Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Pain. Joints. Spine." 1 (05) 2012

Back to issue

Механизмы хондропротективного действия нимесулида

Authors: Савустьяненко А.В. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Family medicine/Therapy, Rheumatology, Traumatology and orthopedics, Neurology

print version


Summary

Резюме. Остеоартрит (остеоартроз) представляет собой дегенеративное заболевание сус­тавного хряща, и для его терапии часто применяют нестероидные противовоспалительные средства. В рамках настоящего обзора было показано, что один из таких препаратов — ни­ме­сулид в дополнение к противовоспалительным свойствам, связанным с преимущественным ингибированием циклооксигеназы 2-го типа, проявляет также хондропротективное действие, которое реализуется за счет угнетения перекисного окисления липидов, снижения содержания и активности матриксных металлопротеиназ и торможения апоптоза хондроцитов в хрящевой ткани. Сочетание противовоспалительного и хондропротективного действия позволяет более эффективно бороться с дегенерацией хряща при остеоартрите.

Резюме. Остеоартрит (остеоартроз) являє собою дегенеративне захворювання суглобового хряща, і для його терапії часто використовують нестероїдні протизапальні засоби. У рамках даного обзору було показано, що один із таких препаратів — німесулід на додаток до протизапальних властивостей, що пов’язані з переважним інгібуванням циклооксигенази 2-го типу, справляє також хондропротективну дію, яка реалізується через пригнічення перекисного окислення ліпідів, зниження вмісту та активності матриксних металопротеїназ і гальмування апоптозу хондроцитів хрящової тканини. Поєднання протизапальної та хондропротективної дії дозволяє більш ефективно боротися з дегенерацією хряща при остеоартриті.

Summary. Osteoarthritis (osteoarthrosis) is a dege­ne­ra­tive disease of articular cartilage, and for its therapy we should usually use non-steroidal anti-inflammatory drugs. In the present review it was shown that one of these drugs — nimesulide — additionally to anti-inflammatory activity as a result of preferential inhibition of cyclooxygenase-2 has also chondroprotective effect due to in­hi­bi­tion of lipid peroxydation, decreasing of the level and activity of matrix metalloproteinases and inhibition of chondrocyte apoptosis in the cartilage tissue. Combination of anti-inflammatory and chondroprotective activity pro­du­ces more benefit effect on cartilage degeneration in a case of osteoarthritis.


Keywords

Ключевые слова: остеоартрит, нестероидные противовоспалительные средства, хондро­про­тек­ция, перекисное окисление липидов, матриксные металлопротеиназы, апоптоз.

Ключові слова: остеоартрит, нестероїдні протизапальні засоби, хондропротекція, перекисне окислення ліпідів, матриксні металопротеїнази, апоптоз.

Key words: osteoarthritis, non-steroidal anti-inflammatory drugs, chondroprotection, lipid peroxydation, matrix me­tallo­pro­teinases, apoptosis.

Клинические аспекты остеоартрита

Остеоартрит (остеоартроз) представляет собой заболевание, которое характеризуется прогрессивной дегенерацией суставного хряща. В процесс вовлекаются также и остальные части сустава: субхондральные зоны кости, связки, капсула, синовиальная оболочка и периартикулярные мышцы. Считается, что остеоартрит является следствием механических и биологических воздействий, которые вызывают дисбаланс между деградацией и синтезом тканей внутри сустава. Частота развития остеоартрита в два раза выше у женщин, чем у мужчин, и увеличивается с возрастом, особенно после 60 лет. Клинические проявления остеоартрита включают боль в суставах, болезненность при пальпации, ограничение в движениях, крепитацию, наличие суставного выпота, воспаление различной степени выраженности. Все это в конечном счете приводит к развитию инвалидизации у многих пациентов [1].

Современная медицина предлагает много методов для поддерживающего лечения остеоартрита. Среди медикаментозных способов особое значение имеют нестероидные противовоспалительные средства, которые помимо противовоспалительного эффекта проявляют также дополнительное хондропротективное действие [2]. В рамках настоящего обзора мы сфокусировали свое внимание на хондропротективных свойствах одного из таких препаратов — нимесулида.

