоне их применения. β-АБ показаны при наличии у ребенка обструкции левого желудочка, кардиалгий, ишемических изменений в миокарде, аритмий в покое и при физической нагрузке. β-АБ целесообразно назначать больным с ГКМП независимо от градиента внутрижелудочкового давления в состоянии покоя. Предпочтение следует отдавать препаратам без ВСА. Наибольший опыт накоплен по применению пропранолола (обзидана, анаприлина) в дозе 0,7 мг/кг в сутки в три приема длительно. Возможно постепенное увеличение дозы препарата до 1 мг/кг в сутки. В настоящее время более предпочтительным считается назначение кардиоселективных β-АБ пролонгированного действия — атенолола в дозе 0,5 мг/кг в сутки в 2 приема, длительно, по существу — пожизненно. Необходим постоянный прием препарата. Следует помнить, что самостоятельная отмена препарата может привести к возникновению внезапной смерти [19].

Имеется положительный опыт применения β-АБ в лечении дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) у детей [19, 26]. Он основан на нивелировании клинических симптомов недостаточности кровообращения, повышении толерантности больных к физической нагрузке, улучшении систолической функции левого желудочка. В последние годы доказано снижение смертности больных с ДКМП при применении β-АБ карведилола, обладающего свойствами α-адреноблокатора, вазодилататора и антиоксиданта.

Ведущее место в структуре сердечно-сосудистых заболеваний у детей занимают нарушения сердечного ритма. Значение аритмий определяется их распространенностью, склонностью к хроническому течению, риском жизнеугрожающих ситуаций. По результатам научно-исследовательской работы, проведенной на нашей кафедре в 2001–2003 гг., в случаях, когда аритмия сопровождается ухудшением качества жизни, препаратами выбора являются β-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности (атенолол, бисопролол) [27].

М.А. Школьникова [34], Л.М. Макаров [20–22], О.А. Мутафьян [25] доказали эффективность β-адреноблокаторов при лечении суправентрикулярной и идиопатической желудочковой аритмии. При этом наиболее выраженный эффект отмечен при использовании неселективного β-АБ обзидана (пропранолола, индерала, анаприлина) [20, 22, 34], стартовая доза которого составляет 1–2 мг/кг в сутки с возможным увеличением в последующем в два раза. У детей в возрасте от 0 до 8 мес. авторы рекомендуют делить стартовую суточную дозу на 4 приема с последующим уменьшением кратности до 2–3 раз в сутки. Длительность курса лечения пропранололом при аритмиях составляет от одного до нескольких месяцев с постепенной отменой препарата. Для неотложного купирования приступа пароксизмальной тахикардии рекомендуют введение 0,1% раствора анаприлина внутривенно, очень медленно, из расчета разовой дозы 0,02 мг/кг детям младшего возраста, детям старше 7 лет — 0,7–1,0 мл. При отсутствии терапевтического эффекта препарат можно ввести повторно через 2 мин в той же дозе.

Л.М. Макаровым [20, 22] доказана эффективность атенолола в лечении тахиаритмий у детей в суточной дозе 1–2 мг/кг (максимум до 3 мг/кг) в 1–2 приема.

М.А. Школьникова с соавт. [34] и Л.М. Макаров [21] отмечают, что показанием к длительному (иногда пожизненному) применению β-АБ является синдром удлиненного интервала QT. Показаниями к назначению β-адреноблокаторов (обзидан, надолол) служат синкопальные состояния в анамнезе, а также число предикторов жизнеугрожающих аритмий более 4 у детей с бессинкопальным течением синдрома. Отсутствие синкопе в течение 2 лет наряду с уменьшением числа предикторов жизнеугрожающих аритмий ниже порогового может служить основанием для постепенного уменьшения дозы препарата вплоть до полной его отмены. Уменьшение дозы должно проводиться очень медленно (1/3 за 2–3 месяца), под контролем ЭКГ и холтеровского мониторирования не реже 1 раза в месяц. По данным Э.В. Минакова и Р.А. Хохлова [23], Л.М. Макарова [21], терапия β-адреноблокаторами снижает риск развития внезапной сердечной смерти у данной категории больных с 70 до 15–30 %. Однако в связи с резким повышением чувствительности к симпатическим влияниям в пубертатном периоде не рекомендуется отмена препаратов данной группы у детей 12–15 лет [21].

