Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Child`s Health" 1(4) 2007

Back to issue

Морфологическая характеристика различных форм гломерулонефрита и их клинических проявлений в детском возрасте

Authors: Т.П. БОРИСОВА, Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Nephrology, Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version

Проблема гломерулонефрита (ГН) сохраняет свою актуальность в связи с трудностями диагностики, несовершенной терапией, плохим прогнозом некоторых его форм. До настоящего времени диагностика ГН в педиатрии базируется в основном на клинико-лабораторных показателях. Такой подход не всегда отражает истинную степень выраженности патологического процесса в почках. Широкое применение прижизненного морфологического исследования почек существенно обогатило представления об особенностях морфологической картины почек и процессах патоморфоза при ГН.

Реакция клубочков на повреждение при ГН характеризуется ограниченным набором гистологического ответа, к которому относится пролиферация клеток клубочка (эпителиальных, эндотелиальных, мезангиальных), миграция в клубочки экзогенных циркулирующих лейкоцитов (полиморфноядерных лейкоцитов, макрофагов, лимфоцитов) и тромбоцитов, расширение мезангиального матрикса, изменение базальной мембраны, а также развитие склероза и гиалиноза. Морфологическая классификация ГН базируется на этих наиболее вероятных изменениях. Следует отметить, что при диффузном ГН повреждаются все клубочки, при очаговом — часть клубочков, при сегментарном ГН — только часть или сегмент петли клубочка, при глобальном — все петли клубочка. Часто используется комбинация этих терминов, например, «фокальное сегментарное поражение» означает, что изменения обнаруживаются не во всех клубочках и поражаются частично.

Современная морфологическая классификация ГН, разработанная группой патологов — специалистов по заболеваниям почек под эгидой ВОЗ, включает следующие морфологические формы:

1. Минимальные изменения в клубочках или их отсутствие по данным световой микроскопии:

1.1. ГН с минимальными изменениями.

1.2. ГН с минимальными изменениями при наличии отложений иммунных комплексов (особенно мезангиальных IgA).

1.3. Заболевание почек с истончением базальных мембран.

2. Диффузное поражение клубочков:

2.1. Без клеточной пролиферации:

— мембранозная нефропатия (мембранозный ГН, эпимембранозная нефропатия).

2.2. С пролиферативными изменениями:

— диффузный экссудативный эндокапиллярный пролиферативный ГН;

— диффузный эндокапиллярный пролиферативный ГН;

— диффузный мезангиопролиферативный ГН;

— диффузный пролиферативный ГН с полулуниями;

— мембранопролиферативный ГН (мезангиокапиллярный ГН).

3. Очаговые поражения клубочков:

3.1. Без клеточной пролиферации:

— фокальный и сегментарный гломерулосклероз и гиалиноз.

3.2. С пролиферативными изменениями:

— очаговый и сегментарный пролиферативный ГН.

В «Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем» (МКБ-10, Женева, 1995) предусмотрена несколько иная структура гломерулярных болезней и выделены следующие морфологические варианты ГН: незначительные гломерулярные изменения, очаговые и сегментарные гломерулярные поражения, диффузный мембранозный ГН, диффузный мезангиальный пролиферативный ГН, диффузный эндокапиллярный пролиферативный ГН, диффузный мезангиокапиллярный ГН, болезнь плотных депозитов, диффузный полулунный ГН.

Основные морфологические формы гломерулярных изменений сходны у детей и взрослых, но у детей частота отдельных форм в некоторой степени зависит от возраста. Частота встречаемости морфологических форм ГН оценивается неоднозначно в разных странах, что связано с различной политикой проведения нефробиопсии. Наиболее часто встречающимся морфологическим типом является мезангиопролиферативный ГН. У детей с нефротическим синдромом ГН с минимальными изменениями составляет 37,0 %, фокальный сегментарный гломерулосклероз — 19,0 %, мембранопролиферативный ГН — 23,0 %, другие причины — 21,0 %.

Далее приведена морфологическая и клиническая характеристика отдельных морфологических форм ГН.

