Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 3(21) 2009

Back to issue

Патогенетичний вплив гомоцистеїну, перекисного окислення ліпідів та протиоксидантного захисту на розвиток жирової дистрофії печінки при цукровому діабеті

Authors: Журавльова Л.В., Хворостінка В.М., Власенко А.В. Харківський національний медичний університет, кафедра внутрішньої медицини № 3

Categories: Endocrinology

print version


Summary

У 137 обстежених хворих досліджували стан вуглеводного, білкового, ферментного, пігментного обмінів, порушення в системі антиоксидантного захисту та перекисного окислення ліпідів, визначали рівень гомоцистеїну в сироватці крові. Установлені синдроми білково-синтетичної, білково-енергетичної недостатності функції печінки, синдром цитолізу, холестазу, ендотеліальної дисфункції, зниження протиоксидантного захисту, що сприяли посиленню вторинної інсулінорезистентності, прогресуванню жирової дистрофії печінки, яка, у свою чергу, ускладнювала й погіршувала перебіг цукрового діабету, обумовлювала розвиток пізніх ускладнень.


Keywords

жирова дистрофія печінки, функціональний стан печінки, цукровий діабет.

Вступ
Актуальність проблеми лікування цукрового діабету (ЦД) зумовлена значною поширеністю цієї патології, а також тим, що він є підгрунтям для розвитку складних супутніх захворювань та ускладнень, обумовлює ранню інвалідизацію та смертність [1]. Кожні 12–15 років кількість хворих на ЦД подвоюється. Поширеність ЦД в Україні становить 2,5 % і має тенденцію до невпинного зросту [2].
ЦД супроводжується ураженням печінки ще на доклінічних стадіях [3]. Найбільш поширеною формою діабетичної гепатопатії (ДГП) є діабетична гепатомегалія, жирова дистрофія печінки (ЖДП) та хронічний реактивний гепатит [4]. Установлено, що неалкогольні стеатогепатити (НАСГ) зустрічаються у 60–80 % огрядних людей, особливо в жінок із патологічним ожирінням та ЦД [5]. У розвитку неалкогольного стеатогепатиту виділяють декілька етапів, які включають жирову інфільтрацію печінки, окислювальний стрес, ендотоксинопосередковане ураження [6, 7]. Інфільтрація печінки жирними кислотами сприяє утворенню фіброзної тканини [8, 9]. Перекисне окислення ліпідів у печінці може призводити до утворення потенційно токсичних проміжних продуктів, що запускають каскад запальних реакцій у печінці [10]. Під впливом продуктів перекисного окислення ліпідів у субендотеліальному просторі Діссе відбувається активація ліпоцитів печінки (клітини Іто), які є предиктором розвитку фіброзу печінки [11, 12]. Незважаючи на те, що в останні роки було опубліковано багато робіт, присвячених цій темі, патогенез НАСГ до кінця не з’ясований, в алгоритм обстеження пацієнтів із ЦД не входять методи діагностики, що дозволяють виявити ураження печінки в даної когорти хворих. Не вивчаються також предиктори прогресування НАСГ у хворих на ЦД 1-го та 2-го типу. До цього часу не існує стандартизованих підходів до діагностики жирової дистрофії печінки. Це дає підстави вважати розвиток НАСГ у хворих на ЦД важливою медичною міждисциплінарною проблемою, більшість аспектів якої вивчені недостатньо.
Мета — вивчення впливу гомоцистеїну, перекисного окислення ліпідів і порушень антиоксидантного захисту (АОЗ) на механізми розвитку та прогресування жирової дистрофії печінки, а також визначення її основних діагностичних критеріїв у хворих на цукровий діабет.
