Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

Ukrainian journal of surgery 1 (20) 2013

Back to issue

Патогенетическое обоснование алгоритма экстренной целенаправленной органопротективной терапии хирургического сепсиса

Authors: Нестеренко А.Н., Воробьева Т.И., Якубенко Е.Д., Колесникова Т.И., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Medicine of emergency, Surgery

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Для патогенетического обоснования алгоритма экстренной целенаправленной органопротективной терапии (ЭЦОТ) хирургического сепсиса выполнено проспективное нерандомизированное когортное контролируемое обсервационное клиническое исследование 208 пациентов в возрасте от 19 до 74 лет с тяжелым хирургическим сепсисом (ТХС, n = 167) и септическим шоком (СШ, n = 41). Обоснована патогенетическая целесообразность ранней этиотропной, ранней инфузионной, ранней трансфузионной, ранней метаболической терапии, ранней заместительной иммунокоррекции. Доказана клиническая эффективность разработанного алгоритма ЭЦОТ хирургического сепсиса статистически значимым снижением шансов и рисков летального исхода в основной группе в сравнении с контрольной. В группах с ТХС отношение рисков (ОР) составило 1,76 [95% ДИ 1,06–2,92], p = 0,038; отношение шансов (ОШ) = 0,46 [95% ДИ 0,23–0,91], p = 0,038; χ2 = 5,28; со снижением абсолютного риска летального исхода (АРЛИ) на 15,74 % [95% ДИ 2,0–28,7 %], p = 0,038. У пациентов в состоянии СШ ОР составило 2,28 [95% ДИ 1,08–4,81], p = 0,046; OШ = 0,23 [95% ДИ 0,06–0,81], p = 0,043; χ2 = 4,1; со снижением АРЛИ = 36,43 % [95% ДИ 6,0–58,9 %], p = 0,046.

Для патогенетичного обґрунтування алгоритму екстреної цілеспрямованої органопротективної терапії (ЕЦОТ) хірургічного сепсису виконано проспективне нерандомізоване когортне контрольоване обсерваційне клінічне дослідження 208 пацієнтів віком від 19 до 74 років із тяжким хірургічним сепсисом (ТХС, n = 167) і септичним шоком (СШ, n = 41). Обґрунтована патогенетична доцільність ранньої етіотропної, інфузійної, трансфузійної, метаболічної терапії, замісної імунокорекції. Доведена клінічна ефективність розробленого алгоритму ЕЦОТ хірургічного сепсису статистично значущим зниженням шансів і ризиків летального результату в основній групі порівняно з контрольною. У групах із ТХС відношення ризиків (ВР) склало 1,76 [95% ДІ 1,06–2,92], p = 0,038; відношення шансів (ВШ) = 0,46 [95% ДІ 0,23–0,91], p = 0,038; χ2 = 5,28 зі зниженням абсолютного ризику летального результату (АРЛР) на 15,74 % [95% ДІ 2,0–28,7 %], p = 0,038. У пацієнтів у стані СШ ВР склало 2,28 [95% ДІ 1,08–4,81], p = 0,046; ВШ = 0,23 [95% ДІ 0,06–0,81], p = 0,043 ; χ2 = 4,1; зі зниженням АРЛР = 36,43 % [95% ДІ 6,0–58,9 %], p = 0,046.