ГН с минимальными изменениями (болезнь минимальных изменений)

Морфология. При световой микроскопии клубочки не изменены. При иммунофлюоресценции не выявляется отложение иммуноглобулинов и комплемента. При электронной микроскопии обнаруживается характерный признак — слияние отростков подоцитов («болезнь эпителиальных клеток»), которое является неспецифическим, т.к. происходит в результате повышенного выхода белков из капилляров клубочка. Часто встречается микровиллезная трансформация свободной поверхности подоцитов, которая дает возможность реабсорбировать больше профильтровавшегося белка. Это заболевание также известно под названием липоидный нефроз, поскольку в клетках канальцев обнаруживаются жировые вакуоли, что является наиболее значимым признаком.

Клинические проявления. ГН с минимальными изменениями проявляется нефротическим синдромом и встречается у 90 % детей в возрасте до 10 лет и в 50 % случаев — от 10 до 20 лет. Протеинурия в большинстве случаев высоко селективна с потерей только низкомолекулярных анионных белков. Гематурия и гипертензия отсутствуют. Заболевание в 90 % случаев характеризуется гормончувствительностью. Примерно у половины больных нефротический синдром может рецидивировать. Прогноз в детском возрасте хороший. Возможен переход в фокальный сегментарный склероз и гиалиноз, хотя некоторые исследователи считают, что это отдельные заболевания.

Болезнь с истончением базальной мембраны клубочков

Морфология. При световой микроскопии клубочки не изменены. По данным электронной микроскопии обнаруживается значительное истончение базальной мембраны клубочков. Поскольку толщина базальной мембраны клубочков увеличивается по мере роста ребенка, предполагается, что рассматриваемое заболевание вызвано недостаточностью ее формирования. Иммуногистохимическое исследование обычно дает отрицательные результаты. В отдельных случаях выявляют IgG и C3 вдоль гломерулярной базальной мембраны и иммунные депозиты в мезангии, что дает основание для предположения о возможной трансформации этой патологии в ГН.

Клинические проявления. Доброкачественная рецидивирующая гематурия или доброкачественная семейная гематурия. Встречается у 20–40 % детей. Выявляется при исследовании анализа мочи. Лишь в отдельных случаях имеет место рецидивирующая макрогематурия, возникающая после физических упражнений или респираторных инфекций. Форма эритроцитов в моче обычно изменена. Протеинурия чаще отсутствует, иногда встречается умеренная или высокая протеинурия. Артериальной гипертензии нет. Функции почек сохранены, хотя описаны случаи развития почечной недостаточности.

Диффузный экссудативный эндокапиллярный пролиферативный ГН (острый постинфекционный ГН)

Морфология. Характеризуется пролиферацией эндокапиллярных клеток (эндотелия и мезангия) во всех клубочках почек, а также накоплением полиморфноядерных лейкоцитов. Количество лейкоцитов различно. Чрезмерная лейкоцитарная инфильтрация рассматривается как экссудативная форма (экссудативный ГН). Степень пролиферации и экссудации отличается у различных больных, зависит от времени проведения биопсии почек. Выраженный отек и набухание эндотелия приводит к сужению просвета капилляров. Базальная мембрана капилляров обычно сохранена. В тяжелых случаях возможно образование полулуний. Электронной микроскопией выявляются электронно-плотные отложения в виде купола на эпителиальной стороне базальной мембраны (субэпителиальные «горбы»), которые являются характерным симптомом данного ГН. Они исчезают в течение 6 недель от дебюта болезни. Возможно отложение иммунных комплексов также в мезангиуме, субэндотелиально и внутри базальной мембраны. Мезангиальные депозиты могут длительно сохраняться после клинического выздоровления. При иммунофлюоресценции вдоль капиллярных петель определяются отложения иммунных депозитов, которые у всех больных состоят из С3, у половины — из IgG и у 10–20 % — из IgМ и IgА.

Клинические проявления. Большинство пациентов развивают ГН через 1–2 недели после стрептококковой инфекции верхних дыхательных путей или кожи, а также других бактериальных и вирусных инфекций. ГН чаще проявляется нефритическим синдромом (отеки, артериальная гиперензия, олигурия, гематурия различной степени выраженности, минимальная или умеренная протеинурия). В крови определяется значительное уменьшение фракции С3 комплемента. У части больных заболевание может сводиться к изолированной гематурии. Очень редко данная форма ГН проявляется нефротическим синдромом.

