Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 3(5) 2009

Back to issue

Легочная гипертензия. Часть 2. Лечение. Наблюдение. Прогноз

Authors: Сиренко Ю.Н., ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» АМН Украины, г. Киев

Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

print version

Цель лечения легочной гипертензии (ЛГ) — уменьшение выраженности симптомов, замедление прогрессирования заболевания, улучшение качества жизни больных и увеличение ее продолжительности. Лечение необходимо начинать сразу после установления диагноза.

Больные с ЛГ должны избегать чрезмерных физических нагрузок, резких изменений позы тела (риск ортостатических реакций и синкопе), курения, чрезмерного потребления поваренной соли. Не следует использовать противозачаточные средства, содержащие эстрогены, а также необходимо предохраняться от беременности в связи с высоким риском материнской смертности (50 %). Рекомендуется избегать приема препаратов (в том числе растительного происхождения), содержащих потенциальные вазоконстрикторные вещества. Желательно предотвращать простудные заболевания, проводить вакцинацию против гриппа. Больным с ЛГ следует исключить подъем в горы (более 1 тыс. м), а при перелетах в самолете быть готовыми к пользованию кислородными масками.

При длительном путешествии рекомендуется делать короткие перерывы для непродолжительных прогулок каждые 2 ч. В самолетах рекомендуется вставать из кресла и ходить по салону. При проведении хирургического лечения следует помнить, что общая анестезия и интубация трахеи связаны с очень высоким риском развития вагусных осложнений.

Основной алгоритм лечения был включен в заключительный документ Всемирного симпозиума по ЛГ (Венеция, 2003). В 2007 г. ведущие эксперты США его несколько дополнили в соответствии с новыми данными доказательной медицины (рис. 1).

Общая терапия больных с ЛГ включает прием антикоагулянтов, диуретиков и дигоксина, а также ингаляции кислорода. Результаты кратковременных исследований свидетельствуют об уменьшении выраженности симптомов и снижении содержания катехоламинов в крови при применении дигоксина в терапии ЛГ. Дигоксин также показан с целью улучшения контроля ЧСС при фибрилляции предсердий.

Диуретики рекомендованы как для лечения, так и для профилактики застойных явлений. Ответ на прием диуретиков может значительно изменяться, поэтому дозы препаратов подбирают индивидуально. Следует тщательно мониторировать функцию почек и показатели электролитного обмена для предотвращения развития осложнений хронической диуретической терапии. Антагонисты альдостерона (спиронолактон) можно использовать при развитии хронической сердечной недостаточности (СН) III–IV функционального класса (ФК).

Применение кислорода способствует улучшению оксигенации крови. Цель лечения — поддержка насыщения гемоглобина кислородом не менее 90 %. В некоторых случаях длительное применение кислорода, особенно в высоких дозах, может вызвать легочную вазоконстрикцию и привести к ухудшению состояния больного. Использование кислорода особенно эффективно у больных c хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), в то же время при врожденных пороках сердца его применение будет практически неэффективным.

Использование непрямых антикоагулянтов (варфарина) при ЛГ, по данным ретроспективных анализов, привело к улучшению результатов лечения больных с идиопатической ЛГ. Результатов проспективных исследований эффективности варфарина при этой патологии нет. Также есть определенные доказательства эффективности кумариновых производных у больных с ЛГ вследствие тромбоэмболии легочной артерии (ЛА). Рутинное применение варфарина при ЛГ, связанной с коллагенозами или врожденными пороками сердца, может значительно повышать риск желудочно-кишечных кровотечений и гемоптоза. Целевым уровнем при назначении кумаринов является уровень МНО 1,5–2,5. Обзор основных медикаментозных средств для терапии ЛГ и их эффективность по данным доказательной медицины приведены в табл. 1.

Антагонисты кальция показали высокую эффективность относительно снижения давления в ЛА, улучшения симптомов и качества жизни, а также ­удлинения сроков выживания у больных с идиопатической ЛГ. Этот эффект лечения проявляется только у больных с положительным ответом теста на вазодилатацию. Доля таких пациентов составляет около 10 % всех больных с идиопатической ЛГ. У больных без положительного ответа при проведении функционального теста назначение антагонистов кальция может вызвать ухудшение, снижение оксигенации крови, тяжелую системную гипотензию. Считают, что достоверный результат теста возможно получить только при инвазивном исследовании, данные УЗИ в этом случае являются неинформативными. Антагонисты кальция нужно использовать в высоких и очень высоких дозах. Считают, что эффективность антагонистов кальция увеличивается при одновременном назначении с варфарином. У больных с СН преимущество следует отдать амлодипину. В то же время считается, что при IV ФК антагонисты кальция не показаны. Терапию нужно начинать в стационаре, тщательно титровать дозу под контролем АД, контролировать показатели оксигенации крови и толерантность к нагрузкам.