Introduction: sepsis is in the top ten of the most expensive nosologies, but also in the top ten of the leading causes of death, even in highly developed countries. The surgical sepsis is dominated in the structure of all types of sepsis. Delayed correction of the microcirculatory and mitochondrial distresses, metabolic and immune distresses leads to the development of bioenergetical failure of cells and, at last, to the formation of multiple organ disorders in surgical sepsis with a poor outcome. That is why it is difficult to overestimate the importance of early and adequate to clinical situation pathogenetically oriented organoprotective intensive care of sepsis.
Materials and Methods: for pathogenetic substantiation of the tactical algorithm of emergency organoprotective targeted therapy (EOTT) of surgical sepsis a prospective non-randomized observational cohort-controlled clinical trial in 208 patients aged 19 to 74 years with severe surgical sepsis (SSS, n = 167) and septic shock (SS, n = 41) had been performed. The study (main) group consisted of 103 patients with severe surgical sepsis (n = 82) and septic shock (n = 21) treated by the algorithm of EOTT. The EOTT algorithm included early goal-directed (fluid/infusion — transfusion) therapy, antimicrobial therapy, including the antibiotic treatment with extracorporeal donor washed erythrocytes by the author’s method, the metabolic therapy, the early replacement immunocorrection. We developed the EOTT algorithm on the base of ideology of MUST — the Multiple Urgent Sepsis Therapies Protocol. 105 patients of control group with SSS (n = 85) and SS (n = 20) were treated with some inconsistencies of principles of intensive care of sepsis, which set out in the Guidelines SSC, that is, those patients whose treatment is not carried out by the algorithm ETSOT, and were comparable in severity degree of state, sex and age with main group.
Results: the clinical efficacy of the developed by us the algorithm of EOTT was confirmed by statistically significant reduction of the chances and risks of death in the intervention group compared with controls. In the SSS groups risk ratio (RR) was 1.76 [95% CI 1.06–2.92], p = 0.038; odds ratio (OR) = 0.46 [95% CI 0.23–0.91], p = 0.038; χ2 = 5.28; with a reduction of the absolute risk of death (ARD) by 15.74 % [95% CI 2.0–28.7 %], p = 0.038. In patients with SS, RR was 2.28 [95% CI 1.08–4.81], p = 0.046; OR = 0.23 [95% CI 0.06–0.81], p = 0.043; χ2 = 4.1; with a decrease ARD = 36.43 % [95% CI 6.0–58.9 %], p = 0.046.
Conclusions: the sequence of measures of complex intensive therapy of severe surgical sepsis and septic shock, outlined in the algorithm of emergency organoprotective targeted therapy of surgical sepsis is pathogenetically substantiated as demonstrated statistically significant clinical benefits.


Keywords

хирургический сепсис, септический шок, ранняя этиотропная терапия, ранняя инфузионная терапия, ранняя трансфузионная терапия, ранняя метаболическая терапия, ранняя заместительная иммунокоррекция, алгоритм экстренной целенаправленной органопротективной терапии сепсиса.

хірургічний сепсис, септичний шок, рання етіотропна терапія, рання інфузійна терапія, рання трансфузійна терапія, рання метаболічна терапія, рання замісна імунокорекція, алгоритм екстреної цілеспрямованої органопротектівної терапії сепсису.

surgical sepsis, septic shock, early etiotropic treatment, early infusion therapy, early transfusion therapy, early metabolic therapy, early replacement immune correction, algorithm for emergency organoprotective targeted therapy of sepsis.

Несмотря на высокий уровень развития цивилизации, сепсис остается нерешенной проблемой, продолжая привлекать пристальное внимание клиницистов и исследователей в силу непозволительно высокой летальности даже в экономически благополучных странах, входя в топ­десятку не только самых затратных нозологий, но и ведущих причин смерти [1, 4, 5, 7, 11]. В структуре всех разновидностей сепсиса доминирует хирургический сепсис (ХС) [2]. Множество повреждающих факторов микробной агрессии в цепи патогенетических событий при сепсисе воздействует на клеточные компоненты микроциркуляции — эндотелий, форменные элементы крови (лейкоциты, эритроциты, тромбоциты), вызывая микроциркуляторную дисфункцию. В развитии клинических проявлений тяжелого сепсиса, по мнению S. Trzeciak и E.P. Rivers [14, 17], ведущая роль принадлежит именно микроциркуляторной дисфункции. По данным C. Ince (2005), местный тканевый дистресс, вызванный микроциркуляторной дисфункцией и митохондриальной депрессией, лежит в основе патогенеза сепсиса и септического шока. C. Ince квалифицировал это состояние как микроциркуляторный и митохондриальный дистресс­синдром (ММДС). Некорригируемый своевременно ММДС, метаболический и иммунный дистрессы с развитием биоэнергетической недостаточности клеток приводят к формированию полиорганных нарушений (ПОН) при ХС с неблагоприятным исходом [6, 7, 15, 17]. В связи с этим роль ранней и адекватной клинической ситуации патогенетически ориентированной органопротективной интенсивной терапии (ИТ) сепсиса трудно переоценить.

Цель работы — патогенетическое обоснование тактического алгоритма экстренной целенаправленной органопротективной терапии хирургического сепсиса.

