Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 3(21) 2009

Back to issue

Cучасні підходи до лікування діабетичного стеатогепатозу

Authors: Нейко Є.М., Костіцька І.О., Боцюрко В.І., Бабенко І.Г., Скрипник Н.В., Дідушко О.М. Івано-Франківський національний медичний університет

Categories: Endocrinology

print version


Summary

Викладені сучасні дані щодо патогенетичних аспектів розвитку і прогресування діабетичного ­стеатогепатозу як складової метаболічного синдрому. Проведено порівняння даних літературних джерел та лабораторних результатів у 122 обстежених пацієнтів з ознаками інсулінорезистентності. Вивчено патогенетичну дію досліджуваних препаратів біфтоп та епадол на попередження розвитку діабетичного стеатогепатиту та стеатогенного цирозу.


Keywords

цукровий діабет 2-го типу, інсулінорезистентність, діабетичний стеатогепатоз, метаболічний синдром.

Вступ
Не будучи ендокринною залозою, печінка відіграє надзвичайно важливу роль у здійсненні метаболічних процесів, а саме у взаємоперетворенні вуглеводів, білків, ліпідів і нуклеотидів, та потенціює розвиток метаболічних порушень при цукровому діабеті (ЦД).
Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП), або стеатогепатоз, — це синдромокомплекс взаємопов’язаних нозологій, складовими якого є: стеатоз печінки, тобто накопичення тріацилгліцеридів та жирових включень у печінці понад 5 % її маси. Стеатогепатит — запальна інфільтрація печінки на фоні жирової дистрофії гепатоцитів та фіброз, що можуть сприяти розвитку стеатогенного цирозу печінки. На даний момент залишається актуальним розподіл на стадії розвитку жирового ураження печінки. За міжнародною статистичною класифікацією хвороб
10-го перегляду (МКХ-10) НАЖХП разом з алкогольною входить до рубрики «Жирова хвороба печінки».
У медичну термінологію J. Ludwig і співавт. уперше в 1980 році ввели поняття «неалкогольний стеатогепатит» [1, 2]. Впродовж тривалого часу для позначення цього стану як окремої нозологічної одиниці використовують різноманітні терміни: «жирова печінка», метаболічний стеатогепатит, діабетична гепатопатія чи гепатоз, псевдоалкогольний гепатит, неалкогольна хвороба Лаеннека тощо [3–6]. Патогенетично виділяють два етапи розвитку НАЖХП, зокрема накопичення тригліцеридів у гепатоцитах, тобто формування стеатозу, і розвиток стеатогепатиту (запалення).
Одним з основних етіологічних факторів НАЖХП є метаболічний синдром (МС). Стеатогепатоз — пусковий механізм прогресування ознак інсулінорезистентності (ІР) у хворих на ЦД 2-го типу, адже збільшення частки жиру в печінці зменшує депо глікогену й призводить до гіперглікемії, яка зумовлює гіперінсулінемію, що тягне за собою цілу низку метаболічних порушень із боку різних органів та тканин.
Відомим є той факт, що вільні жирні кислоти (ВЖК) надходять до печінки з тонкого кишечника й абдомінальної жирової тканини, а також можуть синтезуватися в печінці, окислюючись, вони сприяють утворенню енергії. У здорових людей ВЖК формують енергетичний потенціал гепатоцитів, сприяючи функціонуванню печінки в цілому [6, 7], тоді як у хворих на ЦД 2-го типу з надмірною масою тіла чи ожирінням під час процесів ліполізу у кровоток (портальну вену) надходить дуже велика кількість ВЖК, що зменшують зв’язок інсуліну з рецепторами гепатоцитів, посилюючи ІР на рівні печінки. Компенсаторно з надмірної кількості неестерифікованих жирних кислот під дією процесів глюконеогенезу синтезуються додаткові порції глюкози, внаслідок чого зростає рівень глікемії. Іншим шляхом утилізації ВЖК є реакція етерифікації, внаслідок якої утворюються ліпопротеїди низької щільності та тригліцериди (ТГ), розвивається характерна дисліпідемія: гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, зростання рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності
(ХС ЛПНЩ) і дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ) і зменшення вмісту холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ), що наявна у 50–60 % хворих на ЦД 2-го типу [8, 9]. Внаслідок гіперхолестеринемії виникає окислення ліпідів, при цьому звільняються продукти перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), які руйнують гепатоцити та інші клітини печінки і сприяють прогресуванню НАЖХП, зокрема фіброзу [10, 11].
Отже, у патогенезі неалкогольного стеатогепатозу, що ускладнює перебіг ЦД 2-го типу, провідну роль відіграє дисбаланс оксидативно-протиоксидативної системи з переважанням процесів пероксидації ліпопротеїдів низької щільності та активне депонування тригліцеридів у гепатоцитах, що є патоморфологічною основою гепатозу. А потенціюючим фактором у розвитку дисліпідемії при ЦД 2-го типу є гіперінсулінемія та ІР.
Сучасні принципи лікування хворих на ЦД 2-го типу спрямовані на виключення чи послаблення факторів, що сприяють розвитку гепатозу. Основними складовими частинами комплексної терапії залишаються: зменшення маси тіла, корекція гіперглікемії, дисліпідемії, уникнення приймання гепатотоксичних препаратів. Згідно з даними літературних джерел, при лікуванні діабетичного стеатогепатозу необхідно застосовувати такі групи препаратів: бігуаніди, антиоксиданти, пребіотики, гіполіпідемічні препарати та есенціальні фосфоліпіди [12–14].
Для своєчасної діагностики й попередження прогресування кінцевих стадій НАЖХП, враховуючи основні патогенетичні ланки ураження печінки у хворих на ЦД 2-го типу, метою нашого дослідження було застосування у лікувальному комплексі вітчизняного симбіотика біфтоп (виробництва «Біофарма», Київ) та препарату епадол (теком) виробництва «Київський вітамінний завод». Біфтоп виготовляється з натуральних компонентів: порошку топінамбура 10 г та ліофілізованих біфідобактерій 5 x 107 в одноразовій дозі. Характерний механізм дії: біфідобактерії розселяються в кишечнику за рахунок поживного середовища інуліну, що входить до складу топінамбура. Ця корисна флора витісняє умовно-патогенну й патогенну флору кишечника, яка спричиняє зменшення ендоген-ного ендотоксикозу, що суттєво впливає на функціональний стан печінки. Одночасно інулін під впливом біфідобактерій розкладається до фруктози, яка сповільнює процеси глюконеогенезу, потенціює утворення глікогену в печінці.
Епадол — комплекс висококонцентрованої суміші w3-поліненасичених жирних кислот, випускається в желатинових капсулах по 0,5 г суміші ефірів ейкозопентаєнової й докозагексаєнової кислот та 0,5 % α-токоферолу як антиоксиданту та стабілізатора. Гіполіпідемічний ефект обумовлений нормалізацією вмісту ХС ЛПНЩ і ХС ЛПДНЩ, зміною рідинних властивостей мембран клітин і підвищенням функціональної активності мембранних рецепторів, що сприяє покращенню ліпід-клітинної ­взаємодії ліпопротеїдів із ферментами та нормалізації жирового обміну. Отже, досліджувані препарати потенціюють дію один одного та позитивно впливають на процеси глікогенізації печінки.
Матеріали та методи