Матеріали і методи дослідження
Обстеження 137 хворих на ЦД проводилося в ендокринологічному та гастроентерологічному відділеннях обласної клінічної лікарні м. Харкова. При встановленні діагнозу було використано класифікацію МКХ-10 (1999). Відповідно до класифікації ЦД (1998) усі хворі були розподілені по групах. Першу групу склали хворі на ЦД 1-го типу без жирової дистрофії печінки — 22 (16 %) особи; другу групу — хворі на ЦД 2-го типу без жирової дистрофії печінки — 18 (13 %) пацієнтів; до третьої групи увійшли хворі на ЖДП без ЦД — 20 (15 %) осіб; четверту групу складали хворі на ЦД 1-го типу із ЖДП і нормальною масою тіла — 34 (25 %) особи; п’яту групу склали хворі на ЦД 2-го типу із ЖДП і нормальною масою тіла — 21 (15 %) пацієнт та до шостої клінічної групи ввійшли пацієнти з ЦД, жировою дистрофією печінки та підвищеною масою тіла — 22 (16 %) особи.
Розподіл хворих за статтю і віком проводився відповідно до Міжнародної класифікації вікових періодів: середній вік складав 50,5 року; чоловіків — 66 (48,2 %), жінок — 71 (51,8 %); середній анамнез захворювання — 9,3 ± 1,6 року.
Для верифікації діагнозу ЦД та визначення стану вуглеводного обміну в пацієнтів проводилося дослідження середньодобового вмісту глюкози сироватки крові натщесерце (ГКН), глюкози сироватки крові після навантаження (ГКП), амплітуди добових коливань глюкози сироватки крові (ГКА), глікозильованого гемоглобіну (НbА1с). З метою діагностики мікроальбумінурії (МАУ) в сечі використовували імуноферментний метод. Антропометричним критерієм ожиріння був індекс Кетле (ІМТ: маса тіла/ріст2). Фенотиповий варіант ожиріння визначався відношенням окружності талії до об’єму стегон (ОТ/ОС). Для верифікації діагнозу ЖДП визначали функціональний стан печінки з використанням комплексу клініко-лабораторних, біохімічних та інструментальних методів дослідження. Визначали стан білкового (загальний білок і білкові фракції сироватки крові), пігментного (загальний білірубін і його фракції), ферментного (АСТ, АЛТ, ГГТП, ЛФ) обмінів. Стан ПОЛ оцінювали за вмістом малонового діальдегіду (МДА) у сироватці крові та мембранах еритроцитів відповідно до методики М.С. Гончаренко, А.М. Латинової. МДА визначали в реакції з тіобарбітуровою кислотою (ТБК). ТБК-активні продукти визначали в плазмі крові за методом Jagi у модифікації M. Ishihara. На підставі цього методу визначали МДА в мембранах еритроцитів. Стан антиоксидантного захисту оцінювали за показниками пероксидази, каталази, церулоплазміну в сироватці крові. Визначення пероксидазної активності здійснювалося за методикою Т.П. Попова, Л.П. Нейкової. Визначення рівня каталази в крові проводилося за методикою Баха, церулоплазміну в сироватці крові — за модифікованим методом Ревіна. Уміст гомоцистеїну визначався методом твердофазного імуноферментного аналізу за допомогою набору реактивів Axis-Shield (Україна). Поряд із цим проводилося ультразвукове дослідження печінки за загальноприйнятою методикою на апараті Siеmens. Статистичний аналіз результатів дослідження здійснювали за методами варіаційної статистики з використанням програми Microsoft Excel та багатовимірного кореляційного аналізу.
Результати досліджень
і їх обговорення