Материал и методы

Выполнено проспективное нерандомизированное когортное контролируемое обсервационное клиническое исследование 208 пациентов с тяжелым хирургическим сепсисом (ТХС, n = 167) и септическим шоком (СШ, n = 41). Причины развития ХС: перитонит — у 112 человек; флегмоны мягких тканей забрюшинного пространства, спины, ягодиц, промежности, конечностей — у 37; абсцессы брюшной полости — у 35; острый гнилостный парапроктит — у 13; паранефрит, пионефроз — у 11 пациентов. Эти осложнения выявлены в процессе хирургического лечения таких нозологий: опухоли толстой и прямой кишки — у 45 человек; болезнь Крона — у 21; сахарный диабет с ангиопатией нижних конечностей — у 22; неспецифический язвенный колит — у 16; острая кишечная непроходимость — у 15; хронический колостаз — у 21; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки — у 15; калькулезный пиелонефрит — у 11; острый панкреатит, панкреонекроз — у 5; калькулезный холецистит, холангит — у 5; острый аппендицит — у 8; бытовые, криминальные, производственные, ятрогенные травмы кишечника — у 24 пациентов.

Диагностику сепсиса, тяжелого сепсиса, септического шока проводили по рекомендациям 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATC/SIS International Sepsis Definitions Conference и Surviving Sepsis Campaign (SSC): international guidelines… [12, 16]. Стратификацию пациентов по степени тяжести состояния проводили по APACHE II с оценкой вероятности летального исхода в течение 24 часов после выставления диагноза «сепсис»; динамику состояния пациентов с тяжелым ХС, осложненным СПОН на этапах лечения, оценивали по SOFA; наличие и тяжесть септического шока — по шкале P.E. Spronk с соавт. [15].

На этапах исследования/лечения определяли концентрацию гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, лейкоцитарную формулу крови с вычислением интегральных гематологических индексов; газы крови и кислотно­основное состояние; суррогатные маркеры MMДС: уровень суммы конечных продуктов метаболизма оксида азота — NO (мNO) нитритов/нитратов в сыворотке крови; содержание в крови продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) — диеновых конъюгат (ДК) в плазме крови и малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах крови; уровень антиоксиданта a­токоферола, активность супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы с вычислением степени дисбаланса процессов ПОЛ и антиокислительной системы (АОС); активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), концентрацию в венозной крови молочной и пировиноградной кислот (МК и ПВК) с вычислением их соотношения (МК/ПВК) и избытка лактата (XL). О степени нарушений энергетического обмена с развитием гипоэргоза судили по концентрации аденозинтрифосфата (АТФ) в эритроцитах (АТФэр); о выраженности системной воспалительной реакции (СВР) — по уровню в крови белков острой фазы воспаления — серомукоида и фибриногена [4].

Cтатистическая обработка выполнена в лицензионных пакетах MedStat v. 4. MS 000070­06.07.2009 (Ю.Е. Лях, В.Г. Гурьянов, 2009) и Microsoft Office (X15­74884) for Windows® 7 Home Basic OA CIS & GE (BA 68­05421 A 00346­0EM­8992752­50013). В связи с тем, что распределение большинства оцениваемых количественных клинико­лабораторных показателей происходило по закону, который отличался от нормального, для описания этих показателей были использованы оценки медианы выборок, ошибки медианы, I и ІІІ квартилей [Me ± m (QI – QIII)]; левых и правых границ 95% доверительного интервала оценки медианы, минимального и максимального значений по выборкам, использованы непараметрические критерии доказательства статистически значимых отличий сравниваемых величин [4]. Влияние определенных факторов (характера лечения, изменений клинико­лабораторных параметров) на развитие клинических событий (смерти, ПОН, дыхательной недостаточности, требовавшей протезирования функции дыхания) оценивали путем определения отношения рисков, отношения шансов развития события, абсолютного и относительного риска развития события в пределах 95% доверительного интервала. Эффективность лечения оценивали на основании снижения абсолютного и относительного рисков развития события [1, 3, 4]. Во всех случаях статистически значимыми считали отличия при условии статистической погрешности, которая не превышает 5 % (p < 0,05). Группа здоровых — доноры­добровольцы.

