Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 2(4) 2009

Back to issue

Метаболічний синдром у пацієнтів з артеріальною гіпертензією: твердження Європейського товариства з артеріальної гіпертензії

Authors: REDON Josep, CIFKOVA Renata, LAURENT Stephane, NILSSON Peter, NARJIEWICZ Krzysztof, ERDINE Serap, MANCIA Giuseppe від імені наукової ради Європейського товариства з артеріальної гіпертензії

Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

print version


Summary

Наявність метаболічного синдрому (МС) значно підвищує ризик розвитку серцево-судинних або ниркових подій у пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ). МС асоціюється з великою кількістю класичних або так званих нових факторів ризику розвитку серцево-судинних подій, а також з ранніми ознаками ураження серцево-судинної системи та нирок. У патогенез залучені ожиріння та інсулінорезистентність, а також сукупність незалежних факторів, що включають утворення прозапальних молекул печінкового, судинного та імунологічного походження. Тісні взаємозв’язки різних компонентів МС та їх невпорядкована взаємодія ускладнюють розуміння того, що є причиною, а що є наслідком. Інсулінорезистентність та ожиріння/утворення прозапальних молекул, взаємодія демографічних та генетичних факторів, способу життя та довкілля формують кінцевий фенотип. У великій кількості перехресних та декількох проспективних дослідженнях була показана висока поширеність ураження органів-мішеней та поганий прогноз розвитку захворювання при МС. Метою лікування таких хворих є і зниження високого ризику розвитку серцево-судинних та ниркових подій, і запобігання розвитку цукрового діабету 2-го типу та АГ, ризик виникнення яких у таких пацієнтів є дуже високим. Лікування МС базується на протидії основним механізмам розвитку МС, упровадженні модифікації способу життя, що спрямована на усунення абдомінального ожиріння за допомогою ліків або без них та запобігання розвитку інсулінорезистентності й збільшенню маси тіла. При цьому лікування окремих компонентів МС є також необхідним. Контроль АТ повинен базуватися на модифікації способу життя, дієті та фізичних навантаженнях, що дозволяє зменшити масу тіла та покращити кровонаповнення скелетних м’язів. При необхідності застосування антигіпертензивної терапії перевагу слід надавати препаратам класів інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ та антагоністів кальцію перед монотерапією діуретиками та b-блокаторами, якщо немає спеціальних показань до призначення цих препаратів. Коли є показання до призначення комбінованої антигіпертензивної терапії, можуть використовуватися діуретики в низьких дозах. Необхідно уникати комбінації тіазидних діуретиків та b-блокаторів.

Артеріальна гіпертензія (АГ) часто зустрічається у поєднанні з іншими антропометричними та метаболічними порушеннями, що включають абдомінальне ожиріння, дисліпідемію (низький рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХЛВЩ) та високий рівень тригліцеридів (ТГ)), зниження толерантності до глюкози та інсулінорезистентність, гіперурикемію. Сукупність цих ознак зустрічається у клініці частіше, ніж окремі її компоненти, що підтверджує існування окремого патологічного стану, так званого метаболічного синдрому (МС). Вважається, що при МС підвищується ризик кардіоваскулярних подій за рахунок як сукупності факторів, що формують індивідуальний ризик, так і таких чинників, як гіперурікемія, прозапальні стани, погіршення фібринолізу, оксидативний стрес, що часто супроводжують їх. Останнім часом важливість діагностування МС піддається критичному перегляду. Деякі вчені та наукові товариства стверджують, що МС не є окремим патофізіологічним станом, його діагностика не має діагностичного або клінічного значення і необхідно приділяти увагу ефективному лікуванню наявної серцево-судинної патології [1, 2]. Хоча механізми та причини розвитку МС є дуже різноманітними (що суперечить терміну «синдром»), є дані про більш високий загальний серцево-судинний ризик у пацієнтів із МС, ніж у пацієнтів із сукупністю окремих його компонентів [3]. Більше того, значення окремих компонентів МС є часто меншими за величини, прийняті для факторів ризику розвитку серцево-судинних подій у багатьох рекомендаціях, що може призвести до недооцінки високого кардіоваскулярного ризику в деяких пацієнтів із МС. Нарешті, проста та легка діагностика МС має переваги при використанні у клінічній практиці, адже клінічна практика є резистентною до застосування складних таблиць для визначення загального серцево-судинного ризику.
МС є дуже поширеним патологічним станом, що наявний майже у третини хворих на АГ і значно підвищує ризик розвитку кардіоваскулярних та ниркових подій навіть у хворих без цукрового діабету (ЦД). МС асоціюється з наявністю класичних та нових факторів ризику розвитку серцево-судинних подій, а також із більш раннім субклінічним ураженням органів-мішеней. У даному твердженні викладені дані про поширеність, механізми розвитку, прогностичне значення та терапію МС у пацієнтів із АГ. Також тут подано рекомендації щодо ведення таких пацієнтів та оглянуті невирішені питання в цій галузі.
Визначення
На сьогодні немає єдиного загальноприйнятого визначення МС. Із часів описання Reaven [1] було надано багато назв різним сукупностям кардіоваскулярних факторів ризику, але найбільш поширеними залишаються поняття МС та кардіометаболічного синдрому. Подібним чином змінювалися з роками й критерії визначення МС [4–9] (табл. 1).
Після більш механістичних визначень ВООЗ та Європейської групи з визначення інсулінрезистентності (European Group for the study of Insulin Resistance) Adult Treatment Panel ІІІ (АТР ІІІ) у 2001 році подала більш близьке до клініки визначення МС [8, 9]. Зовсім нещодавно Міжнародна діабетична федерація (International Diabetic Federation — IDF) презентувала своє нове визначення МС [6], що може застосовуватися як у наукових дослідженнях, так і в клінічній практиці. Найважливішим новим елементом у цьому визначенні було те, що, хоча патогенез МС і розподіл його компонентів є дуже складним і ще до кінця не з’ясованим, абдомінальне ожиріння та інсулінорезистентність стали вважатися найбільш важливими патогенетичними факторами розвитку МС. Останнє визначення МС було надано Американською асоціацією серця/Національним інститутом серця, крові­ та легенів — Аmerican Heart Association/National Heart Blood and Lung Institute (AHA/NHBLI) [8, 9]. Це визначення є ідентичним до визначення АТР ІІІ, за винятком того, що знижено порогове значення рівня глюкози натще з 6,1 до 5,6 ммоль/л (110–100 мг/дл) відповідно до останніх поправок, що запропоновані Американською діабетичною асоціацією [10]. Ці показники не були адаптовані до використання в Європі та не були рекомендовані ВООЗ [11].
Механізми розвитку АГ у пацієнтів із МС
Механізмами формування МС є ожиріння, інсуліно­резистентність та сукупність незалежних факторів, що включають утворення молекули печінкової, судинної та імунологічної природи з прозапальними властивостями. Хоча інсулінорезистентність асоціюється з підвищеною масою тіла та центральним ожирінням, не всі пацієнти з ожирінням мають інсулінорезистентність. Скелетні м’язи та печінка, а не жирова тканина, є основними інсулінзалежними органами, що відповідають за підтримання балансу глюкози, хоча аномальні реакції на інсулін в адипоцитах також сприяють розвитку МС. Ключові компоненти — інсулінорезистентність та ожиріння, активація прозапальних молекул — є результатом взаємодії демографічних, генетичних факторів, способу життя та довкілля. Також свій внесок у розвиток МС можуть робити інфекційні захворювання та/або дія певних лікарських речовин. Усі ці фактори формують індивідуальний фенотип людини [8, 9, 12–15]. Більше того, взаємодія цих факторів призводить також до зміни механізмів, що регулюють рівень артеріального тиску (АТ).
АГ є поширеною патологією у пацієнтів із МС. Більше того, підвищення АТ до верхньої межі норми є одним із п’яти критеріїв МС. У популяційному дослідженні РАМЕLA підвищений або високий нормальний АТ спостерігався у понад 80 % пацієнтів із МС. У порядку зменшення частоти виявлення далі йшли вісцеральне ожиріння, дисліпідемія та підвищений рівень глюкози натще [16]. Висока поширеність АГ серед пацієнтів із МС пояснює більш часті прояви уражень органів-мішеней у таких пацієнтів: гіпертрофія лівого шлуночка, підвищення жорсткості артерій та збільшення екскреції­ білка з сечею [16]. Проте деякі види ураження органів-мішеней зустрічаються і в пацієнтів із МС без АГ, що підтверджує наявність інших патогенетичних механізмів цих уражень, незалежних від АТ.
Загалом компоненти МС характеризуються високим ступенем взаємодії — один впливає на розвиток інших, і навпаки. За період багаторічних досліджень було виявлено, наприклад, що два головних компоненти МС — ожиріння та інсулінорезистентність — можуть відігравати важливу роль у підвищенні АТ та розвитку АГ, хоча конкретні механізми цього впливу залишаються до кінця не вивченими. У цьому процесі можуть відігравати роль фактори, пов''язані з ожирінням та інсулінорезистентністю, а саме: гіперактивність симпатичної нервової системи [17, 18], стимуляція ренін-ангіотензинової системи [19], підвищена затримка натрію [20] та ендотеліальна дисфункція [21, 22].