Среди возможных исходов острого ГН выделяют полное выздоровление, смерть в остром периоде заболевания, переход в хронический ГН, формирование хронической почечной недостаточности. Большинство исследователей считают выздоровление основным исходом острого ГН с нефритическим синдромом у детей. Смертность чаще связана с гипертонической энцефалопатией и сердечно-сосудистой недостаточностью, в единичных случаях — с развитием быстро прогрессирующего (экстракапиллярного) ГН. Несмотря на преобладание выздоровления при остром ГН, в части случаев развивается хронический ГН. Большинство зарубежных исследователей в течение нескольких лет после острого ГН констатируют различную частоту изолированного мочевого синдрома, не трактуя это как хронический ГН. У некоторых пациентов в течение 10 или 20 лет снижается функция почек и развивается артериальная гипертензия.

Диффузный эндокапиллярный пролиферативный ГН (без полиморфной экссудации) отличается от предыдущего ГН отсутствием полиморфноядерных лейкоцитов в клубочках. Пролиферативные изменения могут сохраняться годами. Реже встречаются иммунные депозиты при электронной микроскопии. В настоящее время не решено, является ли рассматриваемое заболевание самостоятельной нозологической формой или отражает истинное исчезновение экссудации при диффузном экссудативном эндокапиллярном пролиферативном ГН. У пациентов редко наблюдается гипокомплементемия. Чаще всего данный гистологический тип ГН проявляется асимптоматической гематурией или протеинурией, реже — острым нефритическим синдромом, и лишь у отдельных больных — нефротическим синдромом.

Диффузный мезангиальный пролиферативный ГН (МзПГН)

Морфология. Наблюдается мезангиальная гиперклеточность и расширение мезангиального матрикса. Стенка капилляров относительно мало подвергнута патологическим изменениям. Возможно наличие очагового утолщения гломерулярной базальной мембраны, фокального склероза. Нередко выявляют синехии между капиллярными петлями и капсулой, иногда — полулуния. Иммуногистохимически выявляется отложение различных иммуноглобулинов в мезангиуме. Более чем у 50 % больных преобладающим иммуноглобулином является IgA, который, как правило, обнаруживается вместе с С3 и нередко с другими иммуноглобулинами. Отсутствие отложения иммунных комплексов в мезангии наблюдается при постинфекционном ГН.

Клинические проявления. Рецидивирующая макрогематурия на фоне инфекций дыхательных путей (чаще при наличии IgA в мезангиуме), асимптоматическая гематурия и протеинурия, реже — нефротический или нефритический синдром, острая почечная недостаточность. МзПГН в основном отличается доброкачественным течением. У детей редко наблюдается прогрессирование заболевания до стадии хронической почечной недостаточности. Неблагоприятный прогноз наиболее вероятен при выявлении гломерулосклероза, полулуний, тубулоинтерстициальных поражений. Прогностически неблагоприятным клиническим признаком считается высокая протеинурия.

Отдельно следует охарактеризовать МзПГН с отложением IgМ-депозитов (IgМ-МзПГН). Морфологически выявляются: диффузная слабая пролиферация мезангиальных клеток и умеренное накопление мезангиального матрикса. При иммунофлюоресценции — диффузное гранулярное свечение IgM во всех мезангиальных областях, иногда в сочетании с СЗ. При электронной микроскопии почти в 60 % биоптатов определяются мелкие электронно-плотные депозиты в мезангии, в остальных случаях они отсутствуют или минимальны. Ножковые отростки подоцитов полностью слиты. Поэтому некоторые исследователи считают IgМ-МзПГН одним из вариантов ГН с минимальными изменениями, а некоторые вообще не признают данной формы ГН.

Клинические проявления. Характерны массивная протеинурия, частое развитие нефротического синдрома, иногда с микрогематурией. Ответ на терапию кортикостероидами получают не всегда, большинство больных стероидозависимые. В динамике у одних больных нефротический синдром разрешается, у других сохраняется с прогрессированием до хронической почечной недостаточности.