 

Краткая характеристика нимесулида

Нимесулид относится к нестероидным противовоспалительным средствам, которые угнетают работу преимущественно циклооксигеназы 2-го типа (ЦОГ-2). Препарат был создан доктором George Moore (которого по праву считают «отцом» нимесулида) и группой коллег из 3M Biochemical Research Laboratory [3].

Нимесулид характеризуется быстрой абсорбцией при приеме внутрь (максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–3 ч), что приводит к быстрому развитию обезболивающего эффекта при большом количестве болезненных состояний. Данный препарат подвергается окислительной биотрансформации в печени (главным образом на цитохромах CYP-2C9, CYP-2C19 и, возможно, CYP-1A2) в основном до 4-гидроксинимесулида (4-OH-NME), который обладает такими же фармакологическими свойствами, что и родительское соединение, но обладает меньшей силой. Время полувыведения из плазмы крови для родительского соединения составляет 2–5 ч, а для его основного метаболита — 3–9 ч. Как следствие, стандартную дозу нимесулида — 100 мг — достаточно назначать 2 раза в день, при этом риск кумуляции не возникает. Элиминация препарата не зависит от возраста, пола и не изменяется при наличии умеренных нарушений почечной функции (что может наблюдаться, например, в пожилом возрасте). Применение препарата противопоказано у пациентов с патологией печени [3].

 

Механизмы хондропротекции, присущие нимесулиду

Угнетает перекисное окисление липидов

Ряд исследователей полагает, что дегенерация суставного хряща и субхондральной кости начинается с перекисного окисления липидов (ПОЛ). И совсем не вызывает сомнения то обстоятельство, что ПОЛ способствует поддержанию хронического воспаления при остеоартрите. В связи с этим большое значение приобретает способность нимесулида проявлять антиоксидантные свойства.

В ряде исследований была изучена способность нимесулида и его основного метаболита 4-гидроксинимесулида захватывать активные формы кислорода (табл. 1). Было выяснено, что оба соединения являются хорошими акцепторами для гидроксильных радикалов (ОН) и гипохлорит-анионов (ClO), хотя родительский препарат чуть сильнее связывал гидроксильные радикалы, а метаболит — гипохлорит-анионы. Кроме того, было показано, что метаболит является хорошим акцептором для супероксид-аниона (О2–•) и пероксильных радикалов (ROO) [4–6]. Помимо этих модельных (выполненных в искусственных системах) экспериментов была продемонстрирована способность нимесулида и его основного метаболита подавлять образование активных форм кислорода в хондроцитах из сустава человека и активированных нейтрофилах [6, 7].

В ходе исследований было обнаружено, что при остеоартрите в хондроцитах увеличивается образование оксида азота (NO). С одной стороны, это тормозит синтез матрикса и усиливает его деградацию. С другой — взаимодействие NO с гидроксильными радикалами и супероксид-анионом приводит к образованию другого радикала кислорода — пероксинитрита (ONOO), который усиливает повреждение клеток и повышает чувствительность хондроцитов к цитокин-индуцированному апоптозу [8].

Нимесулид предупреждает развитие NO-индуцированного повреждения тканей двумя способами. Во-первых, препарат ингибирует активность NO-синтазы, что приводит к уменьшению образования NO [3]. Во-вторых, нимесулид и его основной метаболит захватывают пероксинитрит, уменьшая его повреждающее воздействие на клетки [7].

 

Снижает содержание матриксных металлопротеиназ и их активность

Хорошо известно, что целостность хрящевой ткани поддерживается коллагеном II типа, протеогликанами и вспомогательными белками, такими как фибронектин. Все эти молекулы синтезируются хондроцитами и выделяются во внеклеточный матрикс. Коллаген II типа формирует обширную сеть, в ячейках которой находятся протеогликаны, и придает хрящевой ткани прочность на разрыв. В свою очередь, протеогликаны придают хрящу прочность на сжатие. Основным протеогликаном в хрящевой ткани является аггрекан. Его молекулы не находятся в отдельном состоянии — с помощью так называемых связывающих белков множество молекул аггрекана присоединяется к каждой из молекул гиалуронана (высокомолекулярный полисахарид, представляющий собой несульфатированный гликозаминогликан), что приводит к формированию сложных третичных комплексов. Упомянутый выше фибронектин связывается с интегральными белками клеточных мембран и коллагеном, осуществляя таким образом связь между хондроцитами и коллагеновыми волокнами. В контексте последующей информации необходимо обратить внимание и на такой компонент хрящевого матрикса, как хрящевой олигомерный матричный протеин (cartilage oligomeric matrix protein (COMP)). Его обнаруживают в большом количестве вокруг хондроцитов, с которыми он связывается за счет взаимодействия с интегральными белками их мембран. Однако функция COMP до сих пор остается невыясненной [1, 9, 10].