Л.М. Макаров [21] указывает на эффективность использования неселективного β-адреноблокатора надолола в лечении желудочковых тахикардий. Отличительной особенностью и преимуществом данного препарата является продолжительный период элиминации 20–24 часа, что делает возможным его применение 1 раз в сутки (суточная доза 1–3 мг/кг). Достаточно высокий общий положительный эффект надолола может быть связан не только с его прямым влиянием на электрофизиологические параметры сердца, но и с его способностью усиливать защитный парасимпатический тонус [23]. Перечисленные преимущества неселективного β-адреноблокатора надолола позволяют считать это лекарственное средство препаратом выбора при долговременной терапии пациентов с пароксизмальной наджелудочковой тахикардией без органических поражений сердечно-сосудистой системы [23, 47].

О.А. Мутафьян [25] и М.А. Школьникова с соавт. [34] отмечают эффективность соталола в лечении большинства наджелудочковых и желудочковых аритмий, объясняя это уникальным сочетанием его свойств — способностью увеличивать длительность потенциалов действия и параллельным повышением рефрактерности сердечной ткани. По данным О.А. Мутафьяна [25], соталол более активен, чем другие β-адреноблокаторы, при лечении фибрилляции и трепетания предсердий, дает положительные результаты почти у 30–46 % больных с устойчивой желудочковой тахикардией. Соталол замедляет СА-ритм, увеличивает рефрактерность предсердных, АВ-узловых и желудочковых путей, замедляет проводимость в АВ-соединении. Имеется линейная зависимость между концентрацией соталола в плазме и удлинением интервала QT. Эту зависимость целесообразно использовать для контроля насыщения соталолом. Биодоступность препарата достигает 90–100 %, период полувыведения — 8–12 ч, что позволяет назначать его перорально 2 раза в сутки в начальной дозе 2 мг/кг в сутки с последующим увеличением до 8 мг/кг сутки. Разрешен к применению у подростков с 15 лет.

К сожалению, в детской кардиологии до настоящего времени отсутствуют сведения о международных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях по применению β-адреноблокаторов. Однако изложенные выше результаты эффективного и безопасного их применения в детском возрасте еще раз подчеркивают актуальность проведения таких исследований с целью возможного более широкого внедрения в практику данных препаратов для лечения детей с кардиальной патологией.


Bibliography

1. Арабидзе Г.Г. β-Адреноблокаторы в лечении артериальной гипертонии // Мат-лы XII науч.-практ. конф. Московской ассоциации кардиологов « β-Адреноблокаторы: современные аспекты применения в кардиологии». — Москва. — 1997.

2. Безродная Л.В. Артериальная гипертензия в сочетании с ишемической болезнью сердца // Здоров'я України. — 2006. — № 7. — С. 45-46.

3. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С, Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. — М.: Универсум, 1993. — 397 с.

4. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология β-адреноблокаторов // Мат-лы XII науч.-практ. конф. Московской ассоциации кардиологов « β-Адреноблокаторы: современные аспекты применения в кардиологии». — Москва. — 1997.

5. Бета-блокаторы в лечении сердечной недостаточности // Новости медицины и фармации. — 2006. — № 18. — С. 6.

6. Воронков Л.Г. ІХС, АГ, ХСН: які бета-адреноблокатори вибрати? // Здоров'я України. — 2006. — № 3. — С. 32-33.

7. Гавалко Ю. Метопролол — проверенный временем // Здоров'я України. — 2006. — № 9. — С. 71.

8. Грацианский Н.А. Применение β-адреноблокаторов при ишемической болезни сердца // Мат-лы XII науч.-практ. конф. Московской ассоциации кардиологов «β-Адреноблокаторы: современные аспекты применения в кардиологии». — Москва. — 1997.

9. Дощичин В.Л. Внезапная аритмическая смерть и угрожающие аритмии // Российский кардиологич. журнал. — 1999. — № 1. — С. 34-35.