Очаговый и сегментарный пролиферативный ГН обычно проявляется очаговой и сегментарной пролиферацией мезангиальных клеток, отложением IgА в мезангии. У отдельных больных встречаются отложения IgG, С3 и других иммуноглобулинов в капиллярных петлях. У больных с данным типом ГН имеются асимптоматическая протеинурия, микроскопическая гематурия, рецидивы макрогематурии либо нефротический синдром. Чаще наблюдается благоприятный прогноз. Хроническая почечная недостаточность развивается менее чем у 20 % больных через 10–15 лет от начала болезни.

Диффузный пролиферативный ГН с полулуниями (быстро прогрессирующий, подострый ГН)

Морфология. Наблюдается наличие эпителиальных полулуний более чем в 60–80 % клубочков. Меньшее количество полулуний, выявляемое при других вариантах ГН, рассматривается как экстракапиллярный компонент и отражает высокую степень активности патологического процесса. Полулуния заполняют капсулу Боумена. Они состоят из пролиферирующих эпителиальных клеток капсулы и макрофагов, что возникает в ответ на выпот фибрина из поврежденных клубочков и отмечается при массивном повреждении базальной мембраны клубочков. В контакте с полулуниями наблюдается сегментарный некроз капиллярных петель. Нередки разрывы капсулы клубочка. При крупных полулуниях происходит коллапс, сдавление капиллярных пучков, приводящее к склерозированию клубочка.

Выделяют три варианта ГН с полулуниями: антительный (линейное отложение IgG (часто с С3) вдоль базальной мембраны и наличие в крови антител к базальной мембране клубочков), иммунокомплексный (отложение иммунных комплексов вдоль капиллярной стенки и в мезангии) и ANCA-позитивный (наличие антинейтрофильных цитоплазматических антител в сыворотке крови при отсутствии иммунных комплексов в клубочках).

Клинические проявления. Наблюдается развитие острой олигурии / анурии или быстрое прогрессирование ГН, приводящее к почечной недостаточности. Вероятность длительного выживания больных невелика. При наличии полулуний более чем в 80 % клубочков лишь у 20 % больных в течение 2 лет сохраняется нормальная функция почек.

Мембранопролиферативный ГН (МПГН)

На равных правах с термином «мембранопролиферативный ГН» используется термин «мезангиокапиллярный ГН». МПГН включает три типа поражения почек, каждый из которых рассматривается как отдельное заболевание, т.к. имеет разные этиологические, морфологические и клинические характеристики. МПГН I типа. Это иммунокомплексное заболевание с подчеркнутой лобулярностью (дольчатостью) клубочка, гиперклеточностью мезангия и удвоением контуров базальных мембран. Для МПГН II типа (болезнь плотных депозитов), кроме подчеркнутой дольчатости клубочков, характерно значительное утолщение стенок капилляров с внутримембранозно расположенным электронно-плотным материалом. МПГН III типа сочетает в себе признаки I и II типов МПГН.

Морфология. При МПГН I типа светомикроскопически клубочки увеличены, имеют лобулярный вид, наблюдаются расширение мезангия и гиперклеточность. Петли капилляров в большинстве клубочков имеют двойной контур. В просветах капилляров встречаются лейкоциты в небольших количествах. Эндотелиальные клетки набухшие. Просветы капилляров сужены. Могут быть полулуния, сегментарный склероз. С помощью иммунофлюоресценции выявляется выраженное свечение СЗ вдоль периферических петель капилляров и в мезангии, менее интенсивное — IgM, IgG, у некоторых больных — IgA. При электронной микроскопии видна значительная миграция мезангия на периферию с интерпозицией его вдоль стенок капилляров и образованием новой субэндотелиальной базальной мембраны. Это выглядит как двойной контур при световой микроскопии. Электронно-плотные депозиты расположены субэндотелиально, встречаются также и внутримембранозные, мезангиальные, реже — единичные субэпителиальные депозиты. Ножковые отростки подоцитов тотально слиты.

МПГН II типа при световой микроскопии проявляется утолщенными стенками капилляров, хорошо выявляемыми при PAS-реакции. Изменение стенок клубочковых капилляров может иметь фокально-сегментарный или диффузный характер. Мезангиальные области расширены в различной степени с увеличением матрикса и клеточности. Капсула клубочка, базальные мембраны канальцев также имеют сегментарные утолщения. Иммунофлюоресценция дает выраженное свечение СЗ вдоль стенок периферических капилляров и в мезангиальных областях, в отличие от МПГН I типа редко выявляются иммуноглобулины. При электронной микроскопии видно замещение lamina densa гломерулярной базальной мембраны мелкогранулярным электронно-плотным материалом. Подобный материал выявляется также в мезангии, сегментах капсулы клубочка и базальных мембранах канальцев.

