Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" 1(16) 2009

Back to issue

Хронический аутоиммунный тиреоидит у детей

Authors: АБАТУРОВ А.Е., ПЕТРЕНКО Л.Л., ГЕРАСИМЕНКО О.Н., АГАФОНОВА Е.А., ВЫСОЧИНА И.Л., КРИВУША Е.Л., ЕРМОЛАЕВА О.А., Днепропетровская государственная медицинская академия

Categories: Pediatrics/Neonatology

print version


Summary

В обзоре представлены данные о распространенности, генетической предрасположенности к аутоиммунному тиреоидиту (тиреоидиту Хашимото), описаны триггерные факторы и иммунные механизмы, обусловливающие развитие заболевания. Даны критерии клинической и лабораторной диагностики, современные подходы к лечению и профилактике аутоиммунного тиреоидита у детей.


Keywords

аутоиммунный тиреоидит (тиреоидит Хашимото), дети, диагностика, лечение

Введение

Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) (тиреоидит Хашимото, хронический тиреоидит, лимфоцитарный тиреоидит) — хроническое аутоиммунное заболевание, в основе которого лежит органоспецифическое воспаление щитовидной железы (ЩЖ), характеризующееся продукцией антител к пероксидазе щитовидной железы, тиреоглобулину и клинически проявляющееся зобом, нарушением продукции периферических тиреоидных гормонов.

Впервые аутоиммунный тиреоидит как отдельную нозологическую единицу в 1912 году выделил H. Hashimoto (рис. 1) на основании наблюдения поражения щитовидной железы у четырех женщин. Данное заболевание H. Hashimoto назвал struma lymphomatosa [44].

Описание АИТ у детей впервые было представлено в 1938 году [75].

Согласно эпидемиологическим исследованиям, АИТ страдают примерно 1–3 % населения Земли. Возникновение АИТ у детей возможно с дошкольного возраста. Распространенность АИТ среди детей и подростков составляет от 0,2 до 4 %. Максимальная частота развития заболевания отмечается в пре- и пубертатном периоде детства, причем частота встречаемости АИТ у девочек почти на порядок выше, чем у мальчиков [2, 3, 79]. АИТ лежит в основе примерно 70–80 % всех случаев приобретенного первичного гипотиреоза [58].

Генетическая предрасположенность

Вероятность развития АИТ находится в зависимости от степени генетической предрасположенности. Согласно данным генеалогических исследований, среди родственников больного АИТ часто выявляются случаи заболевания АИТ [86]. Особенностью родословной больных АИТ является и высокая частота регистрации других аутоиммунных заболеваний [78]. Факторами риска развития АИТ считают наличие у родственников аутоиммунных тиреопатий [45, 81], других аутоиммунных заболеваний (системной красной волчанки, ревматоидного артрита, аутоиммунных тромбоцитопатий, гемолитической анемии, целиакии, алопеции), эндокринопатий (сахарного диабета I типа, первичного гипокортицизма, кандидоэндокринного синдрома) [19, 21, 52].

В результате сравнительного сканирования полного генома были выявлены локусы, ассоциированные с АИТ, на хромосомах 2 (2q33), 6 (6p21), 8 (8q24), 12 (12q22) и 13 (13q32) [20, 33, 55]. Особого внимания заслуживает хромосома 2, на длинном плече которой расположены гены CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4), CD28, ICOS (inducible co-stimulator) [20, 75]. Наряду с CTLA-4 развитие АИТ ассоциировано с полиморфизмом гена другого мощного ингибитора активации Т-лимфоцитов — протеина тирозиновой фосфатазы (PTPN22) [13]. Ген PTPN22 расположен на хромосоме 1 (1p13.3-p13.1). Установлено, что замена аргининового на триптофановый аминокислотный остаток (кодон 620 (R620W)) исключает возможность взаимодействия PTPN22 с src киназой (Csk) — партнерской молекулой ингибирующего комплекса, который регулирует ключевые рецептор-сигнализирующие киназы (Lck, Fyn, ZAP-70) Т-лимфоцитов [8].