Во многих исследованиях было показано, что дегенерация хряща при остеоартрите связана с повышением содержания матриксных металлопротеиназ (MMP). В настоящее время установлено, что матриксные металлопротеиназы представляют собой целое семейство ферментов, в состав которого входит более 20 протеиназ. Из них наибольшее значение для развития остеоартрита имеют MMP-1,MMP-3, MMP-2, MMP-9, MMP-8 и MMP-13. Каждая из них ответственна за разрушение тех или иных компонентов внеклеточного матрикса: например, MMP-1 (коллагеназа-1) расщепляет коллаген II типа; MMP-3 (стромелизин-1) и MMP-2 (желатиназа А) расщепляют протеогликаны и фибронектин; MMP-9 (желатиназа В) расщепляет протеогликаны и т.д. Матриксные металлопротеиназы секретируются хондроцитами и синовиальными клетками в виде неактивных проферментов, которые впоследствии активируются. По состоянию на сегодняшний день в литературе описано несколько возможных путей активации ММР. Среди них важное значение отводят пути, реализуемому через активатор плазминогена/плазмин. Суть процесса сводится к тому, что урокиназный активатор плазминогена (uPA) переводит плазминоген (неактивное состояние) в плазмин (активное состояние). Плазмин некоторые матриксные металлопротеиназы может прямо переводить в активное состояние. В других случаях он сначала переводит про-ММР-3 (неактивное состояние) в ММР-3 (активное состояние), а уже затем ММР-3 переводит коллагеназы в активное состояние (например, неактивную форму про-ММР-9 в активную форму ММР-9). Важно отметить, что описанный путь активации матриксных металлопротеиназ через активатор плазминогена/плазмин может тормозиться с помощью ингибитора активатора плазминогена (PAI) [1, 11].

Деструкция хрящевой ткани при остеоартрите сопровождается выходом молекул — участников этого процесса в плазму крови. Поэтому о выраженности остеоартрита, помимо рентгенологической картины, судят по содержанию этих молекул в плазме крови. Чем более выражен процесс, тем больше содержание MMP, uPA, PAI (как отражение попытки организма, хотя и недостаточной, перевести активатор плазминогена в неактивное состояние и остановить процесс), гиалуронана, COMP и ряда других показателей в плазме крови [12, 13].

По состоянию на сегодняшний день выполнено несколько исследований, в которых продемонстрирована способность нимесулида влиять на биомаркеры деструкции хряща как отражение его хондропротективного действия. Ниже мы приведем результаты каждого из этих исследований, а затем обобщим полученные данные.

В исследовании, выполненном J.P. Pelletier и J. Martel-Pelletier (1993), была оценена способность нимесулида и напроксена тормозить разрушение протеогликанов и синтез металлопротеиназ в хрящевой ткани больных с остеоартритом. Исследование было выполнено in vitro. В результате обнаружено, что оба препарата уменьшали деградацию протеогликанов и синтез стромелизина. Однако нимесулид проявлял еще один дополнительный эффект — тормозил синтез коллагеназы [14].

В работе J.P. Pelletier и соавт. (1997) была изучена способность нимесулида и напроксена влиять на синтез uPA, PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена-1) и IL-6 (интерлейкин-6) синовиальными фибробластами, изолированными от больных с остеоартритом. В результате было обнаружено, что оба препарата приводят к дозозависимому снижению синтеза uPA. Кроме того, оба препарата в терапевтических концентрациях оказывали стимулирующий эффект на синтез PAI-1 и снижали синтез IL-6 [15].