Клинические проявления. Все типы первичного МПГН возникают, как правило, у старших детей. Первым проявлением МПГН I типа наиболее часто является нефротический синдром и гематурия различной степени, возникшие после вирусной инфекции. МПГН II типа встречается реже и начинается с гематурии либо острого нефритического синдрома. У этих больных выявляется СЗ-нефритический фактор. Большинство больных с МПГН имеет стойкую гипокомплементемию. При этом профиль компонентов комплемента различен в зависимости от типа МПГН: при I типе — низкое содержание С3, С4 и C1q, при II типе — низкое содержание С3, нормальный уровень С4 и C1q.

МПГН характеризуется прогрессирующим течением с постоянным снижением функций почек. У половины больных развивается хроническая почечная недостаточность спустя 10 лет от дебюта заболевания. При МПГН II типа ухудшение наступает быстрее. Плохими прогностическими критериями являются стойкий нефротический синдром, артериальная гипертензия, почечная недостаточность, наличие полулуний.

Мембранозный ГН (МГН) не встречается в детском возрасте. Данный тип ГН является основной причиной нефротического синдрома и массивной протеинурии у взрослых. Морфологическая картина МГН характеризуется отсутствием пролиферации и наличием утолщения базальной мембраны клубочков в результате отложения иммунных депозитов между слоями гломерулярной базальной мембраны. Характерны субэпителиальные иммунные депозиты в стенках клубочковых капилляров часто с «шипами» на базальной мембране рядом с депозитами. Течение и исходы МГН вариабельны. В одной трети случаев могут спонтанно возникать ремиссии. У части пациентов остается протеинурия субнефротического уровня и более чем у половины больных развивается хроническая почечная недостаточность, причем в 20 % случаев в течение 6 лет.

Фокальный сегментарный гломерулосклероз и гиалиноз (ФСГС)

Термин «фокально-сегментарный гломерулосклероз» применяют как название отдельного заболевания и как описательный термин для неспецифических морфологических изменений в клубочке, которые могут возникать при различных заболеваниях почек. Некоторые авторы считают ФСГС одной из стадий ГН с минимальными изменениями.

Морфология. Микроскопически большинство клубочков выглядят нормальными, при этом они увеличены в размере. В некоторых клубочках — сегментарный склероз, синехии. В очагах склероза часто выявляется гиалиноз при помощи PAS-реакции. Свободных просветов капилляров в этой части клубочка нет. В пораженных дольках отмечается увеличение мезангиального матрикса и пролиферация мезангиальных клеток. Гиалиноз развивается главным образом на периферии петель клубочков нередко в непосредственной близости от боуменовых капсул, тогда как склероз чаще поражает мезангий. По мере прогрессирования заболевания увеличивается количество пораженных клубочков с развитием глобального гломерулосклероза. Иммуногистохимически в зонах сегментарного склероза выявляются гранулярные депозиты IgМ и С3. Электронно-микроскопическим признаком ФСГС является потеря педикул подоцитов, утолщение, расслоение и складчатость гломерулярной базальной мембраны, субэндотелиальные плотные депозиты.

Клинические проявления. Нефротический синдром с микроскопической гематурией. Возможна артериальная гипертензия. Иммуносупрессивная терапия малоэффективна. В половине случаев ФСГС приводит к хронической почечной недостаточности в течение 10 лет, у отдельных больных — через 2–3 года от начала заболевания. При асимптоматической протеинурии и/или гематурии отмечается замедление прогрессирования заболевания. В редких случаях (при спонтанной ремиссии нефротического синдрома) развитие гиалиноза и склероза клубочков приостанавливается.

Некоторые исследователи выделяют еще одну форму ГН — склерозирующий (фибропластический) ГН, рассматривая его как конечную стадию естественного течения всех морфологических форм ГН. Нужно полагать, что скорее всего речь идет лишь о фибропластическом компоненте при ГН, поскольку диагноз базируется на основании таких признаков, как склероз капиллярных петель, их синехии с капсулой, фиброклеточные и фиброзные полулуния, перигломерулярный склероз.