Антагонисты рецепторов эндотелина-1. Как было указано ранее, эндотелин-1 играет одну из ведущих ролей в формировании и прогрессировании ЛГ при ее идиопатической форме, при заболеваниях соединительной ткани и при врожденных пороках сердца. Это предопределяет важную роль блокаторов рецепторов эндотелина-1 в терапии ЛГ. Бозентан стал первым блокатором рецепторов эндотелина-1 А и В-типов для перорального приема. В проспективных рандомизованных исследованиях установлена его способность снижать давление в ЛА, легочное сосудистое сопротивление и улучшать сердечный выброс у больных III–IV ФК. Это сопровождалось значительным улучшением ФК, уменьшением выраженности симптомов и ростом толерантности к нагрузке, повышением качества жизни. Также отмечали замедление прогрессирования заболевания, снижение степени ремоделирования правого желудочка (ПЖ). Основным результатом терапии бозентаном стало повышение выживаемости на протяжении года (96 %) и 2 лет (89 %) по сравнению с контрольной группой (69 и 57 % соответственно). Таким образом, бозентан показан для лечения ЛГ идиопатического генеза, при системных заболеваниях соединительной ткани, врожденных пороках сердца, действии токсичных веществ, а также при ВИЧ-инфекции. Доза бозентана в начале лечения составляет 62,5 мг 2 раза в сутки, через 4 нед. терапии при хорошей переносимости дозу удваивают. При ухудшении состояния больных бозентан отменяют и назначают альтернативную терапию. Исследование эффективности бозентана при ЛГ II ФК к моменту написания руководства еще не закончено. На протяжении последних лет получены положительные результаты клинических исследований относительно других блокаторов рецепторов эндотелина-1 — ситаксентана и амбризентана.

Простагландины (простаноиды). Как было отмечено в первой части лекции, простаноиды принимают активное участие в регуляции функции эндотелия, адгезии и агрегации, воспалении и пролиферации клеток в легочных сосудах. Соответственно недостаточность простациклина (абсолютная или относительная) может играть значимую роль в патогенезе ЛГ. Следовательно, назначение экзогенного простациклина (парентерально или ингаляционно) при ЛГ является патогенетически обоснованным. Наиболее исследованный препарат и, соответственно, имеющий наибольшую доказательную базу среди простаноидов — эпопростенол (синтетический аналог простациклина). Внутривенная терапия эпопростенолом в течение 12 нед. улучшала гемодинамику, симптомы заболевания, качество жизни больного и расстояние 6-минутной ходьбы. Прогрессивное ремоделирование ПЖ уменьшалось, и этот положительный результат сохранялся в отдаленный период. В некоторых исследованиях было установлено повышение выживаемости больных, получающих данную терапию, по сравнению со стандартной терапией ЛГ. Внутривенная терапия эпопростенолом эффективна у больных с идиопатической ЛГ, при диффузных заболеваниях соединительной ткани, действии токсинов, врожденных пороках сердца с шунтированием крови справа налево III–IV ФК.

Начальная доза составляет 2 нг/кг/мин с дальнейшим ее повышением при хорошей переносимости до 30 нг/кг/мин. Могут использоваться и более высокие дозы, но при этом увеличивается вероятность развития побочных эффектов. Побочные эффекты терапии эпопростенолом включают гиперемию с приливами, тошноту, рвоту, диарею, боль в области челюсти, скелетно-мышечную боль, кожные высыпания эритематозного характера, а также осложнения, связанные с длительным применением центрального катетера. Учитывая сложность проведения, данную терапию необходимо назначать только в центрах, имеющих соответствующий опыт.