 

Метаболічний синдром
та характерні для АГ ураження органів-мішеней

Серце
У декількох дослідженнях показано взаємозв’язок між МС та високою поширеністю гіпертрофії стінок лівого шлуночка (ЛШ) у пацієнтів з АГ в широкому спектрі вікових груп (табл. 2). Більше того, у деяких дослідженнях кількість компонентів МС прямо асоціювалася з ризиком наявності гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) за даними ЕКГ [23] або ЕхоКГ [24–26]. В ­інших дослідженнях ці дані не були підтверджені [27, 28]. Вплив МС на структурні зміни ЛШ частіше спостерігався в жінок, ніж у чоловіків. Він не залежав від гемодинамічних та негемодинамічних факторів, що визначають масу ЛШ [29], включаючи добові показники АТ [16]. Аналіз компонентів, що визначають масу ЛШ, показав, що товщина задньої стінки лівого шлуночка (ЗСЛШ) та міжшлуночкової перегородки (МШП) достовірно та незалежно асоціювалися з кількістю компонентів МС, але розміри камери ЛШ не мали чіткого зв’язку з кількістю компонентів МС [28]. Збільшення розмірів передсердь, що є прогностичним фактором для розвитку фібриляції передсердь та інсульту, також асоціювалося з підвищенням маси тіла, високим рівнем глюкози натще та МС незалежно від маси та геометрії ЛШ [27, 29].

Нирки
Підвищення екскреції альбуміну із сечею частіше спостерігалося в пацієнтів з АГ та МС, ніж у пацієнтів без МС [24, 25, 29, 30]. Раніше мікроальбумінурія навіть вважалася діагностичним критерієм МС (табл. 2). Було показано, що поширеність мікроальбумінурії зростала зі збільшенням кількості компонентів МС як у пацієнтів із цукровим діабетом, так і в пацієнтів без нього [24]. Наявність гіперінсулінемії як прояву інсулінорезистентості в пацієнтів з АГ асоціювалася з мікроальбумінурією [31, 32].
У перехресному спостереженні сімейних лікарів за пацієнтами з АГ наявність МС також асоціювалася зі зниженням швидкості клубочкової фільтрації, що розраховувалася за допомогою формули MDRD. Більш того, був показаний лінійний взаємозв’язок між кількістю компонентів МС та зниженням
ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2 [33].

Малі та великі артерії
Існують дані про те, що величина швидкості розповсюдження пульсової хвилі (ШРПХ) по аорті, яка характеризує жорсткість аорти та є незалежним прогностичним фактором кардіоваскулярної захворюваності та смертності, є більшою в пацієнтів з АГ та МС, що дозволяє говорити про зв’язок між МС та жорсткістю великих артерій. Цей зв’язок не залежав від віку та показників систолічного АТ [34, 35]. Окрім того, МС також асоціювався з більш швидким прогресуванням збільшення жорсткості аорти з віком незалежно від інших основних індивідуальних факторів серцево-судинного ризику [36], що підтверджує можливість передчасного розвитку судинних змін при МС. Також показано, що жорсткість сонних артерій зростала зі збільшенням кількості компонентів МС [37].
У декількох дослідженнях спостерігався зв’язок між МС та товщиною комплексу інтима-медіа [24, 34, 36, 38–40] (табл. 2), але він був слабшим, ніж зв’язок з іншими маркерами ураження органів-мішеней, такими як гіпертрофія стінки лівого шлуночка та мікроальбумінурія. У дослідженні, проведеному в широкій японській популяції, було показано зростання частоти атеросклеротичного ураження сонних артерій при збільшенні кількості компонентів МС у пацієнтів з АГ. Але не було виявлено такого чіткого зв’язку в пацієнтів із нормальними показниками АТ [36].
Хоча дані про ураження малих артерій у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, про зниження ендотелійзалежної вазодилатації та гіпертрофічне ремоделювання серця відомі [41], проте вплив різних компонентів МС на малі артерії є недостатньо вивченим, незважаючи на те, що мікросудинна дисфункція, як вважається, пояснює зв’язок АГ з ожирінням та порушенням утилізації глюкози [42].