Обстежені 122 хворі на ЦД 2-го типу як складової МС з ознаками неалкогольного стеатогепатозу, які були репрезентовані залежно від ступеня ожиріння на три групи. У першу групу (n = 30) включені пацієнти, ІМТ яких перебував у межах 35,4 ± 0,71 кг/м2, до лікувального комплексу додано біфтоп двічі на день. Друга група пацієнтів (n = 31) отримувала епадол 3 г/добу протягом двох тижнів, у середньому ІМТ в них становив 35,40 ± 0,62 кг/м2, тоді як ІМТ третьої групи пацієнтів (n = 31) перебував у межах 36,3 ± 0,7 кг/м2. Вони приймали біфтоп двічі на добу та епадол 3 г/добу всередину протягом 14 днів. У контрольної групи пацієнтів (n = 30) ІМТ сягав 33,6 ± 0,61 кг/м2, у лікувальний комплекс була включена тільки базисна терапія. Для підтвердження наявності у хворих на ЦД абдомінального ожиріння всім визначено відношення об’єму талії до об’єму стегон. У 96 % пацієнтів, які знаходились під спостереженням, даний показник знаходився в межах від 0,9 до 1,2.
Діабетичний гепатоз встановлювали на підставі анамнестичних, клінічних, лабораторних даних та результатів ультразвукового дослідження печінки. Хворих на хронічний гепатит вірусної та алкогольної етіології в дослідження не включали.
Ліпідний спектр крові вивчали за вмістом загального холестерину (ЗХС), ТГ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, ХС ЛПВЩ та рівнем ВЖК у сироватці крові до і після лікування. Вміст ЗХС у сироватці крові визначали за методом S. Іlca. Вміст ТГ досліджували за допомогою наборів Lachema (Чехія). ХС ЛПВЩ визначали в супернатанті після осадження ХС ЛДНЩ гепарином в присутності іонів Мn2+. Визначення вмісту ХС ЛПНЩ проводили розрахунковим методом за формулою W. Friedewald: ХС ЛПНЩ = ЗХС — (ХС ЛПВЩ + ХС ЛПДНЩ) ммоль/л. ХС ЛПДНЩ = ТГ x 0,458 ммоль/л. Рівень ВЖК крові визначався колориметричним методом.
Інтенсивність процесів ПОЛ визначали за вмістом у крові малонового діальдегіду (МДА) та дієнових кон’югат (ДК). Наявність ІР встановлювали за критерієм НОМА, розраховували за формулою: НОМА = (глюкоза0 x ІРІ0) / 22,5, де глюкоза0 — глюкоза плазми крові натщесерце (ммоль/л), ІРІ0 — базальний рівень ІРІ у сироватці крові (мкОд/мл). Гормон жирової тканини лептин визначався за допомогою імуноферментного методу з використанням стандартного набору LEPTIN ELISA KIT виробництва DRG (США).
Ступінь компенсації основного захворювання оцінювали за результатами рівня глікемії протягом доби та глікозильованого гемоглобіну згідно з критеріями ВООЗ (1999 р.).
Статистичну обробку результатів проводили на персональному комп’ютері з використанням прикладних програм статистичного аналізу Microsoft Excel. Вірогідність результатів визначали за допомогою критерію Стьюдента та методів кореляційного аналізу.
Результати та їх обговорення
Аналіз результатів проведеного дослідження вказує на те, що частота розвитку діабетичного стеатогепатозу у хворих на ЦД 2-го типу з ознаками абдомінального ожиріння становить у середньому 78,0 %, тоді як у пацієнтів із надмірною масою тіла цей показник сягає тільки 3 % [1, 12]. При об’єктивному обстеженні у 95 % пацієнтів виявили гепатомегалію, край печінки при пальпації заокруглений. Результати ультрасонографічного дослідження печінки обстежених пацієнтів підтвердили вірогідний ступінь гепатомегалії у 92 % хворих та наявність ознак стеатозу, тобто гіперехогенність паренхіми печінки внаслідок її дифузної жирової інфільтрації. Як і за даними літературних джерел, цей факт свідчить про наявність ознак неалкогольного стеатогепатозу [12, 13]. Зв’язок абдомінального ожиріння у хворих на ЦД 2-го типу з ознаками жирової інфільтрації печінки відображений на рис. 1.