Годом позже одна из групп исследователей (A. Barracchini и соавт. (1998)) подняла вопрос о том, способны ли нестероидные противовоспалительные средства модулировать непосредственно активность металлопротеиназ (в отличие от других исследований, где изучали влияние нимесулида на содержание, или концентрацию, металлопротеиназ). Исследование было выполнено in vitro. В результате удалось обнаружить, что шесть из протестированных препаратов — нимесулид, пироксикам, толметин, мелоксикам, сулиндак и меклофенамат натрия — ингибируют активность коллагеназы со значениями IC50 (концентрация, обеспечивающая 50% ингибирование), варьирующими от 1,9 до 28,2 мкМ, и значениями Ki (кажущаяся константа ингибирования), варьирующими от 0,83 до 21,8 мкМ [16].

W.C. Kullich и соавт. (2002) выполнили пилотное клиническое исследование влияния нимесулида на содержание металлопротеиназ и деградацию матрикса при остеоартрите. Пациентам, у которых рентгенологически была подтверждена болевая форма остеоартрита коленного или тазобедренного сустава, назначали нимесулид в дозе 100 мг 2 раза в день в течение 3 недель. В результате было обнаружено, что, помимо клинического улучшения и снижения боли, нимесулид снижал содержание MMP-3, MMP-8 и COMP в плазме крови, что отражает положительное влияние препарата на сохранение целостности хряща [17].

В 2004 г. M. Bevilacqua и соавт. выполнили пилотное клиническое исследование по оценке влияния нимесулида на содержание в плазме крови гиалуронана и стромелизина-1 у пациентов с остеоартритом. Пациенты получали нимесулид в дозе 200 мг/день или ибупрофен в дозе 1200 мг/день. В результате было обнаружено, что лечение нимесулидом приводило к снижению содержания в плазме крови гиалуронана и ММР-3, в то время как ибупрофен умеренно повышал концентрацию ММР-3 и не оказывал влияния на уровень гиалуронана [18].

В 2008 г. S.F. Yang и соавт. выполнили исследование, цель которого сводилась к оценке влияния нестероидных противовоспалительных средств на экспрессию uPA, PAI-1, MMP-2 и MMP-9 у пациентов на ранних стадиях остеоартрита коленного сустава. У больных брали образцы суставного хряща, мениска и синовиальной оболочки и культивировали их in vitro в присутствии или в отсутствие диклофенака натрия, нимесулида, целекоксиба, вальдекоксиба, рофекоксиба и эторикоксиба. В результате было обнаружено, что все препараты снижали секрецию ММР-2 в хондральных, менисковых и синовиальных культурах клеток, а также ММР-9 в менисковых и синовиальных культурах. Кроме того, было обнаружено, что диклофенак натрия и рофекоксиб ингибировали секрецию uPA в хондральных культурах, а нимесулид, целекоксиб и эторикоксиб — в хондральных и синовиальных культурах. Рофекоксиб ингибировал секрецию PAI-1 в синовиальных культурах, а диклофенак натрия, нимесулид, целекоксиб и эторикоксиб — в хондральных и синовиальных культурах [19].

Таким образом, выполненные исследования свидетельствуют о том, что нимесулид снижает содержание MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, uPA, PAI-1, гиалуронана, COMP в плазме крови или культурах суставных клеток, что указывает на его способность поддерживать целостность хряща у пациентов с остеоартритом.

 

Предотвращает апоптоз хондроцитов

В течение последних двух десятилетий было показано, что деградация хряща тесно связана с гибелью хондроцитов. При этом в различных исследованиях были продемонстрированы разные варианты клеточной гибели, которые могут иметь место в этом случае: классический апоптоз, хондроптоз и некроз. Какой из процессов доминирует при гибели хондроцитов — наука продолжает выяснять. Золотым стандартом для выявления гибели хондроцитов является электронная микроскопия, и ее результаты указывают на преобладание классического апоптоза/хондроптоза в хрящевой ткани при остеоартрите. В то же время авторы большей части работ все-таки сходятся во мнении, что более важное значение для гибели хондроцитов имеет классический апоптоз [20].

Интересно отметить, что термин «хондроптоз» был введен относительно недавно и представляет собой один из вариантов апоптотической (т.е. программируемой) гибели клеток. Между классическим апоптозом и хондроптозом имеются как общие черты, так и существенные отличия. Например, для обоих процессов характерна конденсация ядра; в то же время при классическом апоптозе наблюдается конденсация и фрагментация цитоплазмы и органелл, нет вакуолизации, при хондроптозе хорошо виден комплекс Гольджи и эндоплазматический ретикулум, формируются вакуоли и т.д. [21].