Прогностична цінність МС
у пацієнтів з АГ

У кількох дослідженнях вивчалася прогностична цінність МС та його окремих компонентів у пацієнтів з АГ [16, 43–46]. Загальна характеристика та основні результати цих досліджень показані у табл. 3.
Загалом наявність МС була незалежним предиктором розвитку серцево-судинних подій [44–46] або загальної та серцево-судинної смертності [16] навіть після урахування інших кардіоваскулярних факторів ризику. Більше того, ризик зростав із збільшенням кількості компонентів МС [46]. Але в дослідженні European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), яке включало велику кількість пацієнтів, не було різниці за кінцевими точками в групах пацієнтів з МС та без нього, що підтверджує роль адекватної антигіпертензивної терапії у нівелюванні ефектів МС [40].
В іншому дослідженні оцінювалася роль МС у змінах таких показників серцево- судинного ризику, як ШРПХ [47] та товщина комплексу інтима-медіа [40]. У той час, коли прогресивне зростання ШРПХ було достовірно вищим у пацієнтів з МС, ніж у пацієнтів без МС, з одним або двома критеріями МС навіть після урахування супутніх факторів [47], прогресивне збільшення товщини комплексу інтима-медіа достовірно не корелювало із наявністю МС після урахування супутніх факторів ризику [40].

Ведення пацієнтів з АГ та МС
Метою лікування пацієнтів з МС є зниження високого ризику серцево-судинних та ниркових подій, а також профілактика розвитку ЦД 2-го типу та АГ, ризик виникнення яких є дуже високим у таких пацієнтів. Також метою лікування є профілактика, зупинка розвитку або регресування уражень органів-мішеней, що має прогностичне значення для пацієнтів у майбутньому.

Лікування, спрямоване на механізми розвитку МС
Модифікація способу життя
Основними факторами, що сприяють розвитку МС, є надлишкова маса тіла та ожиріння, низька фізична активність та атерогенний дієтичний режим. У більшості пацієнтів із МС спочатку відмічається абдомінальне ожиріння без інших факторів ризику. З часом з’являються численні фактори ризику, числові характеристики яких можуть перебувати на верхній межі норми, але потім настає їх прогресуюче погіршення. Відповідно, зниження надлишкової маси тіла за допомогою раціональної низькокалорійної дієти та дозованого фізичного навантаження допомагає вплинути на численні механізми МС та рекомендується як терапія першого ряду усіма сучасними рекомендаціями [48]. Помірне зниження щоденного калоражу (500–1000 кал/добу) зазвичай виявляється ефективним для довготривалої корекції маси тіла. Реалістичною метою є зниження маси тіла на 7–10 % за 6–12 місяців. Довготривале підтримання маси тіла досягається за допомогою виконання регулярних фізичних навантажень [49]. У сучасних стандартах лікування рекомендовано виконання фізичних навантажень середнього ступеня тяжкості впродовж 30 хвилин щоденно [50]. Подальше збільшення навантаження супроводжується поліпшенням стану пацієнтів.
Дієтичні рекомендації включають обмеження споживання насичених жирів, трансжирних кислот та холестерину. Також рекомендується обмежене вживання простих вуглеводів та збільшення вживання фруктів, овочів та цільнозернових продуктів. Слід уникати надмірного споживання вуглеводів та жирів [50]. Обов’язковою є відмова від паління. Накопичені дані свідчать, що більшість пацієнтів з МС не дотримуються рекомендованих норм фізичної активності та дієтичного режиму, особливо щодо надмірного вживання жирів [51–53].
Фармакотерапія
На сьогодні існують два типи фармацевтичних препаратів, що впливають на механізми розвитку МС: препарати, що підвищують чутливість до інсуліну, та блокатори ендоканабіноїдних рецепторів 1-го типу (блокатори рецепторів ЕК1). Хоча підвищення рівня утилізації глюкози регулюється за допомогою гамма-рецепторів, пероксисомального активатора проліферації (РРАR-g), зменшення абдомінального ожиріння приводить до сприятливих змін у стані жирової тканини, типових для МС.
Агоністи РРАR-g. РРАR-g регулює гени, що залучені у процеси диференціації адипоцитів, розпізнавання та зберігання жирних кислот, утилізації глюкози, стимуляції внутрішньосудинного ліполізу [54]. Тіазолідиндіони, препарати, що діють як ліганди РРАR-g, можуть сприяти підвищенню ліпогенезу в жировій тканині, що знижує концентрацію вільних жирних кислот (ВЖК) у сироватці крові та підвищує масу підшкірної жирової тканини та масу тіла. При застосуванні тіазолідиндіонів у сироватці також підвищується рівень адипонектину. Ці ефекти разом зі зниженням рівня ВЖК у сироватці можуть робити свій внесок у підвищення чутливості клітин печінки до інсуліну, зниження вмісту жирової тканини в печінці та пригнічення продукції глюкози печінкою, що супроводжується зниженням рівнів глюкози та сироваткового рівня інсуліну, а також зниження рівнів ТГ та підвищення рівнів ХЛВЩ плазми крові. Також було показано, що застосування тіазолідиндіонів сприяло зниженню циркулюючих або екскретованих із сечею маркерів судинного запалення, що були незалежними предикторами серцево-судинного ризику, зокрема інгібітора активатора плазміногену 1-го типу, С-реактивного протеїну, матриксу металопротеїнази 9 та сечової екскреції ендотеліну [54].
Тіазолідиндіони застосовуються для лікування цукрового діабету 2-го типу, але на сьогодні вони не рекомендовані для лікування інсулінорезистентності при відсутності цукрового діабету, хоча останні дані дослідження Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM) показали, що довготривале застосування розиглітазону в осіб із підвищеним рівнем глюкози натще сприяло значному зниженню розвитку нових випадків цукрового діабету [55].
Систематичний огляд літератури не показав значних переваг застосування тіазолідиндіонів щодо його впливу на АТ, хоча є деякі дані про зниження АТ у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та з рефрактерною до лікування АГ [56]. Основними негативними ефектами застосування тіазолідиндіонів є підвищення маси тіла, спричинене перерозподілом жирової тканини (з вісцерального до підшкірного відкладення жиру) та затримкою рідини. Затримка рідини в організмі підвищує ризик розвитку застійної серцевої недостатності [57]. Результати метааналізів, у яких застосування розиглітазону сприяло підвищенню ризику розвитку серцево-судинних подій, також викликають цікавість, хоча кількість кардіоваскулярних подій у цих дослідженнях не була досить великою, щоб розглядати ці результати як достовірні [58]. За результатами останніх метааналізів при застосуванні піоглітазону не було отримано даних щодо підвищення кардіоваскулярного ризику, як це спостерігалося при застосування розиглітазону [59].
Блокатори ендоканабіноїдних рецепторів 1-го типу. Останнім часом проводилися дослідження щодо визначення впливу ендоканабіноїдної системи на апетит, витрачання енергії та метаболізм. Канабіноїди та ендоканабіноїди діють через зціплені з білком G рецептори. Здебільшого їх метаболічна активність пов’язана з рецепторами ЕК1 [60], що локалізуються переважно в центральній нервовій системі. Головними ефектами при пригніченні рецепторів ЕК1 є зниження апетиту та ліпогенезу, а також підвищення периферичної втрати енергії [61].
Переваги впливу на більшість компонентів МС були показані в дослідженнях із застосуванням римонабанту, блокатора рецепторів ЕК1 [62–65], що проводилися в пацієнтів із надлишковою масою тіла та ожирінням з дисліпідемією або без неї. У дослідженнях були показа­ні достовірне зниження маси тіла та окружності талії при застосуванні препарату, а також зниження рівня глюкози, ТГ плазми крові та інсулінорезистентності більшою мірою, ніж це очікувалося при зниженні маси тіла без застосування препарату. Також відмічалося зниження рівня ХЛВЩ плазми крові. Щодо впливу на АТ, застосування римонобанту у дозі 20 мг супроводжувалося незначним, але достовірним зниженням систолічного та діастолічного АТ у пацієнтів із надлишковою масою тіла/ожирінням. Проте цей ефект залежав від зміни маси тіла [66]. Вплив римонабанту на серцево-судинний ризик необхідно оцінювати у проспективних дослідженнях, що вимагає збирання більшої кількості даних про побічні ефекти. На сьогодні показано підвищення випадків депресії та невисоке, але достовірне, підвищення ризику суїциду у групі пацієнтів із депресією. (На сьогодні препарат відкликано з ринку. — Прим. пер.)