Основную группу составили 103 пациента с ТХС (n = 82) и СШ (n = 21). Им проводили лечение согласно разработанному нами алгоритму экстренной целенаправленной органопротективной терапии (ЭЦОТ) хирургического сепсиса (рис. 1), включавшего раннюю целенаправленную инфузионно­трансфузионную, противомикробную терапию, в том числе экстракорпоральную антибиотикотерапию (ЭКАБТ) с донорскими отмытыми эритроцитами по авторской методике [1, 3, 4], метаболическую терапию, раннюю заместительную иммунокоррекцию. Алгоритм разработан нами на основе идеологии протокола многокомпонентной терапии сепсиса MUST (Multiple Urgent Sepsis Therapies Protocol) [10]. Контрольную группу, сопоставимую по степени тяжести, полу, возрасту (табл. 1), составили 105 пациентов с ТХС (n = 85) и СШ (n = 20), у которых отмечены те или иные несоответствия принципам ИТ сепсиса, изложенным в Guidelines SSC [16], то есть те пациенты, лечение которых проводили не по алгоритму ЭЦОТ [1, 3, 4].

Результаты и обсуждение

Состояние всех обследованных оценивали как критическое с наличием не менее 2 признаков СВР и развитием ПОН 3 органов у 38 %, 4 органов — у 62 % пациентов. В обеих группах ведущими клиническими синдромами, определяющими тяжесть состояния, были: циркуляторные нарушения — артериальная гипотония, тахикардия, снижение темпа диуреза до 0,2–0,35 мл/кг/ч, увеличение времени наполнения капилляров кожи до 5–9 сек, энцефалопатия, проявления ММДС – гиперлактатемия, появление XL, снижение сатурации кислородом венозной крови (SvО2), увеличение концентрации остаточных анионов anion gap/«анионного провала», корригированного альбумином (cAG), на фоне выраженной эндотелиальной дисфункции — повышения значений индексов системной внутрисосудистой альтерации (ИСВА), реактивного ответа нейтрофилов (РОН), концентрации mNO и выраженного дисбаланса ПОЛ/АОС; инфекционно­воспалительный эндотоксикоз — увеличение ЛИИ, концентрации МСМ, фибриногена, серомукоида; гиперкатаболический синдром, нарушения трофического статуса, энергетического обмена – гиперазотемия, гипергликемия, гипоальбуминемия, гипохолестеринемия, повышение активности ЛДГ, концентрации ПВК и соотношения МК/ПВК, снижение концентрации АТФэр (табл. 2–7).

Согласно алгоритму ЭЦОТ хирургического сепсиса при подозрении на развитие у пациента с хирургической патологией сепсиса в основной группе выполняли следующую последовательность мероприятий интенсивной терапии (по степени приоритетности).

Шаг 1. Ранняя диагностика хирургического сепсиса согласно критериям Guidelines SSC­2008 [16]. А. Для установления диагноза «сепсис» считали достаточным лишь подозрение на инфекцию (не дожидаясь результатов микробиологических исследований) при наличии двух и более известных признаков СВР: температуры тела > 38,5 °С или < 36 °С; пульса > 90 уд/мин; частоты дыхания > 20/мин или РаСО2 < 32 мм рт.ст.; лейкоцитоза > 12 ´ 109/л или лейкопении < 4 ´ 109/л с числом молодых форм нейтрофилов в формуле > 10 % в сочетании с сохраняющейся артериальной гипотонией — пониженным систолическим АД < 90 мм рт.ст. даже после проведения инфузионной терапии, объемом 20–30 мл/кг (этот объем может составлять 1,5–3 л инфузионных сред); повышенным уровнем лактата > 4,0 ммоль/л — маркером тканевой гипоперфузии, увеличением уровня остаточных анионов (AG) либо дефицитом оснований в венозной крови. Б. Устанавливали тяжесть состояния пациента, проводили стратификацию сепсиса по степени тяжести — сепсис, тяжелый сепсис (+ СПОН), септический шок согласно критериям Guidelines SSC­2008 [16]. В. В случае установления диагноза «сепсис» быстро обеспечивали надежный сосудистый доступ путем пункционной катетеризации v.subclavia, периферических вен. Организовывали мониторинг витальных функций с динамическим контролем уровня артериального давления (с вычислением среднего АД), неинвазивного определения на ногтевом ложе SpO2. Проводили динамический контроль температуры тела, частоты пульса и дыхания, инвазивного определения сатурации смешанной венозной крови, центрального венозного давления, диуреза, учет объема введенных растворов. Контролировали уровни гематокрита, гемоглобина, тромбоцитов, лактата, глюкозы, прокальцитонина, проводили микробиологические исследования крови, отделяемого ран, дренажей [1, 3, 4]. Г. Оценивали степень тяжести состояния по APACHE II в течение первых суток установления диагноза «сепсис» с прогнозированием вероятности неблагоприятного исхода; прогнозировали развитие органных дисфункций путем вычисления соотношения некротически измененных циркулирующих нейтрофилов к апоптотическим, развитие синдрома острого повреждения легких путем определения состояния нереспираторной детоксикационной функции легких; оценивали в динамике (на этапах лечения) наличие и степень тяжести СПОН по шкале SOFA с выяснением на каждом этапе ИТ степени вероятности неблагоприятного исхода [1, 3, 4], с выявлением криптогенного («скрытого») септического шока по шкале P.E. Spronk с соавт. [15]. Определяли стадию сепсиса (фазу иммунного дистресса) [4].