В более ранние годы, еще до разделения терминов «классический апоптоз» и «хондроптоз», были выполнены исследования, в которых было показано, что нимесулид обладает способностью угнетать апоптоз хондроцитов.

В одном из исследований апоптоз иммортализованной (лишенной способности к смерти) линии хондроцитов in vitro вызывали с помощью стауроспорина. Выраженность апоптоза зависела от концентрации стауроспорина и времени инкубации с ним; в клетках отмечалось увеличение экспрессии мРНК для bax и bcl-x, высвобождение в цитоплазму цитохрома С и повышение активности каспазы-3. Предварительная обработка клеточных культур хондроцитов с помощью нимесулида защищала их от стауроспорин-опосредованного апоптоза. Выраженность эффекта зависела от концентрации нимесулида; на фоне введения данного препарата наблюдалось угнетение активности каспазы-3. В результате был сделан вывод о том, что нимесулид, в дополнение к обезболивающей и противовоспалительной активности, обладает также протективным действием при остеоартрите за счет торможения апоптоза хондроцитов [22].

Спустя один год та же группа авторов показала, что стауроспорин вызывает апоптоз хондроцитов за счет изменения активности ряда генов, в то время как нимесулид обращает эти изменения, препятствуя развитию апоптоза [23].

 

Заключение

Обзор выполненных к сегодняшнему дню исследований свидетельствует о том, что нимесулид, преимущественный ингибитор ЦОГ-2, в дополнение к противовоспалительным свойствам проявляет также хондропротективное действие. Последнее реализуется путем угнетения перекисного окисления липидов, ингибирования активности матриксных металлопротеиназ и торможения апоптоза хондроцитов в хрящевой ткани. Сочетание обоих эффектов — противовоспалительного и хондропротективного является особенно важным для эффективной борьбы с дегенеративными изменениями при остеоартрите.


Bibliography

1. Ishiguro N., Kojima T., Poole A.R. Mechanism of cartilage destruction in osteoarthritis // Nagoya J. Med. Sci. — 2002. — V. 65, № 3–4. — P. 73-84.

2. Huskisson E.C. Symptomatic Treatment of Painful Osteoarthritis // 2007. www.touchbriefings.com

3. Nimesulide — a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus / Rainsford K.D.; Members of the Consensus Report Group on Nimesulide // Curr. Med. Res. Opin. — 2006. — V. 22, № 6. — P. 1161-1170.

4. Differential inhibition of superoxide, hydroxyl and peroxyl radicals by nimesulide and its main metabolite 4-hydroxynimesulide / Maffei Facino R., Carini M., Aldini G. et al. // Arzneimittelforschung. — 1995. — V. 45, № 10. — P. 1102-1109.

5. Antioxidant profile of nimesulide, indomethacin and diclofenac in phosphatidylcholine liposomes (PCL) as membrane model / Maffei Facino R., Carini M., Aldini G. et al. // Int. J. Tissue React. — 1993. — V. 15, № 6. — P. 225-234.

6. Invitro study of the antioxidant properties of nimesulide and 4-OH nimesulide: effects on HRP- and luminol-dependent chemiluminescence produced by human chondrocytes / Zheng S.X., Mouithys-Mickalad A., Deby-Dupont G.P. et al. // Osteoarthritis Cartilage. — 2000. — V. 8, № 6. — P. 419-425.

7. Invitro study of the antioxidant properties of non steroidal anti-inflammatory drugs by chemiluminescence and electron spin resonance (ESR) / Mouithys-Mickalad A.M., Zheng S.X., Deby-Dupont G.P. et al. // Free Radic. Res. — 2000. — V. 33, № 5. — P. 607-621.

8. Scher J.U., Pillinger M.H., Abramson S.B. Nitric oxide synthases and osteoarthritis // Curr. Rheumatol. Rep. — 2007. — V. 9, № 1. — P. 9-15.

9. http://ghr.nlm.nih.gov/gene/COMP

10. Chen F.H., Rousche K.T., Tuan R.S. Technology Insight: adult stem cells in cartilage regeneration and tissue engineering // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. — 2006. — V. 2, № 7. — P. 373-382.

11. The roles of proteolytic enzymes in the development of tumour-induced bone disease in breast and prostate cancer / Woodward J.K., Holen I., Coleman R.E., Buttle D.J. // Bone. — 2007. — V. 41, № 6. — P. 912-927.