Нормалізація артеріального тиску
Визначення рівнів АТ, необхідних для початку застосування антигіпертензивної терапії, базується на розумінні того факту, що фактори, які лежать в основі розвитку МС, спричиняють підвищення АТ до величин, що вважаються шкідливими та сприяють розвитку серцево-судинних ускладнень. Отже, рівень АТ 130/85 мм рт.ст. є пограничним для втручання при відсутності цукрового діабету. Пацієнти з АГ та МС повинні отримувати терапію згідно з рекомендаціями 2007 року Європейського товариства з АГ/Європейського товариства кардіологів (ESH/ESC) щодо діагностики та лікування АГ [3], у яких указано, що, окрім заходів з модифікації способу життя, необхідним є застосування антигіпертензивних препаратів при постійно підвищених рівнях систолічного АТ (140 мм рт.ст.) або діастолічного АТ (90 мм рт.ст.). При ­супутньому цукровому діабеті значення АТ, які вимагають
корекції, ще нижчі — 130 мм рт.ст. для систолічного АТ
та 85 мм рт.ст. для діастолічного АТ. Цільовий рівень АТ в обох випадках складає менше 130/80 мм рт.ст., згідно з рекомендаціями лікування пацієнтів із високим кардіоваскулярним ризиком [3, 67, 68]. Такі ж цільові рівні АТ, і навіть нижчі, при яких рекомендованим є застосування антигіпертензивних препаратів, повинні бути в пацієнтів із МС та дуже високим кардіоваскулярним ризиком (у яких присутні серцево-судинні захворювання або захворювання нирок). Питання про рівні АТ, при яких рекомендується застосування антигіпертензивних препаратів у пацієнтів з МС при відсутності цукрового діабету, історії кардіоваскулярних захворювань та хвороб нирок, залишається невирішеним через відсутність проведених досліджень щодо визначення переваги застосування антигіпертензивної терапії у даної групи пацієнтів. При наявності мікроальбумінурії або інших прогностично значущих порушень органів-мішеней (гіпертрофія лівого шлуночка, атеросклеротичне ураження сонних артерій, підвищення жорсткості артерій) необхідно застосовувати антигіпертензивну терапію (цільові рівні АТ < 140/90 мм рт.ст.) на додаток до інтенсивних змін способу життя. За мету лікування необхідно ставити профілактику ураження органів-мішеней або їх регресування, а також зниження ризику розвитку нових випадків цукрового діабету та АГ, що в таких пацієнтів є набагато більшим, ніж у загальній популяції. При лікуванні необхідно уникати призначення деяких анти­гіпертензивних препаратів або вибірково застосовувати їх, що висвітлено в наступних розділах.

Терапія
В ідеалі терапія АГ у пацієнтів із МС повинна базуватися на змінах способу життя, дієті та фізичних навантаженнях, що дозволяє знизити надлишкову масу тіла та поліпшити кровообіг у скелетних м’язах.
Щодо застосування антигіперензивної терапії можна сказати, що не було досліджень, у яких би оцінювалися переваги застосування різних класів препаратів у пацієнтів із МС. Але зараз доступними є результати багатьох довготривалих досліджень, у яких оцінювалися різні кінцеві точки при призначенні антигіпертензивних препаратів, а також дані багатьох більш короткотривалих досліджень.
Після зміни способу життя перевагу слід надавати препаратам, що сприяють зменшенню інсулінорезистентності, поліпшують ліпідний профіль та зменшують рівень глюкози крові. Тому застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ), блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) та навіть антагоністів кальцію (АК) є більш раціональним, ніж застосування b-блокаторів та діуретиків у монотерапії, якщо немає спеціальних показань до їх застосування. Якщо необхідно застосовувати комбіновану антигіпертензивну терапію, перевагу слід надавати низькодозовій комбінації з діуретиками. Необхідно уникати комбінації тіазидних діуретиків із b-блокаторами.