Показана ассоциация АИТ с генами HLA системы I класса (A2, B16, B35, B46, B51, B54, C3) и II класса (хромосома 6p21) (HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DQw7 и HLA-DR5). Локус DR5 ассоциирован с развитием гипертрофической, а локус DR3 — атрофической формы АИТ. Предполагают, что аберрантная интратиреоидная экспрессия молекул HLA системы II класса необходима для инициации аутоиммунной реакции [14, 20, 54]. Полиморфизмы гена тиреоглобулина (Тг), расположенного на хромосоме 8 (8q24), также связаны с вероятностью развития АИТ [20, 50]. Гены, расположенные на хромосомах 12 (12q22) и 13 (13q32), которые принимают участие в развитии АИТ, до настоящего времени не определены [24].

Триггерные факторы, обусловливающие развитие АИТ

Одним из важнейших факторов, а возможно, и самым существенным, инициирующим развитие АИТ, является избыточное потребление йода [26, 77]. Источниками йода являются как пища (морские водоросли, йодированная соль, красные пищевые красители, йодные добавки в хлебе, муке, консервантах), так и лекарственные средства (йод, раствор Люголя, амиодарон, поливитамины и т.д.). Роль йода в развитии аутоиммунного процесса объясняют его способностью модифицировать стереохимическую форму молекулы Тг, избыточно связываясь с ее тирозиновыми остатками. Молекула Тг человека содержит четыре тирозиновых остатка (Tyr5, Tyr2553, Tyr2567 и Tyr2746), которые могут связываться с ионами йода. Модификация молекулы Тг сопровождается снижением ее чувствительности к катепсиновому протеолизу и появлением новых эпитопов, отличающихся высокой степенью иммуногенности [67, 69]. Показано, что Тг может содержать не менее 40 антигенных детерминант [15, 40]. При помощи компьютерных алгоритмов поиска HLA-связывающих мотивов были выявлены несколько последовательностей (306–320, 1579–1591, 1826–1836, 2102–2116, 2495–2511, 2596–2608 и 2694–2711) молекулы Тг, которые способны индуцировать специфические аутореактивные Т-клетки в ткани щитовидной железы [30]. Окисление избыточных ионов йода тиреоидной пероксидазой (ТПО) сопровождается продукцией активных радикалов гипойодной кислоты и кислорода, которые, повреждая мембрану тироцитов, могут привести к развитию их онкоза [22].

Применение высоких доз экзогенных интерферонов I типа значительно увеличивает риск развития АИТ [47, 82].

Пусковым механизмом могут быть различные инфекционные заболевания, вызванные вирусом гепатита C, EBV, HTLV-1, парвовирусом B19, Yersinia enterocolitica, травмы и операции на щитовидной железе [1, 16, 31, 83].

Патогенез

Воздействие триггерного фактора на ткань щитовидной железы может привести к возникновению АИТ только при наличии генетической предрасположенности. Нарушение целостности тироцитов или появление новых детерминант тироспецифичных белков обусловливает миграцию и скопление антигенпрезентирующих клеток (дендритных клеток и макрофагов) в ткани щитовидной железы [24]. Презентация аутоантигенов антигенпрезентирующими клетками Т-лимфоцитам сопровождается продукцией IL-12, TNF-α и пролиферацией тиреоидспецифичных аутореактивных CD4+ и цитотоксических Т-клеток. Интратиреоидно расположенные провоспалительные и фолликулярные клетки щитовидной железы помимо IL-12, TNF-α продуцируют целый ряд разнообразных цитокинов — IL -1α, IL -1β, IL -2, IL -4, IL -6, IL -8, IL -10, IL -13, IL -14, IFN -γ, участвующих в развитии воспаления [10].