Другой препарат простаноидов с доказанной эффективностью — илопрост, который можно использовать как для внутривенного введения, так и в ингаляционной форме. Внутривенная терапия илопростом по своей сути и эффективности мало отличается от описанного применения эпопростенола. Ингаляционная терапия илопростом так же, как и внутривенная, улучшает гемодинамику, увеличивает дистанцию ходьбы в минутах, снижает ФК заболевания, симптомы и качество жизни после 12 нед. ее применения. Побочные эффекты включают кашель, приливы с покраснением, головную боль, боль в челюсти, тошноту и гипотензию. Эта терапия эффективна у больных с идиопатической ЛГ, при диффузных заболеваниях соединительной ткани, действии токсинов, врожденных пороках сердца с шунтированием крови справа налево, тромбоэмболической болезни и III–IV ФК ЛГ. Рекомендованная доза — 6–9 ингаляций 2,5 мкг илопроста ежедневно с использованием портативного распылителя. Дозу можно повышать до 5 мкг при хорошей переносимости.

Проспективные рандомизированные двойные слепые исследования (AIR и AIR-2), включавшие пациентов с идиопатической ЛГ и хронической посттромбоэмболической ЛГ III–IV ФК, подтвердили клиническую эффективность и хорошую переносимость ингаляций илопроста. Через 2 года лечения илопростом гемодинамический эффект (снижение давления в легочной артерии) сохранялся или нарастал, необходимость в каких-либо повышениях дозы из-за тахифилаксии отсутствовала. Были получены доказательства увеличения выживаемости при длительном лечении ингаляциями илопроста.

В двух двойных слепых контролируемых исследованиях (COMBI и STEP) продемонстрировано, что терапия ингаляционными формами илопроста имеет благоприятный профиль безопасности и эффективна у больных ЛГ с III и IV ФК. Результаты одного меньшего исследования показали, что ингаляционная терапия илопростом также, возможно, эффективна у больных с прогрессирующей, несмотря на максимальную стандартную терапию, правожелудочковой СН. В длительных открытых исследованиях не показано риска увеличения числа побочных эффектов препарата и продемонстрированы возможности такой терапии улучшать выживание больных ЛГ. К тому же результаты продолжения длительного наблюдения за пациентами после прекращения исследования STEP показали, что отказ от применения простаноидов может привести к ухудшению течения заболевания.

Еще один препарат простаноидов — трепростинил — бензидиновый аналог простациклина, который можно вводить внутривенно или подкожно. Неблагоприятный профиль эффектов внутривенной терапии трепростинилом подобен таковому эпопростенола. Начальная доза составляет 5 нг/кг/мин с постепенным повышением до 60 нг/кг/мин. Непрерывное подкожное введение трепростинила на протяжении 12 нед. вызывало клиническое улучшение с увеличением дистанции 6-минутной ходьбы. Это сопровождалось положительной динамикой симптомов, показателей гемодинамики и качества жизни. Подкожное введение трепростинила показано больным с идиопатической ЛГ, при заболеваниях соединительной ткани, врожденных пороках сердца при II–IV ФК. Побочные эффекты этой терапии включают боль в месте инъекции, диарею, боль в челюсти и отеки. Начальная доза составляет 1,25 нг/кг/мин с постепенным повышением до 22,5 нг/кг/мин. Технология введения включает использование специального инфузионного микронасоса, который создает дополнительное давление для постоянного введения. Это лекарственное средство нужно также использовать только в центрах с достаточным опытом применения данной терапии.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5). Учитывая важную роль дисфункции эндотелия в патогенезе ЛГ, применение препаратов, оказывающих непосредственное влияние на продукцию оксида азота, стало еще одним перспективным направлением в лечении этого заболевания. Первый из них — силденафил — специфический ингибитор ФДЭ-5. Этот фермент отвечает за распад цГМФ, посредством которого реализуются эффекты оксида азота. Он широко представлен в легочном сосудистом русле. Основным показанием для назначения силденафила до последнего времени была эректильная дисфункция. В то же время было установлено, что этот препарат после 12 нед. приема способен снижать давление и сосудистое сопротивление в ЛА, увеличивать сердечный выброс у пациентов с ЛГ. В этот период отмечали уменьшение выраженности симптомов, увеличение дистанции 6-минутной ходьбы и снижение ФК, кроме этого, наблюдалось уве­личение периода клинического улучшения состояния больных. Эффект препарата не зависит от дозы. Он хорошо переносится, наиболее частые побочные явления — носовое кровотечение, головная боль и заложенность носа. Эффективность силденафила была доказана у пациентов II–IV ФК с идиопатической ЛГ, при диффузных заболеваниях соединительной ткани, врожденных пороках сердца с шунтированием крови справа налево. Предполагают, что препарат может быть эффективным у больных с ЛГ тромбоэмболического происхождения. Рекомендованная доза составляет 20 мг 3 раза в сутки. Препарат противопоказан больным, принимающим органические нитраты или донаторы оксида азота. Ряд производителей препарата выпускают силденафил для лечения эректильной дисфункции и ЛГ под отдельными торговыми названиями.

