Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Child`s Health" 2(17) 2009

Back to issue

Аллергия — болезнь цивилизации. Механизмы развития заболеваний и подходы к терапии

Authors: Больбот Ю.К. Днепропетровская государственная медицинская академия

Categories: Pediatrics/Neonatology

print version

Широкая распространенность аллергических заболеваний, охвативших более 20 % населения планеты, ежегодный повсеместный рост аллергопатологии, усиление тяжести клинического течения, влияние на другую патологию и резкое снижение качества жизни пациентов превратили аллергию в глобальную медико-социальную проблему.
В настоящее время термин «аллергия» используют для обозначения реакций повышенной чувствительности организма к веществам различной природы (антигены (АГ), аллергены, гаптены).
Впервые термин «аллергия» был введен австрийским педиатром К. Пирке (Clemens von Pirquet) в 1906 г. Он происходит от греческих слов: allos — иной и ergon — действую. Данное словосочетание означает измененный ответ организма человека (в основном — гиперчувствительность) на воздействие разных веществ, иными словами, это измененная реактивность индивида на антиген.
В основе аллергических реакций лежит иммунологический механизм, и они являются высокоспецифическими реакциями. Аллергические заболевания характеризуются не столько глубокими расстройствами иммунной системы, сколько определенным видом гиперчувствительности, когда организм реагирует ответной реакцией только на те антигены, на которые развилась сенсибилизация. К таким заболеваниям относятся бронхиальная астма, поллиноз, аллергический ринит, аллергодерматозы, лекарственная и пищевая аллергия, инсектная аллергия и др.
Как показали исследования, за последние 30 лет распространенность аллергических заболеваний повсеместно удваивается каждые 10 лет. Согласно данным ВОЗ, в настоящее время около 5 % взрослого населения планеты и 15 % детского страдают аллергическими заболеваниями. А по социально-экономическому ущербу, влиянию на уровень здоровья и качество жизни пациентов аллергические заболевания вышли в число первых трех патологий в структуре болезней человека.
Клинические проявления аллергических реакций и заболеваний развиваются после повторного контакта организма с аллергеном. Аллергены являются Т-клеточными антигенами — первыми обязательными сигналами, запускающими активацию лимфоидных клеток. Аллергены, опосредующие реакции 1-го типа, представляют собой антигены, способные формировать сенсибилизацию организма, обусловленную преимущественно IgE-антителами. Аллергенность — это особенный способ действия антигена, результатом которого является индукция IgE-ответа. В природе существует огромное количество аллергенов, различающихся по составу и свойствам. Большинство естественных аллергенов имеют молекулярную массу в пределах 10–70 кД. Соединения с молекулярной массой менее 10 кД называют гаптенами. Сами они не обладают иммуногенностью, но способны связываться с белками-носителями (например, с сывороточными белками). Гаптены не способны самостоятельно индуцировать иммунный ответ, но, связавшись с носителем (иммуногеном), они становятся мишенью для иммунной системы и развития иммунного ответа как против самого гаптена, так и против носителя.
Аллергены могут попадать в организм различными путями: через дыхательные пути (в частности, аэроаллергены — пыльцевые, бытовые, эпидермальные и др.), через желудочно-кишечный тракт (например, пищевые, лекарственные и др.), через кожу и слизистые оболочки (например, лекарственные аллергены, входящие в состав мазей, кремов и т.п.). Лекарственные аллергены могут поступать в организм при парентеральном (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутрилюмбально и др.) введении. Выделяют аллергены неинфекционного и инфекционного происхождения. К наиболее распространенным аллергенам неинфекционного происхождения относят пыльцевые, бытовые, эпидермальные, пищевые, лекарственные и др. К инфекционным относят аллергены, происходящие из бактерий, грибов и вирусов.
Многообразие проявлений аллергии требовало систематизации аллергических реакций, и в основу первых классификаций был положен временной фактор, т.е. скорость развития реакции после контакта с аллергеном. Все аллергические реакции можно условно разделить на 3 типа: аллергические реакции немедленного типа, поздние (или отсроченные) аллергические реакции и аллергические реакции замедленного типа.
Аллергические реакции немедленного типа развиваются в период от нескольких минут (иногда секунд) до 6 ч после контакта с аллергеном, отсроченные реакции развиваются через 6–8 ч после действия аллергена, а замедленные — через 48–72 ч. Однако эта классификация не отражает всего многообразия механизмов развития и проявлений аллергических реакций. А.Д. Адо выделил истинные (собственно аллергические) и ложные (псевдоаллергические) реакции. В настоящее время наиболее широкое применение получила классификация, предложенная P. Gell и P. Coombs, которые выделили 4 типа реакций гиперчувствительности.
Первый тип — анафилактический (реагиновый), характеризуется синтезом антител (АТ) с особой клеточной аффинностью (гомоцитотропные). У человека первый тип аллергических реакций опосредуется иммуноглобулинами IgE и IgG4. Макрофаги первыми получают информацию об антигене путем захвата и переработки его соответствующими ферментами с последующей подготовкой к связыванию и индуцированию соответствующих иммунных реакций с лимфоцитами. Клетками — продуцентами IgE являются дифференцированные В-лимфоциты, а регуляторами синтеза этих антител являются Т-клетки. IgE, взаимодействуя с рецепторами клеток-мишеней (например, тучные клетки, базофилы), фиксируются на их поверхности, и при повторном контакте с аллергеном на поверхности клетки-мишени развивается специфическая реакция, приводящая к активации клетки, с последующей специфической либерацией медиаторов аллергии. Такое развитие чаще наблюдается после воздействия атопических аллергенов (пыльцевые, бытовые, эпидермальные, пищевые и др.), введения чужеродных сывороток и сывороточных препаратов, пенициллинов, сульфаниламидных препаратов, местных анестетиков и других средств. В соответствии с 1-м типом аллергических реакций протекают анафилактический шок, поллиноз, атопическая бронхиальная астма, атопический дерматит, анафилактические реакции на ужаления насекомых и др.