При презентации антигена необходимым условием для активации CD4+Т-клеток является взаимодействие костимулирующих молекул (B 7.1/ CD 80, B 7.2/ CD 86, B 7 h , CD 40) дендритных клеток с мембранными специфическими рецепторами (CD 28, CTLA -4/ CD 152 и CD -40 L) Т-клеток [55, 70]. Костимулирующие молекулы B 7.1, B 7.2, играющие важнейшую роль в индукции CD 4+, могут взаимодействовать как с CD28, так и с CTLA-4 (рис. 2). Взаимодействие B7 с CD28 возбуждает продукцию IL -2, который индуцирует пролиферацию CD 4+Т-лимфоцитов. Захват B7 рецептором CTLA-4 препятствует B7/CD28 взаимодействию, что предупреждает продукцию IL -2. Также показано, что возбуждение рецептора CTLA-4 костимулирующими молекулами B7 подавляет потенциал Т-клетки [25, 29]. Взаимодействие CTLA-4 с костимулирующими молекулами B7 может вызвать секрецию дендритными клетками индолеамина 2,3-диоксигеназы (IDO), которая обладает выраженным ингибирующим действием на аутореактивные Т-клетки [49, 62]. CTLA-4 уменьшает время взаимодействия антигенпрезентирующей клетки и Т-лимфоцита [65]. Нарушение функционирования CTLA-4 в иммунном синапсе приводит к нерегулируемому возбуждению CD 4+ и развитию аутоиммунного процесса, в том числе к продукции антитиреоидных антител.

Для больных АИТ характерно нарушение иммунной толерантности, в основе которого лежит дефицит Т-регулирующих (Тreg) клеток в ткани щитовидной железы. По всей вероятности, генетически детерминированная низкая экспрессия рецептора CTLA-4 на мембранах Тreg снижает возможность их активации, в связи с чем возникает дефицит антигенспецифичных Тreg — CD4+CD25+Foxp3+ и CD4+CD25-TGF-β. Это снижает уровень естественного контроля пролиферации Th1 хелперов [35]. Неконтролируемая активация Th1 хелперов сопровождается избыточной продукцией IFN-γ [38, 48, 76]. Под воздействием IFN-γ фолликулярные клетки щитовидной железы начинают продуцировать хемокины (CXCL9/Mig, CXCL10/IFN-γ-индуцируемый протеин 10 и CXCL11/IFN-γ-индуцибельный T-клеточный α-хемоаттрактант), взаимодействующие исключительно с хемокиновым рецептором CXCR3 (рис. 3) [39, 46, 68]. Ген рецептора CXCR3 расположен на хромосоме X (Xq13) [23]. Субсемейство хемокинов CXC включает в себя 14 различных представителей, гены которых (с некоторыми исключениями) расположены на хромосоме 4 [89]. В зависимости от наличия в структуре молекулы трипептидной последовательности ELR (глутаминовой кислоты—лейцина—аргинина) выделяют два подкласса хемокинов данного субсемейства. Хемокины CXC, содержащие ELR, участвуют в индукции, а хемокины CXC, не содержащие трипептид ELR (CXCL4, CXCL9, CXCL10 и CXCL11), ингибируют ангиогенез [27]. Особенное значение имеет увеличение продукции CXCL10 — его концентрация в сыворотке крови больных АИТ увеличивается почти в 2 раза, достигая уровня 157 ± 139 пг/мл [46]. Хемокин CXCL10 рекрутирует Th1 хелперы, усиливая активность аутоиммунной реакции, и ингибирует продукцию Th2 цитокинов [28]. Под влиянием TNF-α активируется продукция фолликулярными клетками щитовидной железы хемокина ССL2, активирующего Th2 хелперы. Однако уровень концентрации в сыворотке крови CXCL10 ассоциирован с тяжестью гипотиреоза, а ССL2 — с возрастом пациентов, что позволяет считать CXCL10 ключевым хемокином, определяющим течение АИТ [66].