В прямых сравнительных исследованиях эффективности по суррогатным точкам с бозентаном (дистанция 6-минутной ходьбы, масса миокарда ПЖ) установлена практически одинаковая эффективность на протяжении 12-недельного курса лечения. Эффективность других блокаторов ФДЭ-5 (в том числе тадалафила) при ЛГ к моменту написания настоящей лекции находится на этапе исследования.

Комбинированная медикаментозная терапия

В клинической практике для достижения большего эффекта рационально использовать лекарственные средства с различными механизмами действия, которые могут влиять на разные звенья патогенеза и таким образом потенцировать эффекты друг друга. Однако в терапии ЛГ комбинация разных классов препаратов имеет скорее интуитивный характер, чем базируется на данных доказательной медицины. Существуют единичные пилотные исследования, в которых изучали эффективность и безопасность различных комбинаций: эпопростенола и бозентана, илопроста и бозентана. Несколько небольших исследований проведено для оценки эффективности и безопасности комбинированной терапии простаноидами и ингибиторами ФДЭ-5. Установлен более значительный гемодинамический эффект комбинации по сравнению с монотерапией. Но до настоящего времени отдаленные результаты такой терапии остаются неопределенными: есть сведения как о положительных, так и об отрицательных последствиях. Не выявлено клинически значимых взаимодействий между перечисленными лекарственными средствами при их одновременном назначении. Комбинированная терапия бозентаном и силденафилом приводит к более значительному, чем монотерапия, увеличению дистанции 6-минутной ходьбы, этот эффект сохраняется на протяжении 6–12 мес. Это сопровождалось также положительной динамикой показателя максимального потребления кислорода. Проспективных исследований эффективности такой терапии к моменту написания руководства нет. В то же время известно, что бозентан значительно снижает концентрацию силденафила в плазме крови, но клинические последствия такого взаимодействия остаются неизученными. Возможно, в ближайшем будущем комбинированное лечение пероральными и ингаляционными препаратами сможет вытеснить необходимость применения продолжительной парентеральной терапии у больных с ЛГ. Для этого необходимо провести тщательно спланированные клинические испытания. Однако следует учитывать фармакоэкономические факторы. Все современные препараты для лечения ЛГ дорогостоящие, и необходимо определить не просто эффективность, а реальное соотношение «стоимость/эффективность» с целью определения перспективных стратегий комбинированной терапии ЛГ.

Интервенционное и хирургическое лечение ЛГ

Существует несколько типов интервенционного и хирургического лечения ЛГ. Обзор основных типов вмешательств и их эффективность, по данным доказательной медицины, приведены в табл. 2.

Предсердная септостомия (паллиативная процедура) — создание отверстия в межпредсердной перегородке для сброса крови, что приводит к снижению давления в правых отделах сердца, особенно у больных с тяжелыми формами ЛГ (IV ФК). У ряда пациентов наблюдается спонтанное открытие овального отверстия с соответствующим клиническим эффектом. Процедуру проводят с помощью специального баллонного катетера. Она показана больным с рефрактерными формами ЛГ, когда продолжительная патогенетическая терапия (бозентан или простагландины) не приводит к улучшению их клинического состояния. Процедура не показана больным с терминальными стадиями правожелудочковой СН или со значительной левожелудочковой СН. Риск смертности при проведении данной процедуры — 5–6 %, выполнять ее следует только в соответствующих центрах. Отдаленные результаты баллонной предсердной септостомии неизвестны.