Второй тип аллергических реакций — цитотоксический, характеризуется образованием АТ (IgG, IgM) к первичным или вторичным компонентам клеточных мембран и обусловлен взаимодействием АТ с фиксированными на мембранах собственных клеток антигенами. Поскольку АТ взаимодействуют с АГ на клетках своими Fab-фрагментами, Fc-фрагменты остаются свободными и активируют систему комплемента. В процессе активации комплемента образуется цитотоксический мембраноатакующий комплекс, повреждающий клетку-мишень. Результатом такого взаимодействия является активация комплемента, приводящая к повреждению и последующей гибели клетки. АГ при втором типе реакций чаще являются медикаменты, бактериальные, вирусные и другие инфекционные аллергены, аутоаллергены и др. По 2-му типу аллергических реакций могут протекать пищевая и лекарственная аллергия, аллергические реакции на укусы насекомых (кровососущих и др.) и т.д.
Третий тип аллергических реакций — иммунокомплексный, характеризуется образованием иммунных комплексов, состоящих из иммуноглобулинов (АТ) разных классов (IgG, IgM, и IgA) и АГ. Данный тип аллергических реакций, в отличие от первых двух, не зависит от связывания АТ на клетках, а растворимые АГ взаимодействуют с АТ в жидкостных системах. Иммунокомплексный тип аллергических реакций протекает с вовлечением в патологический процесс системы комплемента. Образующиеся в процессе активации системы комплемента компоненты способствуют либерации медиаторов из клеток-мишеней. При третьем типе аллергических реакций чаще поражаются органы, богатые капиллярами (кожа, легкие, почки), а также соединительная ткань. Чаще третий тип развивается после введения сывороток, антибиотиков, производных пиразолонов, ПАСК и др. В соответствии с 3-м типом аллергических реакций могут протекать сывороточная болезнь, лекарственная аллергия, гломерулонефрит, аллергические реакции на укусы насекомых, земноводных и некоторых животных.
Четвертый тип аллергических реакций — клеточно-опосредованный (гиперчувствительность замедленного типа), обусловлен взаимодействием сенсибилизированных Т-лимфоцитов, несущих на своей поверхности специфические рецепторы, представленные на макрофаге, с АГ. Результатом такого взаимодействия является стимуляция Т-лимфоцита с по­следующим высвобождением из него лимфокинов, участвующих в межклеточных взаимосвязях иммунных реакций и ответственных за развитие клинических проявлений замедленного типа гиперчувствительности. Аллергические АТ в этих реакциях не участвуют. Среди лимфокинов наиболее важное значение в развитии аллергии имеют такие медиаторы, как фактор угнетения миграции макрофагов, фактор хемотаксиса нейтрофилов и моноцитов, митогенный фактор, фактор переноса и др. Четвертый тип может развиваться после введения сульфаниламидных препаратов, алкалоидов, соединений металлов (золото, ртуть и др.), стрептомицина, местных анестетиков, антисептиков и др.
В конце 70-х годов был выделен пятый тип аллергических реакций, в основе которого, так же как при 1, 2 и 3-м типах аллергических реакций, лежит взаимодействие АГ с АТ. При данном (антирецепторном, или стимулирующем) типе аллергических реакций в процессе принимают участие АТ, направленные против разных компонентов клеточной поверхности, например против рецепторов физиологических медиаторов (ацетилхолиновых, адренорецепторов, рецепторов для гормонов и т.п.). АТ при 5-м типе аллергических реакций чаще относятся к иммуноглобулинам класса IgG. В соответствии с 5-м типом могут протекать бронхиальная астма, атопический дерматит, сахарный диабет и др.
В развитии аллергических реакций разных типов можно выделить три стадии: иммунологическая (стадия иммунных реакций), патохимическая (стадия биохимических реакций) и патофизиологическая (стадия клинических проявлений).
Иммунологическая стадия развивается после первичного контакта с аллергеном. Взаимодействие аллергена с макрофагами приводит к их активации и секреции цитокинов (ИЛ, интерфероны и др.), стимулирующих Т-клетки. Установлено, что за переключение изотипов иммуноглобулина ответственен ИЛ‑4, который является продуктом Т-хелперов Th2-типа, играющих ключевую роль в развитии IgE-ответа и формировании аллергических заболеваний. Состояние организма, характеризующееся фиксацией IgЕ-АТ к специфическим аллергенам на поверхности тучных клеток, обозначается как сенсибилизация.
Патохимическая стадия аллергических реакций развивается после повторного контакта со специфическим аллергеном. Повторно поступивший в сенсибилизированный организм аллерген связывает фиксированные на поверхности тучных клеток спе­цифические к этому аллергену IgE-АТ, что приводит к активации клетки с последующей дегрануляцией и специфической либерацией медиаторов аллергии. При дегрануляции тучных клеток высвобождаются медиаторы, содержащиеся в гранулах: гистамин, пептидогликаны (гепарин, хондроитин сульфат), протеиназы (триптаза, роксидаза, супероксиддисмутаза).
Патофизиологическая стадия аллергических реакций — проявление действия медиаторов, высвобождающихся в патохимическую стадию. Патофизио­логическая стадия характеризуется развитием кли­нических симптомов, особенности которых зависят от вида медиаторов и шокового органа.