У всіх групах обстежених хворих відзначалося вірогідне (р < 0,05) підвищення рівня середнього добового вмісту ГКН, а також рівня середньодобової ГКП. Показники амплітуди добових коливань глікемії були вірогідно (р < 0,01) підвищені у хворих 1–5-ї груп та вірогідно (р < 0,05) високі в пацієнтів 6-ї групи. Рівень HbA1c був помірно підвищений у 2-й групі, а також вірогідно високий у всіх інших групах (табл. 1).
Хоча відзначалось вірогідне підвищення показників вуглеводного обміну в усіх групах обстежених хворих, найбільш виражене порушення спостерігалось у хворих на ЦД 2-го типу з ЖДП та підвищеною масою тіла, що пов’язано в першу чергу зі збільшенням маси тіла на фоні зниженої фізичної активності, надмірним надходженням глюкози з їжею, вторинно — інсулінозалежністю в більшості випадків та наявністю пізніх ускладнень. Паралельно з цим відмічено збільшення екскреції МДА, вірогідне підвищення (р < 0,01) якого спостерігалося в усіх групах, але максимальні показники були у групі хворих на ЦД 2-го типу та ЖДП з підвищеною масою тіла.


У пацієнтів із ЦД, ЖДП та з їх поєднанням спостерігалося порушення білкового обміну. Відзначалася гіпопротеїнемія в усіх групах, найбільш виражена в пацієнтів 6-ї групи. Спостерігалася диспротеїнемія зі зниженням рівня альбумінів та коефіцієнта А/Г. Показники тимолової проби невпинно зростали, сягнувши найвищих значень у хворих на ЦД 2-го типу, ЖДП та з підвищеною масою тіла. Печінка відіграє провідну роль у синтезі та обміні білків. У ній відбуваються процеси розпаду більшості альбумінів, глобулінів, дезамінування й переамінування амінокислот, специфічний обмін деяких амінокислот. У хворих на ЦД та ЖДП виникала гіпоальбумінемія, що була зумовлена пригніченням синтезу альбумінів у печінці, яке частіше виявлялося на фоні кетоацидозу. Поряд зі зниженням рівня альбумінів уміст глобулінів відносно підвищувався, відповідно, знижувався альбуміно-глобуліновий коефіцієнт.
Отримані дані при обстеженні хворих на ЦД, ЖДП та з їх поєднанням свідчать про порушення вуглеводного обміну з вірогідним підвищенням ГКН, ГКП, ГКА, НbА1с, ЕМА, про наростаючу інсулінорезистентність, негативний вплив ЖДП на перебіг ЦД, що може утруднювати досягнення компенсації вуглеводного обміну в ранні та пізні терміни, впливати на підсилення апоптозу гепатоцитів, що зумовлене зростанням ступеня інсулінорезистентності. В обстежених хворих відзначалися прогресуючі зміни функціонального стану печінки на фоні інсулінорезистентності з підвищенням активності індикаторних ферментів трансаміназ (АСТ, АЛТ) та екскреторних ферментів: гаммаглютамілтранспептидази, лужної фосфатази (табл. 2).
Відзначалося поступове зростання показників АСТ у сироватці крові хворих на ЦД 1-го та 2-го типу без ЖДП (1-ї та 2-ї групи), вірогідне підвищення АСТ у хворих на ЖДП без ЦД (3-тя група) та у хворих на ЦД 1-го та 2-го типу з ЖДП та з нормальною масою тіла й у хворих на ЦД 2-го типу, ЖДП і з підвищеною масою тіла (6-та група).
Підвищення активності індикаторних ферментів (АСТ, АЛТ) у сироватці крові, гіпербілірубінемія, здебільшого з підвищенням прямої фракції, свідчили про зростаючу клітинно-печінкову недостатність та розвиток синдрому цитолізу в обстежених хворих. Відзначено підвищення рівня екскреторних ферментів (лужної фосфатази, гаммаглютамілтранспептидази).
Установлено, що в клінічних групах хворих на ЦД 1-го і 2-го типу без ЖДП, ЖДП без ЦД, хворих на ЦД 1-го та 2-го типу із ЖДП і з нормальною і підвищеною масою тіла були порушення ферментного (збільшення рівня АСТ, АЛТ, ГГТП, ЛФ), пігментного (у вигляді вірогідного підвищення загального та кон’югованого білірубіну) обмінів, синдроми цитолізу, холестазу та білково-синтетичної недостатності й недостатності функції печінки, що створювали умови для прогресування ЖДП, яка, в свою чергу, ускладнювала й погіршувала перебіг ЦД.
При дослідженні стану ПОЛ та АОЗ відзначалося вірогідне підвищення рівня МДА в сироватці крові в усіх групах обстежених хворих. У хворих 3-ї групи підвищення рівня МДА в сироватці крові було помірним, підвищення рівня майже вдвічі відмічалося в обстежених, які страждали від ЦД у поєднанні з ЖДП, тобто в пацієнтів 4, 5 та 6-ї клінічних груп. У хворих 5-ї клінічної групи зазначені показники сягнули найвищих значень порівняно з контролем. Уміст МДА в еритроцитах теж був вірогідно підвищений у всіх клінічних групах. У хворих 1, 2 та 3-ї груп відзначалося також зростання його рівня залежно від ступеня тяжкості та наявності пізніх ускладнень, у хворих 4, 5 та 6-ї груп він був вірогідно підвищеним (табл. 3).
Показники пероксидази і каталази були вірогідно знижені в усіх клінічних групах обстежених хворих. Посилення процесів ПОЛ у хворих на ЖДП у поєднанні з ЦД може бути обумовлене зниженням рівня тканинних антиоксидантів, блокуванням шляхів відновлення їх окислених форм. Продукти ПОЛ відіграють важливу роль у фіброгенезі при захворюваннях печінки, активують зірчасті клітини та підвищують синтез колагену міофібробластами. Відзначено вірогідне підвищення вмісту гомоцистеїну в усіх групах обстежених хворих порівняно з контролем. Збільшення вмісту гомоцистеїну в сироватці крові в обстежених хворих може викликати ендотеліальну дисфункцію, що також ускладнює перебіг ЦД з негативним впливом на ЖДП.