Шаг 2. Раннее начало адекватной эмпирической деэскалационной противомикробной терапии в основной группе — эмпирическое антиинфекционное лечение с двумя важнейшими характеристиками — широкий стартовый спектр с последующим (в течение 48–72 часов) переходом к целенаправленной антибактериальной терапии на основании данных микробиологических исследований [1, 4]. При выборе стартовой эмпирической противомикробной терапии ориентировались: на спектр предполагаемых возбудителей в зависимости от локализации первичного очага; на уровень резистентности госпитальных возбудителей по данным локального микробиологического мониторинга за период, предшествующий текущему моменту; на условия возникновения сепсиса — внебольничный или госпитальный. При госпитальном сепсисе учитывали имеющийся уровень антибиотикорезистентности доминирующих клинически значимых возбудителей в конкретном хирургическом стационаре [1, 3, 4]. Обязательно учитывали исходную тяжесть состояния пациента с сепсисом по APACHE II.

Полученные нами данные позволили считать карбапенемы оптимальными препаратами для стартовой эмпирической терапии тяжелого госпитального сепсиса с ПОН (APACHE II > 12 баллов) при наличии факторов риска полирезистентных возбудителей [1, 4]. Использовали меропенем либо имипенем/циластатин, поскольку у этих препаратов позиция «сепсис» включена в перечень показаний к применению согласно инструкциям, утвержденным МЗ Украины. Карбапенемы обладают наиболее широким спектром активности (в том числе и против анаэробов), имеют наименьший потенциал развития антибиотикорезистентности среди госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий [1, 4]. В случаях инфицирования резистентными энтерококками, MRSA карбапенемы использовали в сочетании с препаратами, активными в отношении резистентной грамположительной флоры — линезолидом, тейкопланином [1, 4]. Полученные нами данные позволяют утверждать, что при хирургическом сепсисе, развившемся во внебольничных условиях и при инфекции средней тяжести (APACHE II < 12 баллов), клинически эффективными для стартовой эмпирической противомикробной терапии следует считать эртапенем; защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат, тикарциллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам) + аминогликозиды; моксифлоксацин; левофлоксацин + метронидазол, цефалоспорины III–IV + метронидазол.

В алгоритме ЭЦОТ (основная группа) использовали как интермиттирующее (болюсное) введение антибиотика, в том числе по технологии направленного транспорта лекарств — ЭКАБТ с использованием в качестве клеток­фармакоцитов — носителей антибиотика донорских отмытых эритроцитов [1, 3, 4], так и продленную (4­, 8­, 12­часовую) инфузию b­лактамных антибиотиков для оптимизации их времязависимой активности [1, 4].

Шаг 3. Обнаружение и хирургическое устранение первичного очага инфекции выполняли так скоро, как только возможно, после эффективной начальной, жидкостной ресусцитации — агрессивной инфузионной терапии кристаллоидами и коллоидами до достижения конечных точек: ЦВД ≥ 8–12 мм рт.ст. (5,9–8,8 см вод.ст.) по формуле: ЦВД (мм рт.ст.) ´ 0,76 (коэффициент пересчета); среднего АД (САД) ≥ 65 мм рт.ст.; темпа диуреза ≥ 0,5 мл/кг/час; сатурации крови в центральной вене (vena cava superior) ≥ 70 % или смешанной венозной крови ≥ 65 %.

В качестве стартовой инфузии использовали болюсное введение 800 мл физиологического раствора, затем, при неэффективности, выполняли экстренную малообъемную инфузионную терапию (малообъемную ресусцитацию) — инфузию в виде 2 болюсов по 200 мл смеси, состоящей из 100 мл кристаллоида — гипертонического 7,5% раствора NaCl и 100 мл коллоида — 6% раствора гидроксиэтилированного крахмала (ГЭК) в объеме 4–6 мл/кг массы тела, проводимую в течение 2–5 минут со скоростью 9–14 мл/мин (180–280 капель в минуту) [8, 9, 13].