Медиаторы аллергических
реакций

Условно выделяют две группы медиаторов, вы­свобождаемых из активированных тучных клеток и базофилов. Первую группу составляют вещества, которые предсуществуют в клетке до ее активации и находятся в связанном состоянии с гранулярным матриксом. В ходе активации клетки происходит вытеснение этих медиаторов с гранулярного матрикса и высвобождение их во внеклеточную среду (дегрануляция). Дегрануляция осуществляется в течение нескольких секунд, в пределах минуты. Вторую группу составляют продукты, которые образуются (преимущественно из липидных предшественников) в ходе активации клеток. Основным липидным предшественником является арахидоновая кислота, метаболиты которой (эйкозаноиды) продуцируются несколько медленнее — в течение 10–45 мин. Среди эйкозаноидов, выделяемых тучными клетками, преобладают продукты липооксигеназного пути лейкотриены, а среди продуктов циклооксигеназного пути — простагландин D2. Образуемые в ходе активации клетки и высвобождаемые из нее медиаторы составляют обширную группу посредников аллергической реакции. Кроме того, тучные клетки являются источниками образования и секреции цитокинов, в частности ИЛ-3, 4, 5, 6, 13, ГМ-КСФ, хемотаксических агентов, например ИЛ-8. Базофилы также синтезиру­ют, содержат и секретируют ИЛ-4, ИЛ-13, макрофагальный белок воспаления 1-альфа. Время выделения цитокинов еще более отсрочено и длится от 2 до 12 ч. Продукты, выделяемые тучными клетками при аллергических реакциях, представлены в табл. 1.
По функциональным свойствам медиаторы могут представлять собою вещества, обладающие вазоактивным действием, способностью вызывать сокращение гладкой мускулатуры, стимулировать периферические нервные окончания, хемотаксическим действием, ферментативной активностью, иммунотропным действием и пр. Один и тот же медиатор может проявлять разные виды активности.
Гистамин. Повышение содержания гистамина в плазме крови и тканевой жидкости возможно не только при специфическом высвобождении его из тучных клеток и базофилов, которое может быть вызвано IgE-зависимым механизмом при немедленной аллергии, но и разнообразными неиммунологическими стимулами, приводящими к активации клеток и запуску секреторного процесса. Фармакологическое действие гистамина на организм опосредуется тремя типами клеточных рецепторов (H1-, H2- и Н3-рецепторы). Через рецепторы первого типа (H1-рецепторы) гистамин вызывает спазм гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, спазм сосудов малого круга кровообращения, повышает проницаемость сосудов, увеличивает внутриклеточное содержание циклического ГМФ, усиливает секрецию слизи слизистыми железами полости носа, вызывает хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов и усиливает образование простаноидов (простагландинов F2-альфа, F2, D2, тромбоксана, простациклина). При стимуляции гистаминовых H2-рецепторов наблюдается гиперсекреция слизи в воздухоносных путях, усиливается секреция желудочного сока, повышается супрессорное действие Т-лимфоцитов, угнетается IgE-опосредованное высвобождение медиаторов из тучных клеток кожи, тормозится миграция эозинофилов и повышается число С3b-рецепторов на эозинофилах человека. Фармакологический эффект действия гистамина ­определяет разнообразие клинических проявлений со стороны разных тканей, органов и систем. В частности, зуд, гиперемия и уртикарные высыпания на коже, отек слизистой носа, ринорея, бронхоспазм и гиперпродукция слизи бронхиальными железами, кишечные колики, усиление продукции пепсина и соляной кислоты в желудке, снижение АД, нарушение сердечного ритма и др. Содержание гистамина подвержено циркадным ритмам: наивысших величин оно достигает в утренние часы.
Серотонин. Развитие аллергических реакций у человека часто сопровождается изменениями содержания и обмена серотонина, что зависит от стадии и характера процесса. При некоторых аллергических заболеваниях антисеротониновые препараты оказывают заметный клинический эффект, в особенности при крапивнице, аллергических дерматитах и головных болях.
Эозинофильные хемотаксические факторы. Группа гидрофобных тетрапептидов с молекулярной массой 380–390, вызывающих хемотаксис, главным образом эозинофильных, а также нейтрофильных гранулоцитов.
Нейтрофильные хемотаксические факторы. Обладают хемотаксической активностью по отношению к нейтрофилам, эозинофилам и мононуклеарным лейкоцитам. Повышение фактора отмечено после проведения провокационного ингаляционного теста аллергеном, физической нагрузкой (но не метохолином), у больных бронхиальной астмой, а также после холодовой, тепловой провокации у больных при холинергической крапивнице.