Вплив на інші компоненти МС
Вплив певних антигіпертензивних препаратів на різні компоненти МС є важливим клінічним фактором, від якого залежить ефективність лікування. Зміни стану метаболізму, переважно ліпідного профілю та інсулінорезистентності, що зустрічаються при терапії діуретиками та b-блокаторами, вважаються причиною меншого за очікуване зниження коронарної смертності та захворюваності [69]. З іншого боку, при лікуванні іАПФ, БРА та навіть АК спостерігалося зменшення нових випадків цукрового діабету порівняно з застосуванням діуретиків та b-блокаторів [70, 71].
У дослідженні STAR (The Study of Trandolapril/Verapamil SR and Insulin Resistance) було показано зниження ризику розвитку нових випадків цукрового діабету в пацієнтів з ожирінням, зниженою толерантністю до глюкози та нормальною функцією нирок при антигіпертензивній терапії фіксованою комбінацією трандолаприлу/верапамілу порівняно з терапією, що базувалася на застосуванні лозартану/гідрохлортіазиду [72].
Упродовж багатьох років приділяється значна увага метаболічним змінам під впливом антигіпертензивних препаратів. Однак не всі дослідження демонструють однакові результати, що спричинено різними режимами дозування препаратів, особливостями механізмів дії різних препаратів навіть однієї терапевтичної групи, тривалістю лікування та відмінностями між групами пацієнтів, які обстежувалися. Вік та гормональний статус вважаються головними модуляторами впливу ліків, але, окрім цього, власний та сімейний анамнез метаболічних розладів також має велике значення.
Найчастіше вплив різних класів антигіпертензивних препаратів на метаболічні порушення оцінюється при визначенні інсулінорезистентності, яка обумовлена дією різних механізмів, що, зокрема, включають зниження кровотоку в м’язах та погіршення внутрішньоклітинної утилізації глюкози. Ці порушення можуть бути наслідком застосування b-блокаторів через те, що b-блокуюча активність не зустрічає супротиву a-рецепторів. Останнє до кінця не вивчено. b-блокатори останнього покоління з додатковими можливостями можуть усувати шкідливий вплив чистої b-блокади та навіть викликати позитивні метаболічні зміни. Карведилол з додатковою a-блокуючою властивістю [73] або небіволол із додатковою продукцією оксиду азоту [74] продемонстрували нейтральний вплив на метаболізм глюкози та деякою мірою — на покращення ліпідного спектра крові [75, 76].
Необхідно зазначити також, що b-блокатори можуть сприяти збільшенню маси тіла. Результати великого огляду досліджень щодо змін маси тіла показали, що при застосуванні b-блокаторів спостерігалася тенденція до збільшення маси тіла внаслідок зниження енергетичних витрат [77]. Проте клінічні ефекти такого збільшення маси тіла пацієнтів при застосуванні b-блокаторів, здається, не є значимими.
Утилізація глюкози погіршується при зниженні секреції інсуліну. Це може бути викликане прямими ефектами b-блокаторів, що спричиняють зменшення відповіді b-клітин підшлункової залози, та гіпокаліємією, яка індукована застосуванням тіазидоподібних діуретиків. Зниження утилізації глюкози та компенсаторна секреція інсуліну призводять до несприятливих метаболічних порушень гомеостазу глюкози та дисліпідемії. У дослідженні ELSA частота нових випадків розвитку МС у групі пацієнтів, які приймали атенолол, була достовірно вищою, ніж у групі пацієнтів, які приймали лацидипін [40].
У той же час щодо зниження ризику розвитку цукрового діабету описано переваги терапії, що заснована на застосуванні іАПФ та БРА. Нещодавно були опубліковані детальні систематичні огляди потенційних позитивних впливів такої терапії. Загалом застосування цих класів антигіпертензивних препаратів сприяло зниженню частоти розвитку нових випадків цукрового діабету порівняно із застосуванням діуретиків та/або b-блокаторів [70, 71]. Блокада ренін-ангіотензинової системи може поліпшувати кровонаповнення скелетних м’язів, знижувати активність симпатичної нервової системи, покращувати чутливість тканин до інсуліну, підвищувати рівні адипонектину плазми крові та поліпшувати утилізацію глюкози. Іншим передбачуваним механізмом, за яким пригнічення ренін-ангіотензинової системи може покращувати чутливість тканин до інсуліну, є вплив на PPAR-g, що пригнічуються за допомогою ангіотензину ІІ [78].
Дискусія з приводу того, що ці ефекти пов’язані не з дією блокаторів ренін-ангіотензинової системи, а з уникненням вживання діуретиків та b-блокаторів, була частково вирішена при оцінці результатів дослідження VALUE [80, 81] та досліджень, у яких було показано зниження частоти виникнення нових випадків цукрового діабету під впливом цих препаратів порівняно з плацебо [79]. У дослідженні VALUE терапія, що базувалася на прийманні валсартану, достовірно знижувала частоту виникнення нових випадків цукрового діабету порівняно з терапією амлодипіном. Провідними механізмами в поліпшенні метаболізму глюкози вважають покращення мікроциркуляції та біодоступності транспортера Glut 4. Проте результати дослідження DREAM [82] суперечать концепції захисту від розвитку нових випадків цукрового діабету за допомогою препаратів, що блокують ренін-ангіотензинову систему. У рандомізованому дослідженні, первинною кінцевою точкою якого був розвиток ЦД, оцінювався вплив раміприлу на ризик розвитку ЦД у пацієнтів із підвищеним рівнем глюкози натще або зниженою толерантністю до глюкози. Частота виникнення первинної кінцевої точки не була достовірно нижчою в групі раміприлу. Однак частота повернення до нормоглікемії (вторинна кінцева точка) була достовірно більшою в групі раміприлу порівняно з плацебо, хоча абсолютна різниця між групами була невеликою. Такий негативний результат іАПФ у зниженні ризику розвитку ЦД можна пояснити декількома факторами: тільки 43 % пацієнтів у дослідженні мали АГ; ці пацієнти отримували комбіновану антигіпертензивну терапію, включаючи діуретики та b-блокатори; деякі ефекти могли маскуватися застосуванням розиглітазону; період спостереження складав лише 3 роки, тобто був досить коротким для розвитку ЦД.
Додатковим механізмом дії деяких БРА, який було протестовано в експериментальних моделях, є частковий PPAR-g-агонізм телмісартану [83] та навіть ірбесартану [84] з подальшим поліпшенням інсулінорезистентності. Значимість та клінічні ефекти цього додаткового механізму впливу вимагають проведення подальших ретельно спланованих досліджень.
Дослідження інших класів антигіпертензивних препаратів показало нейтральні метаболічні ефекти АК пролонгованої дії, а також інших симпатолітиків центральної дії, таких як резерпін, a-метилдопа або моксонидин. Чистий периферичний a-блокатор, доксазозин, поліпшував ліпідний профіль крові, знижував інсулінорезистентність, рівень ТГ та підвищував рівень ХЛВЩ плазми крові [69]. Також була описана тенденція до зниження рівня загального холестерину. Головним механізмом, залученим у механізм позитивних ефектів a-блокади, здається, є покращення мікроциркуляції. Додаткові впливи a-блокаторів на активність ключових ензимів, що беруть участь в обміні ліпідів, є менш вивченими.
Останнє питання торкається взаємодії різних видів препаратів із протилежними ефектами та МС при комбінованому лікуванні. Особливо це стосується комбінованої терапії з застосуванням діуретиків. Одночасне застосування тіазидних діуретиків з іАПФ або БРА знижує гіпокаліємію, але не справляє значного впливу на ліпідний профіль та рівень глюкози крові. Невирішеним залишається питання про вплив цієї комбінації препаратів на кардіоваскулярний ризик. В останніх публікаціях зазначається, що застосування валсартану в монотерапії сприяло зниженню рівня високочутливого С-реактивного білка [85]. При комбінованій терапії валсартаном та гідрохлортіазидом, незважаючи на достовірно більш значне зниження АТ, не досягалося зниження рівня високочутливого С-реактивного білка. У комбінації зі статинами не було знайдено жодних взаємодій.