При сепсисе в условиях микроциркуляторно­митохондриального и иммунного дистресса, системной воспалительной реакции на экстремальную микробную агрессию, универсальной эндотелиальной дисфункции, синдрома капиллярной утечки, гиперкатаболизма, окислительного стресса и энергодефицита (табл. 2–7) закономерно возникает вопрос о качественном составе инфузионной терапии — выборе соответственно клинической задаче оптимального сочетания и соотношения различных инфузионных сред [7, 9]. Помимо полиионных кристаллоидов и препаратов ГЭК, которые обладают доказанным эндотелийпротекторным эффектом, в комплексе ИТ ТХС и СШ для стартовой болюсной инфузионной терапии мы использовали инфузионный препарат ксилат. При лактат­ацидозе с повышением уровня лактата венозной крови до 4 ммоль/л и более с появлением избытка лактата, увеличением остаточных анионов в программу инфузионной терапии включали гиперосмолярный (610 мОсм/л) ксилат в дозе 200–1200 мл в сутки болюсно, со скоростью 2–3 мл/ч (150–200 мл/ч) [4, 9].

Шаг 4. При отсутствии эффекта от инфузионной терапии — при уровне САД < 65 мм рт.ст. приступали к титрованному введению вазопрессоров с приоритетным выбором норадреналина (стартовая доза от 0,01 до 0,5–5 мкг/кг/мин). В отсутствие норадреналина, а также в случаях выраженной тахикардии использовали фенилэфрин (мезатон) от 5–10 мл/сут (0,49–0,99 мкг/кг/мин) до сверхвысоких доз при рефрактерном септическом шоке, достигавших 350 (!) мл и более мезатона в сутки (34,72 мкг/кг/мин) с благоприятным исходом [4].

Шаг 5. Если уровень сатурации кислородом венозной крови SvO2 оставался менее 70 %, а гематокрит (Ht) < 0,3 л/л, производили трансфузию эритроцитарной массы либо отмытых размороженных эритроцитов, в том числе в виде ЭКАБТ (с добавлением в контейнер с эритроцитами либо высшей разовой дозы бета­лактамов, либо высшей суточной дозы аминогликозидов III–IV, либо фторхинолонов III–IV) [3, 4, 9].

Коррекцию анемии путем трансфузии эритроцитов в основной группе проводили до достижения уровня гемоглобина 70–90 г/л. Если после трансфузии эритроцитов при достижении уровня гематокрита более 30 % в условиях респираторной поддержки — инсуффляции увлажненного О2 или проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) уровень SvO2 оставался < 70 %, то проводили инотропную поддержку добутамином со скоростью введения препарата от 2,5 до 10 мкг/кг/мин в условиях мониторинга ЧСС, АД, SpO2, ЭКГ и контроля SvO2. При констатации уровня SvO2 > 70 % цель ранней целенаправленной терапии считали достигнутой [4].

Шаг 5. В случаях рефрактерного септического шока в комплекс ИТ включали глюкокортикостероиды — гидрокортизон в суточной дозе до 300 мг.

Шаг 6. В случаях развития острой дыхательной недостаточности вследствие сепсисиндуцированного СОЛП/ОРДС пациентов как основной, так и контрольной группы переводили в отделение реанимации для проведения протективной ИВЛ в условиях седации и анальгезии. В случае развития острой почечной недостаточности в отсутствие гемодинамической нестабильности пациентов обеих групп также переводили в отделение реанимации для выполнения гемодиализного лечения [4].

Шаг 7. Коррекцию гипергликемии (> 8 ммоль/л) проводили путем введения инсулина до достижения гликемии не ниже 4,4–6,1 ммоль/л в условиях динамического мониторинга гликемии портативными глюкометрами у постели пациента. Дозы и частоту введения инсулина согласовывали с эндокринологами [4].

Шаг 8. Профилактику развития острых стрессорных язв желудочно­кишечного тракта проводили всем пациентам основной группы с использованием блокаторов Н2­рецепторов либо ингибиторов протонной помпы уже с первых суток установления диагноза «сепсис» в отличие от группы контроля.