Протеазы. Ферменты гранул тучных клеток и базофилов, которые высвобождаются из клеток в ходе их активации, в частности IgE-зависимым способом. Триптаза — фермент тучных клеток человека с триптической активностью. Триптаза является высокоспецифичным маркером тучных клеток. К другим протеазам тучных клеток относятся легочный активатор фактора Хагемана, активатор прекалликреина, калликреинподобный фермент, образующий брадикинин из кининогена и др. Тучные клетки также содержат ферменты, участвующие в метаболизме активных форм кислорода, в том числе су­пероксиддисмутазу, глутатион-редуктазу, глутатион-пероксидазу.
Протеогликаны. Содержатся в гранулах тучных клеток и базофилов и участвуют в формировании гранулярного матрикса, удерживающего на себе предсуществующие медиаторы.
Гепарин. Входит в состав гепарино-белкового комплекса, связывающего гистамин, другие амины и положительно заряженные пептидные медиаторы. Показана способность этой формы гепарина тормозить активность комплемента на разных стадиях его активации.
Аденозин. Образуется при расщеплении АТФ, высвобождаемого из тучных клеток при IgE-опосредованной их активации. Концентрация аденозина в периферической крови увеличивается при гипоксии и после бронхопровокационного теста с аллергеном. Связываясь со специфическими рецепторами, аденозин усиливает высвобождение медиаторов тучными клетками и выраженность кожной реакции на аллерген. Связывание аденозина его рецептором блокируют метилксантины, что рассматривают как один из механизмов, объясняющих терапевтическую эффективность производных теофиллина при бронхиальной астме.
Продукты метаболизма арахидоновой кислоты образуются в ходе активации клетки и затем секретируются во внеклеточную среду. Активация клетки приводит к образованию активной формы фосфолипазы А2, которая вызывает отщепление арахидоновой кислоты от фосфолипидов клеточной мембраны. Свободная арахидоновая кислота превращается в предшественник семейства лейкотриенов.
Фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ), представляет собой липидный продукт, образующийся в макрофагах, нейтрофилах, тучных клетках, базофилах и эозинофилах. Биологическая активность ФАТ проявляется в необычайно низких (до 10 пМ) концентрациях. Вызывает агрегацию нейтрофилов и моноцитов, стимулирует миграцию нейтрофилов, кислородный метаболизм и накопление липоксигеназных продуктов обмена арахидоновой кислоты в этих клетках. При внутрикожном введении вызывает волдырно-гиперемическую реакцию, которая отчасти опосредована вовлечением в реакцию нейтрофилов.
Медиаторы поздней фазы аллергического ответа. Играют особую роль в тканевом повреждении, при развитии поздней фазы аллергической реакции и в формировании одного из характерных признаков аллергии — неспецифической тканевой гиперреактивности. Их обнаруживают в бронхоальвеолярной жидкости и мокроте больных бронхиальной астмой в концентрациях, способных повреждать эпителиальные клетки.
Эозинофильный катионный белок. Служит маркером выраженности аллергического воспаления в шоковом органе. Основу гранул эозинофилов человека составляют 4 главных белковых компонента: главный белок со свойствами основания, катионный белок эозинофилов, пероксидаза эозинофилов, нейротоксин эозинофильного происхождния или белок Х эозинофилов. На долю этих компонентов приходится 90 % всех белковых гранул. Другие белки (около 10 % белков гранул) обладают разнообразной фермен­тативной активностью (коллагеназной, гистаминазной, фосфолипазной, активностью арилсульфатазы В). В цитоплазматической мембране эозинофилов присутствует белок, который смывается с клеточной поверхности и образует типичные игольчатые кристаллы (кристаллы Шарко — Лейдена) в тканях, инфильтрированных эозинофилами. Этот белок обнаружен также и в других клетках (например, базофилах).
Псевдоаллергические реакции (ПАР), или ложная аллергия, получили свое название в связи с тем, что по четкой связи развития реакции с воздействием причинного фактора и клиническим симптомам они очень похожи на истинную аллергию, но отличаются от последней механизмами развития.