Висновки

МС — це значно поширний стан, що на сьогод­-ні вважається сукупністю метаболічних та серцево-судинних факторів ризику, у тому числі й підвищення АТ. У пацієнтів із МС та високим нормальним АТ ризик розвитку серцево-судинних ускладнень є більш високим, ніж у пацієнтів без МС. При встановленні додаткового діагнозу АГ ризик стає більш високим, ніж просто при підвищеному АТ. Отже, оцінка компонентів МС може допомогти створенню клінічно корисної стратегії ведення пацієнтів з АГ, що базується на оцінці індивідуального ризику.


Bibliography

1. Reaven G.M. The metabolic syndrome: is this diagnosis necessary? // Am. J. Clin. Nutr. 2006; 83: 1237-1247.
2. Kahn R., Buse J., Ferrannini E., Stern M., American Diabetes Association; European Association for the Study of Diabetes. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2005; 28: 2289-2304.
3. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A., Cifkova R., Fagard R., Germano G. Et al. Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. 2007; 25: 1105-1187.
4. Alberti K.G., Zimmet P.Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation // Diabetes Med. 1998; 15: 539-553.
5. Balkau B., Charles M.A. Comment on the provisional report from the WHO consultation. European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) // Diabetes Med. 1999; 16: 683-689.
6. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. 2001; 285: 2486-2497.
7. International Diabetes Federation. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome [article online] 2005. Available from http://www.idf.org/webdata/docs/metac_syndrome_def.pdf.
8. Carr D.B., Utzschneider K.M., Hull R.L., Kodama K., Retzlaff B.M., Brunzell J.D. et al. Intra-abdominal fat is a major determinant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment panel III criteria for the metabolic syndrome // Diabetes. 2004; 53: 2087-2097.
9. Grundy S.M., Brewer B.H. Jr., Cleeman J.I., Smith S.C. Jr., Lenfant C., for the Conference Participants. Definition of metabolic syndrome. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition // Circulation. 2004; 109: 433-438.
10. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus // Diabetes Care. 2003; 26: 3160-3167.
11. WHO. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia. Report of a WHO/IDF consultation. — Geneva: WHO, 2006.
12. Unger R.H., Orci L. Lipoapoptosis: its mechanism and its diseases // Biochim. Biophys. Acta. 2002; 1585: 202-212.
13. Wilson P.W.F., Grundy S.M. The metabolic syndrome. Practical guide to origins and treatment: Part 1 // Circulation. 2003; 108: 1422-1425.
14. Grundy S.M., Hansen B., Smith S.C. Jr., Cleeman J.I., Kahn R.A., for the Conference Participants. Clinical Management of Metabolic Syndrome. Report of the American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute/American Diabetes Association Conference on Scientific Issues Related to Management // Circulation. 2004; 109: 551-556.
15. Deedwania P., Barter P., Carmena R., Fruchart J.C., Grun¬dy S.M., Haffner S. et al., Treating to New Targets Investigators. Reduction of low-density lipoprotein cholesterol in patients with coronary heart disease and metabolic syndrome: analysis of the Treating to New Targets study // Lancet. 2006; 368: 919-928.
16. Mancia G., Bombelli M., Corrao G., Facchetti R., Madot¬to F., Giannattasio C. et al. Metabolic syndrome in the Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) study: daily life blood pressure, cardiac damage, and prognosis // Hypertension. 2007; 49: 40-47.
17. Rahmouni K., Correia M.L.G., Haynes W.G., Mark A.L. Obesity-associated hypertension. New insights into mechanisms // Hypertension. 2005; 45: 9-14.
18. Mancia G., Dell’Oro R., Quarti-Trevano F., Scopelliti F., Grassi G. Angiotensin-sympathetic system interactions in cardiovascular and metabolic disease // J. Hypertens. 2006; 24: S51 S56.
19. Sonnenberg G.E., Krakower G.R., Kissebah A.H. A novel pathway to the manifestations of metabolic syndrome // Obesity Res. 2004; 12: 180-186.
20. Hall J.E., Brands M.W., Henegat J.R. Mechanisms of hypertension and kidney disease in obesity // Ann N. Y. Acad. Sci. 1999; 892: 91-107.
21. Kim J.A., Montagnani M., Koh K.K., Quon M.J. Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction: molecular and pathophysiological mechanisms // Circulation. 2006; 113: 1888-1904.
22. Sharma V., McNeill J.H. The etiology of hypertension in the metabolic syndrome. Part 3: the regulation and dysregulation of blood pressure // Curr. Vasc. Pharmacol. 2006; 4: 321-348.
23. Schillaci G., Pirro M., Pucci G., Mannarino M.R., Gemelli F., Siepi D. et al. Different impact of the metabolic syndrome on left ventricular structure and function in hypertensive men and women // Hypertension. 2006; 47: 881-886.
24. Leoncini G., Ratto E., Viazzi F., Vaccaro V., Parodi D., Parodi A. et al. Metabolic syndrome is associated with early signs of organ damage in nondiabetic, hypertensive patients // J. Intern. Med. 2005; 257: 454-460.
25. Mulå G., Nardi E., Cottone S., Cusimano P., Volpe V., Piazza G. et al. Influence of metabolic syndrome on hypertension-related target organ damage // J. Intern. Med. 2005; 257: 503-513.
26. De Simone G. State of the heart in the metabolic syndrome // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2005; 15: 239-241.
27. Cuspidi C., Meani S., Fusi V., Valerio C., Catini E., Sala C. et al. Prevalence and correlates of left atrial enlargement in essential hypertension: role of ventricular geometry and the metabolic syndrome: the Evaluation of Target Organ Damage in Hypertension study // J. Hypertens. 2005; 23: 875-882.
28. Burchfiel C.M., Skelton T.N., Andrew M.E., Garrison R.J., Arnett D.K., Jones D.W., Taylor H.A. Jr. Metabolic syndrome and echocardiographic left ventricular mass in blacks: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Circulation. 2005; 112: 819-827.