10. Дядик А.І., Багрій А.Є. Гострий коронарний синдром: досвід успішного застосування внутрішньовенних β-адреноблокаторів // Здоров'я України. — 2006. — № 2. — С. 25.

11. Евдокимова А.Г., Радзевич А.Э., Терещенко О.И., Пичуга Т.А., Коваленко Е.В. Небиволол в лечении больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью // Кардиология. — 2004. — № 2. — С. 15-18.

12. Евдокимова М.А., Затейщиков Д.А. Бета-адреноблокаторы в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: место бисопролола // Здоров'я України. — 2006. — № 4. — С. 31.

13. Жарінов О. Фармакологічні відмінності та критеріі вибору β-адреноблокаторів // Ліки України. — 2004. — № 9. — С. 93-97.

14. Кардіологія дитячого і підліткового віку: Наук.-практ. посібн. / П.С. Мощич, Ю.В. Марушко, С.О. Бабко та ін. / За ред. П.С. Мощича, Ю.В. Марушка. — К.: Вища школа, 2006. — 422 с.

15. Коваль С.Н., Снегурская И.А., Божко В.В. Современные подходы к медикаментозному лечению больных гипертонической болезнью // Збірник доповідей симпозіуму «Прогнозування та профилактика артеріальної гіпертензії в дитячому та підлітковому віці». — Харків. — 2001. — С. 27-35.

16. Комиссаров И.В., Абрамец И.И., Самойлович И.М., Харин Н.А. Фармакология: введение в фармако- и химиотерапию. — Донецк: Донбасс, 1990. — 290 с.

17. Коренев Н.М. Артериальная гипертензия у подростков // Збірник доповідей симпозіуму «Прогнозування та профилактика артеріальної гіпертензії в дитячому та підлітковому віці». — Харків. — 2001. — С. 3-7.

18. Коренєв М.М., Богмат Л.Ф., Давидко Л.В., Савво І.Д. та ін. Диференційовані підходи щодо терапії первинної артеріальної гіпертензії у підлітків // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2003. — № 3. — С. 44.

19. Леонтьева И.В. Лекции по кардиологии детского возраста. — М., 2005. — 536 с.

20. Макаров Л.М. Фармакотерапия нарушений ритма сердца у детей // Леч. врач. — 2000. — № 10. — С. 48-51.

21. Макаров Л.М. Лекарственная терапия нарушений ритма сердца у детей // Педиатрия. — 2003. — № 2. — С. 61-65.

22. Макаров Л.М. Длительная фармакотерапия нарушений ритма сердца у детей // Вестн. педиатр., фармакол. и нутрициол. — 2005. — Т. 2, № 4. — С. 24-32.

23. Минаков Э.В., Хохлов Р.А. Пароксизмальные наджелудочковые тахиаритмии: возможности терапии β-блокаторами (надолол) с позиции оценки вариабельности сердечного ритма // Российск. кардиологич. журнал. — 1998. — № 5. — С. 30-34.

24. Молчанов Д. Рекомендации Европейского общества кардиологов 2005 года по лечению ХСН: что изменилось? // Здоров'я України. — 2006. — № 7. — С. 31.

25. Мутафьян О.А. Аритмии сердца у детей и подростков. — СПб.: Невский Диалект, 2003. — 224 с.

26. Мутафьян О.А. Кардиомиопатии у детей и подростков. — СПб.: Невский Диалект, 2003. — 272 с.

27. Нагорная Н.В., Пшеничная Е.В. Алгоритм лечения непароксизмальной желудочковой аритмии / НИР кафедры педиатрии ФПО Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького. — 2003.

28. Нетяженко В.З., Мальчевська Т.И. Клінічне застосування бісопрололу в практиці лікаря-інтерніста // Здоров'я України. — 2006. — № 7. — С. 36-37.

29. Острополець С.С., Нагорна Н.В., Пшенична О.В., Виноградов К.В. Раціональний підхід до вибору β-блокатора при первинній артеріальній гіпертензії у дітей // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2003. — № 1. — С. 74.

30. Ощепкова Е.В. Роль β-блокаторов в лечении артериальной гипертензии // Атмосфера. Кардиология. — 2005.— № 3. — С. 39-42.