Принципиальным отличием механизма развития реакции при ПАР является отсутствие иммунологической стадии, т.е. в их формировании не принимают участие аллергические АТ или сенсибилизированные лимфоциты. Таким образом, при ПАР выделяют только две стадии — патохимическую и патофизиологическую. В патохимической стадии ПАР высвобождаются те же медиаторы, что и при аллергии. Это объясняет схожесть клинических симптомов при ПАР и аллергии, а также отличает ПАР от других реакций непереносимости (токсических, врожденных и приобретенных энзимопатий и др.).
Важнейшим механизмом ПАР является неспе­цифическое высвобождение медиаторов, и в первую очередь гистамина, из клеток-мишеней аллергии (тучных клеток, базофилов и др.). Неспецифическое высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов при ПАР происходит за счет активации клетки независимо от IgE или других классов АТ и их рецепторов посредством энергетического обеспечения и ионов кальция.
К либераторам, вызывающим нецитотоксическое, селективное высвобождение гистамина, относятся: любые полиамины; вещества, имеющие определенные конформационные структуры (например, NH-группы); вещества, содержащие алифатическую связь (N-гексадефиламид), например синтетический кортикотропин, некоторые антибиотики (полимиксин и другие), кальциевые ионофоры, кровезаменители, некоторые фрагменты комплемента С4а, С3а, С5а и др.), продукты жизнедеятельности гельминтов и др. Неспецифическая либерация гистамина, как и специфическая, сопровождается повышением уровня гистамина в сыворотке.
Повышение уровня гистамина может быть связано не только с избыточной либерацией его, но и с нарушениями инактивации гистамина. Известно, что инактивация гистамина осуществляется несколькими­ путями: окислением диаминоксидазой, моноами­ноксидазой, метилированием азота в кольце, гистаминопексическими свойствами плазмы, связыванием гликопротеидами. Реализуется инактивация гистамина на двух основных уровнях: на уровне кишечника, за счет мукопротеидов в кишечнике. Мукопротеиды, секретируемые эпителием кишечника, резистентны к протеолизу и способны фиксировать определенное количество гистамина. Не фиксированная на этом уровне часть гистамина инактивируется за счет ферментативного расщепления или поглощается эозинофилами и на уровне печени, где гистамин, поступающий через портальную вену, разрушается гистаминазой. Процессы инактивации на этих уровнях нарушаются: при снижении содержания моноаминоксидазы (длительный прием некоторых медикаментов), циррозе печени и других заболеваниях, когда создаются условия для за­броса крови из портальной системы в общий крово­ток, повышении проницаемости слизистой кишечника, с возникновением условий для избыточного всасывания гистамина, при избыточном поступлении или образовании гистамина в кишечнике вследствие приема медикаментов или пищевых продуктов, обладающих свойствами гистаминолиберации, поступления или частого, длительного употребления продуктов с высоким содержанием гистамина, тирамина, гистаминолибераторов. Тирамин является не только либератором гистамина, но и путем пассажа через легкие способствует высвобождению простагландинов и других вазоактивных медиаторов. Избыточное образование гистамина и тирамина возможно при дисбактериозе кишечника за счет кишечной микрофлоры с декарбоксилирующей активностью.
Неспецифическое высвобождение гистамина способны индуцировать грамотрицательные и грамположительные бактерии и компоненты их стенок, белок А, содержащийся в стафилококке, термостабильные и термолабильные гемолизины и фосфолипаза С, содержащаяся в синегнойной палочке; выраженной гистамин-высвобождающей активностью обладают естественные пептиды (субстанция Р, нейропептиды, нейротензин, каллидин, брадикинин и др.), рентгеноконтрастные вещества и др.
Существенную роль в развитии ПАР могут ­играть и другие механизмы, такие как непосредствен­ная ­активация веществом (антигенной и неантигенной природы) системы комплемента; непосредственная активация системы комплемента веществами, обладающими гистаминолибераторной активностью и др.
К веществам, обладающим гистаминолиберирующими свойствами и способным активировать систему комплемента, относятся декстраны, рентгеноконтрастные вещества, протамин.
К веществам, преимущественно воздействующим на систему комплемента, относятся: сосудистые протезы, перфторкарбоны, стрептаза, альтеплаза и другие тромболитические средства, нейлоновые компоненты мембран оксигенаторов, целлофановые компоненты мембран оксигенаторов, целлофановые компоненты диализаторов и др. Преимущественным гистаминолиберирующим действием обладают: альбумин, маннитол и другие гиперосмолярные вещества, морфий, мепивакаин, полимиксин В и др.