29. Cuspidi C., Meani S., Fusi V., Severgnini B., Valerio C., Catini E. et al. Metabolic syndrome and target organ damage in untreated essential hypertensives // J. Hypertens. 2004; 22: 1991-1998.
30. Palaniappan L., Carnethon M., Fortmann S.P. Association between microalbuminuria and the metabolic syndrome: NHANES III // Am. J. Hypertens. 2003; 16: 952-958.
31. Bianchi S., Bigazzi R., Valtriani C., Chiaponni I., Sgher¬ri G., Baldari G. et al. Elevated serum insulin levels in patients with essential hypertension and microalbuminuria // Hypertension. 1994; 23: 681-687.
32. Redon J., Miralles A., Pascual J.M., Baldo E., Garcia Robles R., Carmena R. Hyperinsulinemia as a determinant of microalbuminuria in essential hypertension // J. Hypertens. 1997; 15: 79-86.
33. Navarro J., Redîn J., Cea-Calvo L., Lozano J.V., Fernàndez-Pårez C., Bonet A., Gonzalez-Esteban J., on behalf of the group of investigators of the ERIC-HTA Study. Metabolic syndrome, organ damage and cardiovascular disease in hypertension. The ERIC-HTA study // Blood Pressure. 2007; 16: 20-27.
34. Scuteri A., Najjar S.S., Muller D.C., Andres R., Houga¬ku H., Metter E.J., Lakatta E.G. Metabolic syndrome amplifies the age-associated increases in vascular thickness and stiffness // J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43: 1388-1395.
35. Schillaci G., Pirro M., Vaudo G., Mannarino M.R., Savare¬se G., Pucci G. et al. Metabolic syndrome is associated with aortic stiffness in untreated essential hypertension // Hypertension. 2005; 45: 1078-1082.
36. Kawamoto R., Tomita H., Oka Y., Kodama A., Kamitani A. Metabolic syndrome amplifies the LDL-cholesterol associated increases in carotid atherosclerosis // Intern Med. 2005; 44: 1232-1238.
37. Ferreira I., Henry R.M., Twisk J.W., van Mechelen W., Kemper H.C., Stehouwer C.D., Amsterdam Growth and Health Longitudinal Study. The metabolic syndrome, cardiopulmonary fitness, and subcutaneous trunk fat as independent determinants of arterial stiffness: the Amsterdam Growth and Health Longitudinal Study // Arch. Intern. Med. 2005; 165: 875-882.
38. Tropeano A.I., Boutouyrie P., Katsahian S., Laloux B., Laurent S. Glucose level is a major determinant of carotid intima-media thickness in patients with hypertension and hyperglycemia // J. Hypertens. 2004; 22: 2153-2160.
39. Schram M.T., Henry R.M., van Dijk R.A., Kostense P.J., Dekker J.M., Nijpels G. Et al. Increased central artery stiffness in impaired glucose metabolism and type 2 diabetes: the Hoorn Study // Hypertension. 2004; 43: 176-181.
40. Zanchetti A., Hennig M., Baurecht H., Tang R., Cuspidi C., Carugo S., Mancia G. Prevalence and incidence of the metabolic syndrome in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) and its relation with carotid intima-media thickness // J. Hypertens. 2007; 25: 2463-2470.
41. Rizzoni D., Porteri E., Guelfi D., Muiesan M.L., Valentini U., Cimino A. et al. Structural alterations in subcutaneous small arteries of normotensive and hypertensive patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus // Circulation. 2001; 103: 1238-1244.
42. Serne E.H., de Jongh R.T., Eringa E.C., Ijzerman R.G., Stehouwer C.D. Microvascular dysfunction: a potential patho¬physiological role in the metabolic syndrome // Hypertension. 2007; 50: 204-211.
43. Jeppesen J., Hein H.O., Suadicani P., Gynterberg F. Low triglycerides-high-density lipoprotein cholesterol and risk of ischemic heart disease // Arch. Intern. Med. 2001; 16: 361-366.
44. Schillaci G., Pirro M., Vaudo G., Gemelli F., Marchesi S., Porcellati C., Mannarino E. Prognostic value of the metabolic syndrome in essential hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43: 1817-1822.
45. Onat A., Hergenc G., Sari I., Turkmen S., Can G., Sansoy V. Dyslipidemic hypertension: distinctive features and cardiovascular risk in a prospective population-based study // Am. J. Hypertens. 2005; 18: 409-416.
46. Dekker J.M., Girman C., Rhodes T., Nijpels G., Stehouwer C.D., Bouter L.M., Heine R.J. Metabolic syndrome and 10-year cardiovascular disease risk in the Hoorn Study // Circulation. 2005; 112: 666-673.
47. Safar M.E., Thomas F., Blacher J., Nzietchueng R., Bureau J.M., Pannier B., Benetos A. Metabolic syndrome and age-related progression of aortic stiffness // J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 47: 72-75.
48. National Institutes of Health. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults — the evidence report // Obes. Res. 1998; 2 (Suppl 6): 51S-209S (Erratum in: Obes. Res. 1998; 6: 464).
49. Thompson P.D., Buchner D., Pina I.L., Balady G.J., Williams M.A., Marcus B.H. et al., American Heart Association Council on Clinical Cardiology Subcommittee on Exercise, Rehabilitation, and Prevention; American Heart Association Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism Subcommittee on Physical Activity. Exercise and physical activity in the prevention and treatment of atherosclerotic cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Council on Clinical Cardiology (Subcommittee on Nutrition, Physical Activity and Metabolism (Subcommittee on Physical Activity) // Circulation. 2003; 107: 3109-3116.
50. Krauss R.M., Eckell R.H., Howard B., Appel L.J., Daniels S.R., Deckelbaum R.J. et al. AHA dietary guidelines: revision 2000: a statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee of the American Heart Association // Circulation. 2000; 102: 2284 2299.
51. Laaksonen D.E., Lakka H.M., Salonen J.T., Niskanen L.K., Rauramaa R., Lakka T.A. Low levels of leisure-time physical activity and cardiorespiratory fitness predict development of the metabolic syndrome // Diabetes Care. 2002; 25: 1612-1618.
52. McKeown N.M., Meigs J.B., Liu S., Saltzman E., Wil¬son P.W., Jacques P.F. Carbohydrate nutrition, insulin resistance, and the prevalence of the metabolic syndrome in the Framingham Offspring Cohort // Diabetes Care. 2004; 27: 538-546.