В последующем происходит активация В-клеток, ведущая к синтезу аутоантител IgG класса, преимущественно к Тг и ТПО. Антитела к Тг обнаруживаются практически у всех (89–94 %) больных АИТ [11, 18, 40]. Наличие антител к ТПО — более специфичный критерий АИТ, так как антитела к Тг наблюдаются у 20–24 % клинически здоровых людей [72, 80]. Однако у здоровых людей антитела к Тг поликлональны, а у больных АИТ моноклональны со специфичностью к определенному эпитопу молекулы Тг [30]. Антитела к ТПО в отличие от антител к Тг высокогетерогенны — в настоящее время идентифицировано около 180 клонов [24]. Также происходит синтез аутоантител и к другим молекулярным структурам тироцитов — к гормонам щитовидной железы, рецепторам тиреотропина, второму коллоидному антигену, Na/J симпортеру [17]. Роль антител к тиреоглобулину в патогенезе развития аутоиммунного поражения щитовидной железы до настоящего времени остается неясной, так как они, хотя и не в состоянии фиксировать комплемент, но могут играть роль в антителозависимой клеточноопосредуемой цитотоксичности [9]. Наибольшее значение в цитотоксическом эффекте придается антителам к ТПО [24]. В развитии АИТ существенную роль играет апоптоз тироцитов. Показано, что при АИТ увеличивается продукция FasL, TRAIL (TNF-related apoptosis-induced ligand) и экспрессия Fas на поверхности мембран тироцитов, обусловливая индукцию каскада каспаз и развитие апоптотической гибели клетки [57, 63, 87]. В заключительном, деструктивном периоде развития АИТ происходит усиленная инфильтрация аутореактивными T-клетками ткани железы, определяющими цитолиз тироцитов [24]. Снижение представительства тироцитов в конечном итоге приводит к снижению функции щитовидной железы. Дефицит периферических тиреоидных гормонов обусловливает увеличение продукции тиреотропина, который индуцирует рост эпителия железы [61].

При гистологическом исследовании ткани щитовидной железы больных АИТ обнаруживается ее диффузная или очаговая инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками с нахождением типичных для этого процесса гипертрофированных оксифильных клеток Ашкенази — Гюртле. В зависимости от фазы и длительности процесса можно обнаружить фиброз стромы щитовидной железы [32].

Классификация АИТ

По функциональному состоянию ЩЖ:

— гипотиреоз;

— эутиреоз;

— тиреотоксикоз.

2. По размеру ЩЖ:

— гипертрофическая форма;

— атрофическая форма.

3. По течению:

— латентный;

— клинический.

4. По нозологической форме:

— АИТ как самостоятельное заболевание;

— АИТ в сочетании с подострым тиреоидитом, узловым зобом, диффузным токсическим зобом.

5. Компонент аутоиммунного полиэндокринного синдрома.

Клиника

Зоб

АИТ развивается исподволь, и одним из первых симптомов заболевания является увеличение щитовидной железы. Как правило, объем щитовидной железы увеличивается постепенно. В некоторых случаях наблюдается очень быстрое ее увеличение, которое может сопровождаться дисфагией и умеренной болезненностью. Степень увеличения щитовидной железы может быть от едва заметной до хорошо определяемой визуально (рис. 4). Железа у большинства пациентов увеличена равномерно, на ощупь плотная, у некоторых — бугристая, узловатая [4, 37].

Нарушение функции щитовидной железы

При АИТ нарушение функции щитовидной железы может характеризоваться эу-, гипер- и гипотиреозом. Особенностью начального периода АИТ у детей является склонность к развитию тиреотоксикоза — хашитоксикоза, который обусловлен деструкцией тироцитов, приводящей к высвобождению избыточного количества периферических тиреоидных гормонов [6, 45]. Хашитоксикоз проявляется гиперметаболизмом, беспричинным беспокойством со склонностью к плаксивости, нарушением сна, повышенной раздражительностью, тахикардией, увеличением пульсового давления, тремором век и пальцев рук, усилением работы потовых желез и, возможно, похуданием. Однако в отличие от тиреотоксикоза при хашитоксикозе не характерно развитие экзофтальма. Тиреотоксическая фаза АИТ значительно короче, чем при диффузном токсическом зобе. В последующем возникает период эутиреоза, а затем постепенно развивается гипотиреоз. Считают, что у больных АИТ в среднем снижение уровня периферических тиреоидных гормонов составляет 3–5 % в год [12, 43]. АИТ может длительное время протекать бессимптомно. И только развитие гипотиреоза позволяет заподозрить наличие болезни. В настоящее время показано, что примерно у четверти больных с АИТ, который сопровождается гипотиреозом, происходит спонтанное восстановление функции щитовидной железы [45].