Оцінка змін функціонального стану печінки проводилася на підставі параметрів біохімічного аналізу крові, зокрема: печінкових ферментів — амінотрансфераз (АСТ, АЛТ); загального білірубіну; загального білка та ліпідного спектра крові. У 98 % пацієнтів рівень печінкових ферментів знаходився на верхній межі норми. Встановлено прямий кореляційний зв’язок між ступенем ожиріння та наявністю діабетичного стеатогепатозу (r = 0,963,
p < 0,05).
Спостерігалось порушення ліпідного обміну в усіх групах обстежених пацієнтів на фоні ЦД 2-го типу з ознаками стеатогепатозу та ожиріння. Ознаки дисліпідемії та зростання рівня ВЖК в 1,5 раза порівняно з нормою виявлені у 87 % випадків жирової інфільтрації печінки з наявністю ІР. За даними літератури, цей показник перебуває в межах 79–89 % [6, 8, 9].
Відомий факт, що лептин, беручи участь у регуляції процесів анаболізму та катаболізму жиру адипоцитів підшкірної жирової клітковини та гепатоцитів, сприяє виходу ВЖК із жирових депо у систему кровообігу й підвищує ступінь дисліпідемії, яка, у свою чергу, активує процеси ПОЛ [6, 11, 13]. Нами встановлено вірогідне зростання вмісту в крові лептину до лікування в 1,8–2,8 раза
(р < 0,05) та прямий кореляційний зв’язок між умістом у крові лептину та HOMA IR (r = 0,82, р < 0,05), лептину із ТГ, ЛПНЩ (r = 0,78, р < 0,05). Це вказує на причини розладів регуляції метаболізму ліпідів, які спричиняють розвиток стеатозу печінки. При проведенні кореляційного аналізу між ступенем ожиріння та вмістом лептину встановлено статистично вірогідний прямий кореляційний зв’язок між даними параметрами (r = 0,68, p < 0,05) у всіх групах обстежених пацієнтів. Відмічено зростання вмісту у сироватці крові хворих на ЦД 2-го типу МДА та ДК в 1,5 раза.
Слід також зазначити, що в першої групи пацієнтів показники гормонального фону, зокрема рівня лептину, на 14-й день приймання біфтопу, знизилися на 24,2 %, що вірогідно перевищує показники контрольної групи (р < 0,05). Після приймання епадолу у другої групи пацієнтів концентрація лептину знизилась на 12,5 %, тоді як після комплексної терапії обома досліджуваними препаратами за 2 тижні у третьої групи пацієнтів уміст лептину в сироватці крові зменшився на 35,6 %. Спостерігалась позитивна динаміка у зменшенні ІР у всіх обстежених пацієнтів, відмічено прямий кореляційний зв’язок між критерієм HOMA IR та вмістом лептину. Отже, можна передбачити, що саме через гальмівний вплив на секрецію лептину біфтоп та епадол нормалізують ліпідний обмін.
Аналізуючи показники ліпідного обміну в динаміці після лікування у хворих третьої групи двома досліджуваними препаратами, слід відзначити суттєве потенціювання дії даних препаратів на метаболічні процеси, тоді як в першій та другій групі цей ефект виражений значно менше. Результати відображені в табл. 1.
Доказом протиоксидативної дії досліджуваних препаратів є значне вірогідне зменшення показників вмісту проміжних продуктів ПОЛ у сироватці третьої групи пацієнтів МДА на 15,35 %, а ДК — на 30,39 % (р < 0,05) порівняно з пацієнтами першої, другої та контрольної груп.
Висновки
1. Вітчизняний симбіотик біфтоп краще застосовувати у хворих із більш вираженим ступенем ожиріння, оскільки клітковина, що міститься в топінамбурі, зменшує апетит, який посилюється внаслідок гіперінсулінемії, та сприяє абсорбції фруктози у кишечнику, що відновлює глікогенізацію печінки.
2. Препарат епадол слід застосовувати у хворих з ознаками діабетичного гепатозу та гіпертригліцеридемії, оскільки омега-3-поліненасичені жирні кислоти є найважливішими структурними й функціональними елементами клітинних мембран та входять до складу фосфоліпідів та ефірів холестерину і є основою ліпідного матриксу клітин.
3. Включення до лікувального комплексу досліджуваних препаратів сприяє підвищенню ефективності лікування цукрового діабету 2-го типу, зокрема гальмує прогресування НАЖХП, а це, у свою чергу, сприяє зменшенню інсулінорезистентності на рівні гепатоцитів, розриваючи ланцюг патогенетичних реакцій.