53. Bonnet F., Irving K., Terra J.-T., Nony P., Berthezåne F., Moulin P. Depressive symptoms are associated with unhealthy lifestyles in hypertensive patients with the metabolic syndrome // J. Hypertens. 2005; 23: 611-617.
54. Yki-Jàrvinen H. Thiazolidinediones // N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1106-1118.
55. DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) Trial Investigators, Gerstein H.C., Yusuf S., Bosch J., Pogue J., Sheridan P., Dinccag N. et al. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial // Lancet. 2006; 368: 1096-1105.
56. Czoski-Murray C., Warren E., Chilcott J., Beverley C., Psyllaki M.A., Cowan J. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of pioglitazone and rosiglitazone in the treatment of type 2 diabetes: a systematic review and economic evaluation // Health Technol. Assess. 2004; 8: 1-91.
57. Lago R.M., Singh P.P., Nesto R.W. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials // Lancet. 2007; 370: 1129-1136.
58. Nissen S.E., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes // N. Engl. J. Med. 2007; 356: 2457-2471.
59. Lincoff A.M., Wolski K., Nicholls S.J., Nissen S.E. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials // JAMA. 2007; 298: 1180-1188.
60. Van Gaal L.F., Peiffer F. New approaches for the management of patients with multiple cardiometabolic risk factors // J. Endocrinol. Invest. 2006; 29 (3 Suppl.): 83-89.
61. Pacher P., Batkai S., Kunos G. The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy // Pharmacol. Rev. 2006; 58: 389-462.
62. Van Gaal L.F., Rissanen A.M., Scheen A.J., Ziegler O., Rossner S., RIO-Europe Study Group. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study // Lancet. 2005; 365: 1389-1397.
63. Despres J.P., Golay A., Sjostrom L., Rimonabant in Obesity-Lipids Study Group. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia // N. Engl. J. Med. 2005; 353: 2121-2134.
64. Pi-Sunyer F.X., Aronne L.J., Heshmati H.M., Devin J., Rosenstock J., RIO-North America Study Group. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial // JAMA. 2006; 295: 761-775.
65. Christensen R., Kristensen P.K., Bartels E.M., Bliddal H., Astrup A. Efficacy and safety of the weight-loss drug rimonabant: a meta-analysis of randomised trials // Lancet. 2007; 370: 1706-1713.
66. Ruilope L.M., Desprås J.P., Scheen A., Pi-Sunyer X., Mancia G.,
Zanchetti A., Van Gaal L. Effect of rimonabant on blood pressure in overweight/obese patients with/without co-morbidities: analysis of pooled RIO study results // J. Hypertens. 2008; 26: 357-367.
67. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R., Cushman W.C., Green L.A., Izzo J.L. Jr et al., National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report // JAMA. 2003; 289: 2560-2572.
68. American Diabetes Association. Clinical practice recommendations 2005 // Diabetes Care. 2005; 28 (Suppl. 1): S1-S79.
69. Lithell H. Hypertension and hyperlipidemia. A review // Am. J. Hypertens. 1993; 6: 303S-308S.
70. Messerli F.H., Grossman E., Leonetti G. Antihypertensive therapy and new onset diabetes // J. Hypertens. 2004; 22: 1845-1847.
71. Mancia G, Grassi G, Zanchetti A. New-onset diabetes and antihypertensive drugs. J Hypertens 2006; 24:3-10.
72 Bakris G., Molitch M., Hewkin A., Kipnes M., Sarafidis P., Fakouhi K. et al., on behalf of the STAR Investigators. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome // Diabetes Care. 2006; 29: 2592-2597.
73. McTavish D., Campoli-Richards D., Sorkin E.M. Carvedilol: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy // Drugs. 1993; 45:.232-258.
74. Tzemos N., Lim P.O., MacDonald T.M. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension: a randomized, double-blind, crossover study // Circulation. 2001; 104: 511-514.
75. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E., McGill J.B., Messerli F.H., Phillips R.A. et al, GEMINI Investigators. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial // JAMA. 2004; 292: 2227-2236.
76. Kaiser T., Heise T., Nosek L., Eckers U., Sawicki P.T. Influence of nevibolol and enalapril on metabolic parameters an arterial stiffness in hypertensive type 2 diabetic patients // J. Hyperten. 2006; 24: 1397-1403.
77. Sharma A.M., Pischon T., Hardt S., Kunz I., Luft F.C. Hypothesis: beta-adrenergic receptor blockers and weight gain: a systematic analysis // Hypertension. 2001; 37: 250-254.
78. Horiuchi M., Mogi M., Iwai M. Signaling crosstalk angiotensin II receptor subtypes and insulin // Endocr. J. 2006; 53: 1-5.
79. The Heart Outcomes. Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients // N. Engl. J. Med. 2000; 342: 145-153.
80. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M., Brunner H.R., Ekman S., Hansson L. et al., VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial // Lancet. 2004; 363: 2022-2031.
81. Kjeldsen S.E., Julius S., Mancia G., McInnes G.T., Hua T., Weber M.A. et al., VALUE Trial Investigators. Effects of valsartan compared to amlodipine on preventing type 2 diabetes in high-risk hypertensive patients: the VALUE trial // J. Hypertens. 2006; 24: 1405-1412.
82. Bosch J., Yusuf S., Gerstein H.C., Pogue J., Sheridan P., Dagenais G. et al., DREAM Trial Investigators. Effect of ramipril on the incidence of diabetes // N. Engl. J. Med. 2006; 355: 1551-1562.
83. Benson S.C., Pershadsingh H.A., Ho C.I., Chittiboy¬ina A., Desai P., Pravenec M. et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPARgamma-modulating activity // Hypertension 2004; 43: 993-1002.
84. Di Filippo C., Lampa E., Tufariello E., Petronella P., Freda F., Capuano A., D’Amico M. Effects of irbesartan on the growth and differentiation of adipocytes in obese zucker rats // Obes. Res. 2005; 13: 1909-1914.
85. Ridker P.M., Danielson E., Rifai N., Glynn R.J., Val-MARC Investigators. Valsartan, blood pressure reduction, and C-reactive protein: primary report of the Val-MARC trial // Hypertension. 2006; 48: 73-79. 


Back to issue