Либерация медиаторов (гистамина в первую очередь) приводит к расширению и застою крови в капиллярах, повышению проницаемости их стенок. Это способствует сгущению крови и отеку окружающих тканей, гиперсекреции желез, спазму гладких мышц и т.д. Клинически эти процессы выражаются появлением гиперемии и зуда кожи, крапивницы, отека Квинке и других симптомов аллергодерматозов. Наиболее часто ПАР развиваются после приема медикаментов, пищевых продуктов. Дифференциальная диагностика истинных и псевдоаллергических реакций имеет важное практическое значение в связи с принципиально разной тактикой лечения и профилактики больных, страдающих разными видами аллергических реакций.
Современная концепция терапии аллергических заболеваний исходит из необходимости реализации трех ее главных направлений, позволяющих контролировать течение аллергического процесса и достигать устойчивой ремиссии:
— полная элиминация или по крайней мере уменьшение контакта с причинно-значимыми аллергенами;
— проведение рациональной фармакотерапии;
— специфическая иммунотерапия.
Правильный выбор и рациональное использование противоаллергических препаратов в комплексной терапии аллергических заболеваний у детей и подростков позволяет купировать острые проявления аллергических болезней, достичь высокой эффективности лечения при минимальных побочных явлениях и предупредить возникновение их повторных обострений.
С учетом особенностей фармакологического воздействия на организм используемые в аллергологической практике препараты могут быть разделены на следующие группы:
— антимедиаторные препараты — антигистаминные (антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов, ­тормозящие действие фактора агрегации тромбоцитов) и антилейкотриеновые препараты;
— стабилизаторы мембран клеток-мишеней (кромоглициевая кислота, недокромил натрия, кетотифен);
— фармакологические средства, обладающие выраженной противовоспалительной активностью (глюкокортикостероиды);
— средства, способствующие обратному развитию патофизиологической стадии аллергических реакций (симпатомиметики, препараты метилксантинового ряда и антихолинергического действия, экспекторанты, деконгестанты и др.).
В настоящее время известно более 150 антагонистов Н1-рецепторов — различных антигистаминных препаратов, которые можно разделить на две большие группы:
— Н1-блокаторы I поколения (седативные), характеризующиеся низкой селективностью и продолжительностью действия в пределах 4–12 ч;
— Н1-блокаторы II поколения (неседативные/умеренно седативные), обладающие продолжительностью действия после однократного приема от 18 до 24 ч и высокой селективностью к Н1-рецепторам, в том числе активные метаболиты неседативных антигистаминных препаратов (последние некоторые авторы относят к антигистаминам III поколения).
В 1942 г. впервые были синтезированы антигистаминные препараты 1-го поколения. Помимо воздействия на рецепторы Н1, они воздействуют на другие Н-рецепторы, в том числе на холинергические мускариновые (частично это обусловлено структурным сходством гистамина и других физиологически активных веществ, таких как адреналин, серотонин, ацетилхолин, дофамин), тормозя и блокируя проведение нервного возбуждения в вегетативных ганглиях, что может вызывать холиноподобное, кокаиноподобное, местноанестезирующее действие, вызывая множество побочных эффектов: расстройство со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, понос, потеря аппетита, неприятные ощущения в эпигастральной области), сухость слизистых полости носа, рта, горла, расстройства мочеиспускания и зрения. Обладая высокой липофильностью, они хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, вызывая сонливость, головокружение, нарушение координации.
Связывание препаратов I поколения с Н1-ре­цептором быстро обратимо и в значительной сте­пени зависит от концентрации гистамина в плазме, что требует высоких доз (приводящих к усилению побочных эффектов) и более частого приема лекарства. Практически всем этим препаратам свойственен эффект тахифилаксии (привыкания), поэтому их назначают курсами по 7 дней с последующей заменой на другой препарат, если остается необходимость в их применении. Очень редко (в основном у детей раннего возраста) наблюдается парадоксальный стимулирующий побочный эффект: бессонница, повышенная возбудимость, головная боль, тремор.