Диагностика

Основными методами обследования, верифицирующими диагноз АИТ, являются сонография щитовидной железы и исследование уровня титра антител к ТПО [5, 6, 36, 73]. Учитывая малосимптомность заболевания, некоторые авторы рекомендуют проведение тотального скринингового ультразвукового обследования щитовидной железы у детей. Однако данные сонографического исследования щитовидной железы не всегда позволяют верифицировать диагноз АИТ у детей [42, 64], так как у них ультразвуковая характеристика щитовидной железы имеет несколько меньшую диагностическую ценность, чем у взрослых. Так, ее чувствительность и специфичность при диагностике АИТ составляют 43,4 и 88,96 % соответственно [36].

Исключительно при узловом поражении щитовидной железы рекомендуется гистологическое исследование биоптата, полученного при помощи тонкоигольной биопсии щитовидной железы [51, 71].

Критерии диагностики

Согласно рекомендациям Ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у детей [88], гипертрофическая форма АИТ (зоб Хашимото) диагностируется на основании наличия следующих признаков заболевания:

— увеличение объема щитовидной железы (> значений 97-центильного коридора);

— повышение более чем в 2 раза титра антител к ТПО в сыворотке крови;

— наличие характерных ультразвуковых изменений структуры щитовидной железы (диффузной гетерогенности на фоне сниженной эхогенности, участков изо- и гиперэхогенности, эхо-признаков фиброзных тяжей). Необходимо отметить, что степень гипоэхогенности щитовидной железы связана как с уровнем антитиреодных антител, так и с выраженностью гипотиреоза [59].

Снижение функции щитовидной железы не является обязательным критерием, однако первичный приобретенный гипотиреоз, возникший в период детства, наиболее вероятно является признаком АИТ.

Диагностическими цитоморфологическими признаками АИТ являются лимфоплазмоцитарная инфильтрация, онкоцитарная инфильтрация β-клетками Ашкенази — Гюртле щитовидной железы, при длительном течении заболевания — наличие признаков фиброза стромы [85].

Лечение

1. Модификация образа жизни.

2. Санация очагов хронической инфекции.

3. Детям с хашитоксикозом рекомендуется проведение двух-трехнедельного курса лечения мерказолилом в суточной дозе 0,5 мг/кг.

4. Детям с клиническими признаками первичного гипотиреоза; с субклиническим течением гипотиреоза, проявляющегося повышением концентрации тиреотропина в сочетании с нормальным уровнем содержания свободного Т4; со значительным увеличением объема щитовидной железы (больше чем на 30 %) при нормальном уровне содержания Т4 и концентрации тиреотропина больше 2 МЕ/л показана заместительная терапия левотироксином (детям от трех- до десятилетнего возраста по 3–5 мкг/кг в сутки, старше десяти лет — по 2–4 мкг/кг в сутки) [7, 56, 58, 74]. Критерием эффективности лечения является нормальный уровень ТТГ и его стойкие показатели на оптимальном уровне (0,5–2,0 МЕ/л). Некоторые авторы рекомендуют назначение левотироксина с профилактической целью больным АИТ с эутиреозом [34].

5. Назначение препаратов, содержащих селен, в дозе 50–100 мкг/день. Показано, что применение препаратов селена при лечении АИТ способствует снижению уровня антител к ТПО [60, 90].

Согласно рекомендациям Ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита, детям с диффузным зобом и неоднородной структурой, у которых титр антител к ТПО ниже диагностического уровня, рекомендуется назначение йодида калия в дозе 200 мкг/сутки на протяжении 6–12 месяцев. Отсутствие эффекта от лечения препаратами йода является показанием для назначения левотироксина [7, 88].



Back to issue