12. Molecular markers for osteoarthritis: the road ahead / De­Groot J., Bank R.A., Tchetverikov I. et al. // Curr. Opin. Rheumatol. — 2002. — V. 14, № 5. — P. 585-589.

13. Cartilage oligomeric matrix protein-inflammation biomarker in knee osteoarthritis / Zivanović S., Rackov L.P., Zivanović A. et al. // Bosn. J. Basic Med. Sci. — 2011. — V. 11, № 1. — P. 27-32.

14. Pelletier J.P., Martel-Pelletier J. Effects of nimesulide and naproxen on the degradation and metalloprotease synthesis of human osteoarthritic cartilage // Drugs. — 1993. — V. 46 (Suppl. 1). — P. 34-39.

15. Two NSAIDs, nimesulide and naproxen, can reduce the synthesis of urokinase and IL-6 while increasing PAI-1, in human OA synovial fibroblasts / Pelletier J.P., Mineau F., Fernandes J. et al. // Clin. Exp. Rheumatol. — 1997. — V. 15, № 4. —
P. 393-398.

16. Can non-steroidal anti-inflammatory drugs act as metalloproteinase modulators? An in-vitro study of inhibition of collagenase activity / Barracchini A., Franceschini N., Amicosan­te G. et al. // J. Pharm. Pharmacol. — 1998. — V. 50, № 12. — P. 1417-1423.

17. Kullich W.C., Niksic F., Klein G. Effect of nimesulide on metalloproteinases and matrix degradation in osteoarthritis: a pilot clinical study // Int. J. Clin. Pract. Suppl. — 2002. — V. 128. — P. 24-29.

18. Effect of nimesulide on the serum levels of hyaluronan and stromelysin-1 in patients with osteoarthritis: a pilot study / Bevilacqua M., Devogelaer J.P., Righini V. et al. // Int. J. Clin. Pract. Suppl. — 2004. — V. 144. — P. 13-19.

19. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the expression of urokinase plasminogen activator and inhibitor and gelatinases in the early osteoarthritic knee of humans / Yang S.F., Hsieh Y.S., Lue K.H. et al. // Clin. Biochem. — 2008. — V. 41, № 1–2. — P. 109-116.

20. Zamli Z, Sharif M. Chondrocyte apoptosis: a cause or consequence of osteoarthritis? / Int. J. Rheum. Dis. — 2011. — V. 14, № 2. — P. 159-166.

21. Kouri J.B. Chondroptosis: A variant of the Classical Apoptosis. A Confocal Microscopy Study // www.ciasem.com

22. Non-steroidal anti-inflammatory drugs protect against chondrocyte apoptotic death / Mukherjee P., Rachita C., Aisen P.S., Pasinetti G.M. // Clin. Exp. Rheumatol. — 2001. — V. 19, № 1 (Suppl. 22). — P. S7-S11.

23. Mukherjee P., Pasinetti G.M. Altered gene expression du­ring nimesulide-mediated inhibition of apoptotic death in human chond­rocytes // Int. J. Clin. Pract. Suppl. — 2002. — V. 128. — P. 20-23.

Similar articles

Osteoarthritis and gout: evidence of relationship and possible therapeutic interventions
Authors: Головач И.Ю.(1), Егудина Е.Д.(2)
(1) — Клиническая больница «Феофания» Государственного управления делами, г. Киев, Украина
(2) — Государственное учреждение «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», г. Днепр, Украина

"Тrauma" Том 20, №3, 2019
Date: 2019.07.12
Categories: Traumatology and orthopedics
Sections: Specialist manual
Authors: Поворознюк В.В., Григорьева Н.В., ГУ «Институт геронтологии НАМН Украины», Украинский научно-медицинский центр проблем остеопороза, г. Киев
"Pain. Joints. Spine." 4 (04) 2011
Date: 2012.05.07
Categories: Family medicine/Therapy, Rheumatology, Traumatology and orthopedics, Neurology
Pathogenetic Reasons for Usage of Piascledine for the Treatment of Osteoarthritis
Authors: Holovach I.Yu. - Clinical Hospital «Feofania» of GDA, Kyiv, Ukraine
International neurological journal 7 (77) 2015
Date: 2016.02.09
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual

Back to issue