Патологический процесс в клубочках при ГН сочетается с тубулоинтерстициальными изменениями, которые являются одним из основных факторов, определяющих прогноз заболевания. У всех больных выявляется различной степени выраженности дистрофия эпителиальных клеток канальцев. При сочетании этих изменений с клеточной пролиферацией и склерозом интерстиция говорят о наличии тубулоинтерстициального компонента.

В заключение следует подчеркнуть, что разные морфологические формы ГН имеют сходные клинические проявления, что определяет необходимость биопсии почки для окончательной диагностики, определения лечебной тактики и прогноза заболевания.


Bibliography

1. Гістологічна класифікація, глосарій та морфологічна характеристика первинних гломерулярних захворювань: Метод. рекомендації / М.О. Колесник, В.М. Непомнящий, А.М. Романенко, Л.Б. Забарко, М.В. Тумаркіна. — Київ, 2003. — 24 с.

2. Коэн А.Н., Наст С. Иммуноопосредованные гломерулопатии // Нефрология. — 1998. — Т. 2, № 1. — С. 106-115.

3. Майданник В.Г. Гломерулярные болезни почек у детей. — К.: Знання України, 2002. — 228 с.

4. Нефрология: Руководство для врачей / Под ред. И.Е. Тареевой. — М.: Медицина, 2000. — 688 с.

5. Руководство по нефрологии: Пер. с англ. / Под ред. Дж.А. Витворт, Дж.Р. Лоренса. — М.: Медицина, 2000. — 480 с.

6. Шулутко Б.И. Нефрология 2002. Современное состояние проблем. — СПб.: РЕНКОР, 2002. — 780 с.

7. Antonovych T.T., Mostofi F.K Atlas of Kidney biopsies. — Armed forces institute of pathloly. — Washington, 1980. — 386 p.

8. Bonilla-Felix M., Parra C., Dajani T. et al. Changing patterns in the histopathology of idiopathic nephrotic syndrome in children // Kidney Int. — 1999. — May; 55(5). — Р . 1885-1990

9. Cameron J. Stewart. The long-term outcome of glomerular diseases // Diseases of the kidney — 5 th ed. — Vol. II / e dited by Robert W. Schrier, Carl W. Gottschalk. Little, Brown and Company. — Boston; Toronto; London, 1993. — P. 1895-1958.

10. Ponticelli C., Mihatsch M.J., Imbasciati E. Renal biopsy: performance and interpretation // Oxford textbook of clinical nephrology / Ed. by J.S. Cameron, A.M. Davison. — Oxford; New York; Tokyo, 1992. — Vol.1. — P. 141-155.

Similar articles

Authors: Е.А. Дядык, Ю.В. Сулиман, И.В. Василенко, Л.И. Ткаченко, Г.П. Паниотова, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Донецкое областное клиническое территориальное медицинское объединение
"News of medicine and pharmacy" Нефрология (297) 2009 (тематический номер)
Date: 2010.06.01
Authors: Т.П. БОРИСОВА, И.В. БАГДАСАРОВА, И.В. ВАСИЛЕНКО, Ю.Э. ЧИРКОВ, Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького, Институт нефрологии АМН Украины, г. Киев
"Child`s Health" 4(7) 2007
Date: 2007.10.23
Categories: Nephrology, Pediatrics/Neonatology
Sections: Clinical researches
ВИЧ-ассоциированная нефропатия: клинико-морфологические особенности (собственные наблюдения)
Authors: Билык С.Д.(1), Дядык Е.А.(2), Иванов Д.Д.(3), Калантаренко Ю.В.(3), Кучма И.Л.(3), Репинская Г.Г.(1), Ротова С.А.(3), Таран Е.В.(3), Томин К.В.(2) — (1) Киевская областная клиническая больница, Центр нефрологии и диализа; (2) Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, кафедра патологической анатомии; (3) Александровская клиническая больница, отделение нефрологии и диализа, г. Киев
"Kidneys" 3 (13) 2015
Date: 2015.09.28
Categories: Nephrology
Sections: Specialist manual

Back to issue