31. Романова Л.Н. Аритмии: диагностика и лечение // Лечащий врач. — 2003. — № 6. — С. 71-74.

32. Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Гипертоническая болезнь. Вторичные гипертензии / Под ред. В.Н. Коваленко. — К.: Либідь, 2002. — 504 с.

33. Хайтович М.В., Гордок О.О., Терлецький Р.В., Досенко В.Є. та ін. Артеріальна гіпертензія у дітей та підлітків // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2006. — № 2. — С. 28-36.

34. Школьникова М.А., Макаров Л.М., Березницкая В.В. и др. Современные сердечно-сосудистые лекарственные средства в детской кардиологии // Российск. вестн. перинатол. и педиатрии. — 2001. — № 2. — С. 16-23.

35. Ювенологія: практикум з підліткової медицини / За ред. проф. Л.К. Пархоменко. — Харків, 2004. — 716 с.

36. Юренев А.П. Опыт применения локрена в лечении артериальной гипертонии в Москве // Мат-лы XII науч.-практ. конф. Московской ассоциации кардиологов « β-Адреноблокаторы: современные аспекты применения в кардиологии». — Москва. — 1997.

37. Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial // Lancet. — 1999. — Vol. 353. — P. 9-13.

38. ISIS-I collaborative group. Mechanisms for the early mortality reduction produced by beta-blockade started early in acute myocardial infarction // Lancet. — 1988. — Vol. 1. — P. 921-923.

39. For the COMET Investigators. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in Carvedilol or Metoprolol European Trial (COMET): а randomized controlled trial / P.A. Poole-Wilson-Swedberg, J.G.F. Cleland et al. // Lancet. — 2003. — Vol. 362. — P. 7-13.

40. Hahsson L., Zanchetti A. For the HOT study group. The hypertension optimal treatment (HOT) study — rezalt // J. Hypertens. — 1998. — P. 18-22.

41. Hohnioser S.H., Klingenheben T. Therapy with beta-receptor blockers in myocardial infarct // Z. Kardiol. — 1994. — Vol. 83. — P. 824-829.

42. Leinck J.R. In introduction to cardiovascular physiology. — London: Butterworth, 1991. — 279 p.

43. Marcon F. Principal's indications et surveillance des treatments antiarythmiques chez l'enfant // Arch. Pediatr. — 2000. — Vol. 7. — P. 143-145.

44. M о ser М . Beta-blockers in management cardiovascular disease. — John Hopkins University School Medicine CME, 2000. — 15 p.

45. Moser M., Sowers J.R. Clinical Management of Cardiovascular Risk Factors in Diabetes. — 2nd ed. — Caddo, Okla, 2005. — 288 p.

46. Olsson G., Tuomilehto J., Berglund G. et al. For the MAPHY study group. Primary prevention of sudden cardiovascular death in hypertensive patients // Am. J. Hypertens. — 1991. — Vol. 4. — P. 151.

47. Pousset F., Copie X., Lechat P. et al. Effects of bisoprolol on heart rate variability in heart failure // Am. J. Cardiol. — 1996. — Р . 612-617.

48. The BHAT Research Group. А randomized trial propranolol in patients with ас ute myocardial infarction. I. Mortality results // J. Amer. Med. Assoc. — 1982. — Vol. 247. — P. 1707-1714.

49. Word Heals Organization — International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension // J. of Hypertension. — 1999. — Vol. 17. — P. 151-183.

50. Zanchetti A. Goals of antihypertensive treatment prevention of cardiovascular events and prevention of organ damage // Blood pressure. — 1992. — Vol. 1. — P. 205-211.

Similar articles

Authors: В.И. Целуйко, д.м.н., профессор; Л.Н. Яковлева, Харьковская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины
"News of medicine and pharmacy" Кардиология (314) 2010 (тематический номер)
Date: 2010.08.05
Authors: В.И. Целуйко, д.м.н., профессор, Л.Н. Яковлева, Харьковская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины
"News of medicine and pharmacy" 20 (346) 2010
Date: 2010.12.28
Authors: В.И. Целуйко, д.м.н., профессор, Л.Н. Яковлева, Харьковская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины
"News of medicine and pharmacy" 17(340) 2010
Date: 2010.11.04

Back to issue