Легочная тромбэндартерэктомия — это эффективный метод лечения ЛГ вследствие хронического тромбоза и/или эмболии ЛА. Важным элементом успешного проведения оперативного вмешательства является отбор пациентов. Важно, чтобы именно тяжесть тромботической окклюзии определяла тяжесть ЛГ. При этом сама величина давления в ЛА не имеет значения для проведения оперативного вмешательства, поскольку у пациентов с наиболее высоким уровнем давления будет достигнут наибольший эффект от такого вмешательства. Для отбора больных следует использовать данные катетеризации правых отделов сердца и ангиопульмонографии. Операционная смертность в лучших медицинских центрах варьирует от 5 до 11 %. Хотя сегодня не проведены контролируемые исследования эффективности такого оперативного лечения, пользу от него выявляют почти сразу: у большинства больных регрессируют симптомы, увеличивается переносимость нагрузки, повышаются гемодинамические показатели и качество жизни. По данным ретроспективного анализа, 5-летняя выживаемость после удачно проведенного оперативного лечения достигает 75 %.

Пересадка легких или пересадка легких и сердца являются радикальным хирургическим методом лечения больных с ЛГ. Операция показана при прогрессирующей ЛГ, когда, несмотря на адекватное медикаментозное лечение, состояние пациента соответствует III–IV ФК. Все больные по результатам теста 6-минутной ходьбы < 400 м могут рассматриваться в качестве кандидатов для проведения трансплантации. При пересадке только легких рекомендуют проводить пересадку обоих легких, а при наличии значительных структурно-функциональных изменений ПЖ операцией выбора является трансплантация сердца и легких. Трансплантация органов — лимитированная операция, ее проведение возможно только в соответствующих центрах. Больные после операции должны получать иммуносупрессивную терапию. Выживаемость после пересадки сердца и легких у больных с идиопатической ЛГ в лучших центрах составляет: через 1 год — 64 % (в последние годы — до 74 %), через 3 года — 54 % и через 5 лет — 44 %.

У пациентов с врожденными пороками сердца результаты операции, как правило, хуже. Отбор кандидатов для пересадки сердца и легких значительно варьирует в различных центрах. В то же время желательно, чтобы больные были младше 50 лет, без наличия системных заболеваний, таких как неконтролируемый сахарный диабет с поражением органов, выраженный атеросклероз, злокачественные новообразования.

Лечение других форм ЛГ

В настоящее время с точки зрения доказательной медицины не определена приоритетная терапия лечения ЛГ у больных с ХОБЛ. Целью терапии таких пациентов является максимальное сохранение функции легких и предупреждение прогрессирования бронхообструкции. Стандартная терапия может включать производные эуфиллина, стимуляторы β-адренорецепторов, антигистаминные препараты и стероидные гормоны. Следует бороться с развитием фибрилляции предсердий, при которой возможно назначение дигоксина для контроля ЧСС. Имеются сведения о положительном влиянии статинов, которые предупреждают деструкцию легочной ткани.

Больным с идиопатическим легочным фиброзом показана терапия иммунодепрессантами и цитостатиками согласно стандартам лечения этой болезни. Пациенты с левожелудочковой СН должны получать стандартную терапию диуретиками, ингибиторами АПФ и блокаторами β-адренорецепторов, антагонистами альдостерона и при необходимости дигоксином. Возможно, у таких больных будет положительный ответ на назначение антагонистов рецепторов эндотелина-1.

Наблюдение больных с ЛГ

После установки диагноза и назначения патогенетической терапии больным с ЛГ рекомендовано находиться на диспансерном учете по месту жительства. Терапию ЛГ назначают пожизненно. Целью наблюдения является: определение эффекта назначенного лечения и его своевременная коррекция, формулирование трудового и жизненного прогноза. Следует максимально использовать неинвазивные процедуры в динамике наблюдения: тест с 6-минутной ходьбой (1 раз в 3 мес.) и ЭхоКГ (1 раз в 6 мес.). Ухудшение состояния и отсутствие эффекта проводимой терапии являются показаниями для госпитализации и катетеризации сердца с определением дальнейшей тактики лечения.

Прогноз

Прогноз при ЛГ значительно отличается в зависимости от ее этиологии. Прогноз идиопатической ЛГ неблагоприятный, в среднем продолжительность жизни больного составляет 2,8 года. Для ЛГ при системной склеродермии продолжительность жизни составляет только 1 год. Прогноз зависит от сроков присоединения СН. При ее наличии прогноз крайне неблагоприятный. Считается, что современное рациональное лечение способно продлить срок жизни таких пациентов; проводимая терапия в отдельных случаях дает время для подготовки к трансплантации сердца и легких. Это положение было отражено в заключительном документе Всемирного симпозиума по ЛГ (Venice expert meeting, 2003).