Bibliography

1. Clark J.M. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in adults // J. Clin. Gastroenterol. — 2006. — № 40. — S5-S10.
2. Буеверов А.О. Алкогольный и неалкогольный стеатогепатит: общность и различия // В.Т. Ивашкин (ред.) Диффузные заболевания печени: диагностика и лечение. Методическое пособие. — Москва: М-Вести, 2004. — С. 32-43.
3. Хухліна О.С. Неалкогольна жирова хвороба печінки: етіологія, епідеміологія, особливості перебігу, діагностика, прогноз // Український медичний часопис. — 2006. — № 1(51). — С. 89-95.
4. Медведь В.І., Грицай І.М. Діабетична гепатопатія // Сучасна гастроентерологія. — 2004. — № 1(15). — С. 95-99.
5. Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., Мансурова Ф.Х. Клинико-морфологические особенности неалкогольного стеатогепатита // Клиническая медицина. — 2005. — 83(4). — С. 37-40.
6. Pagano G., Pacini G., Musso G. et al. Nonalcoholic steatohepatitis, insulin resistance, and metabolic syndrome: Further evidence for an etiologic association // Hepatology. — 2002. — № 35. — Р. 367-372.
7. Фадеенко Г.Д. «Жировая печень»: этиология, диагностика, лечение // Сучасна гастроентерологія. — 2003. — № 3(13). — С. 9-17.
8. Хухліна О.С. Дисліпідемія та ендотеліальна дисфункція в патогенезі неалкогольного стеатогепатиту у хворих на цукровий діабет 2 типу, нові можливості їхньої корекції глутаргіном // Український терапевтичний журнал. — 2005. — № 2. — С. 39-43.
9. Корнеева О.Н., Драпкина О.М., Буеверов А.О., Иваш-кин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2005. — № 4. — С. 21-24.
10. Степанов Ю.М., Филиппова А.Ю. Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит: современный взгляд на проблему // Мистецтво лікування. — 2005. — № 3. — С. 58-63.
11. Фадеенко Г.Д., Кравченко Н.А., Виноградова С.В. Патофизиологические и молекулярные механизмы развития стеатоза и стеатогепатита // Сучасна гастроентерологія. — 2005. — № 3. — С. 88-95.
12. Северов М. Неалкогольная жировая болезнь печени // Врач. — 2002. — № 10. — С. 23-26.
13. Dixon J.B., Bhathal P.S., O’Brien P.E. Nonalcoholic fatty liver disease: Predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese // Gastroenterology. — 2001. — № 12. — Р. 91-100.
14. Звягинцева Т.Д. Перспективы лечения и профилактики неалкогольного стеатогепатита // Рациональная фармакотерапия. — 2007. — № 2 (03). — С. 34-38. 

Similar articles

Authors: Михальчук Л.М., Єфімов А.С., ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України», м. Київ
International journal of endocrinology 2 (26) 2010
Date: 2010.08.07
Categories: Endocrinology
Деякі гастроентерологічні прояви метаболічного синдрому
Authors: Хухліна О.С., Каньовська Л.В., Гайдичук В.С., Дирда О.М., Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці
"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (451) 2013 (тематический номер)
Date: 2013.04.11
Categories: Gastroenterology, Endocrinology
Sections: Specialist manual
Correction of blood lipid indexes and liver functional state in patients with hypothyroidism
Authors: Паньків В.І.
Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, Україна

International journal of endocrinology Том 14, №4, 2018
Date: 2018.08.27
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual

Back to issue