Встановлення ступеня розладів функціонального стану печінки у хворих на ЦД, ЖДП та з їх поєднанням на сьогодні є перспективним напрямком у попередженні пізніх ускладнень ЦД.
Висновки
Негативний вплив ЖДП на перебіг ЦД (з вірогідним підвищенням рівня ГКН, ГКП, ГКА, НbА1с, ЕМА) у хворих на ЦД, ЖДП та з їх поєднанням призводив до погіршення досягнення компенсації вуглеводного обміну в ранні та пізні терміни, підсилення апоптозу гепатоцитів, що було зумовлене зростанням ступеня інсулінорезистентності.
ЖДП у хворих на ЦД супроводжувалася білково-синтетичною недостатністю функції печінки з вірогідним підвищенням загального білка, альбумінів,
α1-глобулінів, γ-глобулінів, показників тімолової проби, клітинно-печінковою недостатністю з підвищенням активності індикаторних (АСТ, АЛТ) та екскреторних ферментів (ЛФ, ГГТП).
Розвиток та прогресування ЖДП у хворих на ЦД, ЖДП та з їх поєднанням супроводжувалися змінами системи АОЗ та стану ПОЛ (з вірогідним підвищенням рівня МДА у сироватці крові та в еритроцитах, вірогідним зниженням активності пероксидази і каталази) та вірогідним підвищенням рівня гомоцистеїну в сироватці крові. Патологічні процеси в печінці посилювалися залежно від збільшення інсулінорезистентності, що негативно впливає на подальший розвиток ЦД з формуванням пізніх ускладнень.
Отже, результати проведених досліджень свідчать, що одним із факторів, що сприяють переходу стеатозу печінки в стеатогепатит, є гіпергомоцистеїнемія, посилення процесів ПОЛ і оксидативного стресу, що, в свою чергу, зумовлене зниженням протиоксидантного захисту у хворих на ЦД у поєднанні з ЖДП. Ці патологічні реакції призводять до розвитку запальної клітинної інфільтрації як у портальних трактах, так і в часточках. Продукти ПОЛ є активаторами зірчастих клітин, їх стимуляція супроводжується надлишковою продукцією компонентів сполучної тканини з розвит­ком перисинусоїдального фіброзу. Показники гомоцистеїну, ПОЛ і АОЗ можуть бути використані як діагностичні критерії порушень стану печінки.

 


Bibliography

1. Боднар П.М., Михальчишин Г.П. Актуальні питання діагностики та лікування цукрового діабету // Мистецтво лікування. — 2003. — № 1. — С. 51-55.
2. Хворостинка В.Н., Бобронникова Л.З., Ильченко И.А., Цивенко О.И. Особенности иммунных нарушений при различных типах сахарного диабета // Врачебная практика. — 2002. — № 2. — С. 80-83.
3. Bernal W., Wendon J. Acute liver failure; clinical features and management // Eur. Gastroenterol. Hepatol. — 1999. —
Vol. 11, № 9. — P. 977-984.
4. Mensenkamp A.R., Havekes L.M., Romijn Fetal. Hepatic steatosis and very low density lipoprotein secretion: the involvement of apolipoprotein E // J. Hepatol. — 2001. — Vol. 35, № 6. —
P. 816-823.
5. Chitturi S., Farell G. Etiopathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis // Seminars in Liver Disease. — 2001. — Vol. 21, № 1. — P. 27-41.
6. Adinalfi L., Gamberdella M., Andreana A. et al. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity // Hepatology. — 2001. — Vol. 33, № 6. — P. 1358-1364.
7. Pera N., Phung N., Farrell G.C. Oxidative stress in hepatic fibrogenesis: implications from a nutritional model of non-alcoholic steatohepatitis // Hepatology. — 1999. — Vol. 30. —
P. 493A.
8. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия — причина или следствие метаболического синдрома? // Рус. мед. журн. — 2001. — Т. 9, № 2. — С. 12-15.
9. Angulo P., Keach J.C., Batts K.P. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis // J. Hepatology. — 1999. — Vol. 30, № 3. — P. 1356-1362.
10. Wigg A.J., Robert-Thompson J.G., Dymock R.B. The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotaxaemia and tumor necrosis factor-alfa in a pathogenesis of nonalcocholoic steatohepatitis // Gut. — 2001. — Vol. 48. —
Р. 206-211.
11. Day C.P. Pathogenesis of steatohepatitis // Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. — 2002. — Vol. 16. —
P. 663-678.
12. Хухліна О.С. Метаболічні, судинні та цитокінові механізми розвитку і прогресування фіброзу печінки у хворих на неалкогольний стеатогепатит на тіла синдрому інсулінорезистентності // Сучасна гастроентерологія. — 2004. — № 5. — С. 41-45. 

Similar articles

Authors: В.М. Хворостінка, А.В. Власенко, Харківський державний медичний університет, Україна
International journal of endocrinology 4(10) 2007
Date: 2008.06.04
Categories: Gastroenterology, Endocrinology
Sections: Clinical researches
Authors: Нейко Є.М., Костіцька І.О., Боцюрко В.І., Бабенко І.Г., Скрипник Н.В., Дідушко О.М. Івано-Франківський національний медичний університет
International journal of endocrinology 3(21) 2009
Date: 2009.07.09
Categories: Endocrinology

Back to issue