Bibliography

1. Рекомендации Украинской ассоциации кардиологов по профилактике и лечению артериальной гипертензии. — 2004. — 84 с.

2. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension: A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association Writing Committee Members et al. // Circulation. — 2009. — Vol. 119. — P. 2250-2294.

3. Abman S.H. Recent advances in the pathogenesis and treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn // Neonatology. — 2007. — 91. — 283-290.

4. Badesch D.B., Abman S.H., Simmoneau G. et al. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension. Updated ACCP Evidence-based clinical practice guidelines // Chest. — 2007. — 131. — 1917-1928.

5. Barst R.J., McGoon M., Torbicki A. et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension (World Symposium on Pulmonary Arterial Hypertension in Venice, 2003) // J. Am. Coll. Cardiol. — 2004. — 43, Suppl. S. — 40S-47S.

6. Badesch D.B., Abman S.H., Simmoneau G. et al. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension. Updated ACCP Evidence-based clinical practice guidelines // Chest. — 2007. — 131. — 1917-1928.

7. Benza R.L., Park M.H., Keogh A. et al. Management of pulmonary arterial hypertension with a focus on combination therapies // J. Heart Lung Transplant. — 2007. — 26. — 437446.

8. Gaine S.P., Rubin L.J. Primary pulmonary hypertension // Lancet. — 1998. — 352. — 719-725.

9. Galiè N., Torbicki A., Barst R. et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. — 2004. — 25. — 2243-2278.

10. Galiè N., Manes A., Negro L. et al. A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial hypertension // European Heart Journal Advance Access published January 2009. — 20.

11. Gaynor S.L., Maniar H.S., Bloch J.B. et al. Right atrial and ventricular adaptation to chronic right ventricular pressure overload // Circulation. — 2005. — 112. — I12-I218.

12. Gibbs J.S.R., Higenbottam T.W. for British Cardiac Society Guidelines and Medical Practice Committee Recommendation on the management of pulmonary hypertension in clinical practice // Heart. — 2001. — 86, Suppl. 1. — i1-i13.

13. Guidelines for the management of arterial hypertension (2007) // J. Hypertension. — 2007. — Vol. 25. — 1105-1187.

14. Ishida K., Masuda M. Thromboendarterectomy for severe chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. — 2007. — 3. — 229-233.

15. Keogh A.M., McNeil K.D., Williams T. et al. Pulmonary artery hypertension: a new era in management // M.J.A. — 2003. — 178. — 564-567.

16. Law M.A., Grifka R.G., Mullins C.E. et al. Atrial septostomy improves survival in select patients with pulmonary hypertension // Am. Heart J. — 2007. — 153. — 779-784.

17. Macchia A., Marchioli R., Marfisi R. et al. Meta-analysis of trials of pulmonary hypertension: a clinical condition looking for drugs and research methodology // Am. Heart J. — 2007. — 153. — 1037-1047.

18. McGoon M., Gutterman D., Steen V. et al. Screening, early detection, and diagnosis of pulmonary arterial hypertension. ACCP evidence-based clinical practice guidelines // Chest. — 2004. — 126. — 14S-34S.

19. McLaughlin V.V., Presberg K.W., Doyle R.L. et al. Prognosis of pulmonary arterial hypertension. ACCP evidence-based clinical practice guidelines // Chest. — 2004. — 126. — 78S92S.

20. Olschewski H. Inhaled iloprost for the treatment of pulmonary hypertension // Eur. Respir. Rev. — 2009. — Vol. 18. — 111. — P. 29-34.

21. Rubin L.J. Diagnosis and management of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines // Chest. — 2004. — 126. —  7S-10S.

22. Simonneau G., Galie N., Rubin L.J. et al. Clinical classi­fication of pulmonary hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. — 2004. — 43, Suppl. S. — 5S-12S.

23. Stewart S. Pulmonary arterial hypertension. — London and New York: Taylor & Francis, 2005. — 56.

24. The American Society for Transplant Physicians/The American Thoracic Society/European respiratory Society/International Society for Heart Lung Transplantation. International guidelines for the selection of lung transplantation // Am. J. Resp. Crit. Care Med. — 1997. — 158. — 335-339.

25. World Health Organisation: Primary Pulmonary Hypertension — executive summary / Еd. by S. Rich. — 1998.


Back to issue