Седативный эффект антигистаминных препаратов I поколения используют в клинической практике для лечения аллергических заболеваний кожи, сопровождающихся зудом. Показанием для назначения препаратов этого поколения также является нарушение сна у пациентов с хроническими, непрерывно рецидивирующими формами атопического дерматита.
Наиболее часто из препаратов I поколения используются: хлоропирамин (супрастин); дифенгидрамин (димедрол); клемастин (тавегил); ципрогептадин (перитол), который наряду с антигистаминным обладает значительным антисеротониновым действием; прометазин (пипольфен), его выраженное воздействие на ЦНС определило применение при синдроме Меньера, хорее, энцефалите, морской и воздушной болезни, как противорвотное средство и как средство для потенцирования наркоза; квифенадин (фенкарол) и гидроксизин. Фенкарол обладает меньшей антигистаминной активностью, чем дифенгидрамин, однако характеризуется и меньшим проникновением через гематоэнцефалический барьер, что определяет более низкую выраженность его седативных свойств. Кроме того, фенкарол не только блокирует гистаминовые Н1-рецепторы, но и снижает содержание гистамина в тканях. Может использоваться при развитии толерантности к другим седативным антигистаминным препаратам.
Воздействуя на серотониновые рецепторы, антигистаминные препараты оказывают анальгезирующее, противосудорожное, жаропонижающее действие, что используется в терапии гипертермического и судорожного синдромов. Седативное и выраженное противозудное действие этих препаратов широко используется у детей раннего возраста при атопических заболеваниях кожи, протекающих с выраженным зудом.
Терфенадин, отнесенный в группу антигистаминных препаратов II поколения, был создан в 1977 г. Препараты этой группы принципиально отличаются от препаратов I поколения и имеют следующие преимущества:
— отсутствие блокады других рецепторов у большинства препаратов;
— высокое сродство и высокая специфичность к Н1-рецепторам;
— быстрое начало действия;
— продолжительность действия до 24 часов;
— низкий уровень проникновения через гематоэнцефалический барьер, в связи с чем практически не оказывают седативного действия;
— отсутствие тахифилаксии, что позволяет принимать эти препараты длительно;
— у большинства препаратов остаточное действие может продолжаться в течение 1 недели после их отмены (это обстоятельство необходимо учитывать при проведении аллергообследования);
— обладают не только антигистаминным действием, но и комплексными противоаллергическими и противовоспалительными свойствами.
Следует отметить, что, кроме селективного ингибирования Н1-рецепторов, антигистаминные препараты нового поколения тормозят раннюю и позднюю фазы аллергической реакции и тем самым обеспечивают комбинированное противоаллергическое и противовоспалительное действие. Они способны тормозить высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, ингибировать активацию эозинофилов, оказывают блокирующее влияние на активирование эпителиальных клеток дыхательных путей посредством подавления экспрессии ICAM-1, а также антигена II HLA-DR — основного комплекса гистосовместимости, участвующего в представлении антигена. Они тормозят агрегацию тромбоцитов и освобождение лейкотриенов различными типами клеток под действием аллергенных и неаллергенных стимулов.
Антигистамины II поколения получили название «не метаболиты», так как в организме они претерпевают метаболизм и наряду с исходным препаратом циркулируют и оказывают свое действие активные метаболиты.
Применение препаратов II поколения в терапевтических дозах практически не оказывает седативного эффекта. У отдельных пациентов встречается индивидуальная высокая чувствительность, но даже у них этот эффект выражен настолько слабо, что не требует прекращения лечения. Но нельзя полностью отрицать побочное действие антигистаминных препаратов II поколения. Некоторые из них (астемизол и терфенадин) способны блокировать калиевые каналы сердечной мышцы, что ассоциируется с удлинением интервала QT и нарушением ритма сердца. Риск возникновения данного побочного эффекта увеличивается при сочетании антигистаминных средств с противогрибковыми, макролидами, антидепрессантами, при употреблении грейпфрутового сока. Поэтому некоторые страны отказались от использования терфенадина и астемизола. При назначении препаратов необходимо помнить, что увеличение терапевтической дозы не сопровождается существенным повышением клинической эффективности, но повышает риск возникновения побочных эффектов.

Поколения антигистаминных
препаратов

I поколение:
— дифенгидрамин (димедрол, бенадрил, аллергин);
— клемастин (тавегил);
— доксиламин (декаприн, донормил);
— дифенилпиралин;
— бромодифенгидрамин;
— дименгидринат (дедалон, драмамин);
— хлоропирамин (супрастин);
— пириламин;
— антазолин;
— мепирамин;
— бромфенирамин;
— хлорфенирамин;
— дексхлорфенирамин;
— фенирамин (авил);
— мебгидролин (диазолин);
— квифенадин (фенкарол);
— секвифенадин (бикарфен);
— прометазин (фенерган, дипразин, пипольфен);
— тримепразин (терален);
— оксомемазин;
— алимемазин;
— циклизин;
— гидроксизин (атаракс);
— меклизин (бонин);
— ципрогептадин (перитол).
II поколение:
— акривастин;
— астемизол;
— диметинден;
— оксатомид;
— терфенадин;
— азеластин;
— левокабастин;
— мизоластин;
— лоратадин (Лорано);
— эпинастин;
— эбастин;
— фексофенадин;
— цетиризин (Цетиризин Гексал).
Один из самых распространенных и покупаемых препаратов второго поколения — лоратадин (Лорано (Sandoz, Швейцария)). Препарат Лорано — это лоратадин европейского лидера по производству инновационных генерических препаратов компании Sandoz (Швейцария).
В клинических исследованиях показано, что улучшение состояния большинства больных начинается на протяжении первых 20 мин после приема препарата Лорано, достигает максимума через 8–12 ч и длится 24 ч, что обеспечивает быстроту наступления эффекта и удобство применения — 1 раз в день.
Известно, что лоратадин не проникает через ГЭБ и не влияет на ЦНС, не оказывает антихолинергического и седативного действия, не влияет на скорость психомоторных реакций. Данное свойство позволяет применять препарат Лорано у людей, управляющих автомобилем, а также у тех, чья профессия связана с использованием механизмов или выполнением других действий, требующих концентрации внимания. Препарат лишен седативного эффекта и не потенцирует действие алкоголя. Кроме того, Лорано практически не взаимодействует с другими лекарственными средствами и не обладает кардиотоксическим действием.
Прием пищи несколько замедляет всасывание Лорано, но это не влияет на эффективность лечения. Возраст больного, наличие почечной недостаточности и/или нарушение функции печени не оказывают влияния на основные показатели фармакокинетики препарата Лорано и позволяют применять его па­циентам с различной сопутствующей патологией и в сочетании с другими медикаментами, в том числе с антибиотиками. Частота проявлений нежелательных реакций при применении Лорано сопоставима с плацебо, что подтверждает его высокую безопасность в лечении как детей, так и взрослых.
Показания к назначению Лорано: симптоматическое лечение разнообразных аллергических заболеваний, включая аллергический ринит (сенная лихорадка) с такими проявлениями, как чихание, ощущение жжения и зуда в носу и глазах; хроническая крапивница (с зудом, покраснением и волдырями на коже), а также атопическая экзема (нейродерматит).
Препарат Лорано выпускается в таблетках по 10 мг по 7 и 20 табл.
Дозирование Лорано для детей от 2 до 12 лет в зависимости от массы тела:
— масса тела < 30 кг — 5 мг;
— масса тела ³ 30 кг — 10 мг.
Детям старше 12 лет и взрослым — 10 мг один раз в сутки.
Поскольку у большинства пациентов, особенно в педиатрической практике, имеется большое количество модифицирующих факторов и, как правило, рецидивирующая или хроническая патология респираторной системы, требующая длительного лечения и профилактики противоаллергическими препаратами,­ мы в течение последних лет используем Лорано, являющийся высокоэффективным и безопасным антигис­таминным средством при лечении различной аллергопатологии: атопический дерматит, аллергический ринит, атопи­ческая бронхиальная астма, крапивница и др.
Таким образом, достаточная эффективность, продолжительность антигистаминного действия, хорошие фармакокинетические свойства, высокая безопасность и рациональный профиль соотношения «цена/качество» позволяют рекомендовать препарат Лорано для лечения аллергических заболеваний и у детей, и у взрослых.


Bibliography

Список литературы находится в редакции. 

Similar articles

Authors: С.Н. НЕДЕЛЬСКАЯ, Т.Г. БЕССИКАЛО, Запорожский государственный медицинский университет
"News of medicine and pharmacy" 8(212) 2007
Date: 2007.12.17
Categories: Allergology
Sections: Specialist manual
Authors: Т.В. Бездетко, Харьковский национальный медицинский университет. Областной аллерго-иммунологический центр
"News of medicine and pharmacy" Аллергология и иммунология (322) 2010 (тематический номер)
Date: 2010.08.08
Authors: Н.И. САФРОНКОВА, областной детский аллерголог, г. Днепропетровск
"News of medicine and pharmacy" 14(220) 2007
Date: 2007.09.20
Categories: Allergology, Pediatrics/Neonatology, Dermatology
Sections: Clinical researches
Authors: С.В. Зайков, д.м.н., профессор, Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова
"News of medicine and pharmacy" 8-9(282-283) 2009
Date: 2009.07.24

Back to issue