Шаг 9. В отсутствие противопоказаний (тромбоцитопения, тяжелая коагулопатия/гипокоагуляция, продолжающееся кровотечение) у пациентов групп повышенного риска тромбоэмболических осложнений, особенно при наличии тромбоцитоза, использовали введение как нефракционированного, так и низкомолекулярных гепаринов. При противопоказаниях для введения гепаринов использовали механические варианты профилактики тромбоэмболических осложнений.

Шаг 10. Принципиально важным в условиях вторичного иммунодефицита считали использование ранней заместительной иммунокоррекции: 1) донорскими иммуноглобулинами для внутривенного введения (ИГВВ), преимущественно препаратом III поколения биовен моно (иммуноглобулин человека нормальный жидкий), как вариант использовали донорский иммуноглобулин для внутримышечного введения; 2) рекомбинантными цитокинами rIL­2 (биолейкин), rIFN­a2b (лаферобион) и раннее использование других иммуноориентированных препаратов (полиоксидоний, иммунофан, индуктор интерферона — циклоферон), а также препаратов, обладающих антикининовой и неспецифической антицитокиновой активностью, — ингибиторов протеолиза (апротинин), нестероидных противовоспалительных препаратов (диклофенак); ферментных препаратов, улучшающих доставку кислорода и антибиотиков в очаги инфекции. Выбор препарата, дозы и продолжительность введения проводили в зависимости от стадии сепсиса (стадии иммунного дистресса) [4, 7].

ИГВВ III поколения биовен моно (во флаконах по 50 мл 5% раствора) вводили в основной группе во все фазы сепсиса, прежде всего в так называемую раннюю, провоспалительную фазу, особенно при СШ, рефрактерном СШ, в разовой дозе до 2–4 мл/кг массы тела в течение 1–4 суток, то есть в количестве от 50 мл, а в ряде случаев — до 250 мл 5% раствора в сутки. Предпочтение отдавали введению препарата инфузоматом со скоростью 1–1,5 мл/мин. В отсутствие инфузомата проводили внутривенное капельное введение с использованием стандартных систем для трансфузии препаратов крови либо per Exadrop®[4].

Препараты рекомбинантных цитокинов — rIL­2, rIFN­a2b вводили в основной группе в зависимости от стадии сепсиса. Рекомбинантный IL­2 — внутривенно капельно в течение 4 часов на 400 мл физиологического раствора: в промежуточную стадию между ранней и поздней стадиями сепсиса (MARS) в дозе 0,25–0,50 мг/сутки 1–2­кратно с интервалом в 48–72 часа; в так называемую позднюю стадию CARS (иммунопаралич) — в дозе 0,5–1 мг/сутки 4–5­кратно с интервалом в 48–72 часа. Рекомбинантный IFN­a2b вводили в стадию MARS в/м в дозе от 2–4 до 12 млн МЕ на курс [4].

Полиоксидоний вводили во все стадии сепсиса. В стадию CARS — внутривенно капельно на 400 мл физиологического раствора в дозе 12 мг/сут в течение 3 суток ежедневно, далее по 6 мг через день до 5–10 введений. При MARS — по 6 мг/сут ежедневно в течение 3 суток, далее в той же дозе через день до 7 введений. При CARS — по 6 мг/сут ежедневно до 5 дней [4].

Иммунофан вводили в позднюю стадию сепсиса CARS (иммунопаралича) в дозе 1 мл в сутки внутримышечно в течение 5 дней ежедневно, далее через день до 20 инъекций на курс.

В группе сравнения иммунотропные препараты, внутривенные донорские иммуноглобулины, рекомбинантные цитокины (rIL­2, rIFN­a2b) в качестве заместительной иммунокоррекции не вводились [4].

Шаг 11. Принципиально важным в условиях микроциркуляторно­митохондриального и метаболического дистрессов при сепсисе считали использование в рамках алгоритма ЭЦОТ так называемой ранней метаболической адъювантной терапии. В комплексе ИТ ТХС и СШ для адъювантной метаболической терапии использовали инфузии гипер­осмолярного ксилата с гемодинамическим и осмодиуретическим эффектом. После инфузии ксилата отмечено статистически значимое повышение уровней систолического, диастолического, среднего АД в сравнении с контролем. Нарастание темпа диуреза, сокращение времени наполнения капилляров кожи наблюдались в течение первых 6 часов ИТ. Отмечена положительная динамика SvО2 в обеих группах. Несмотря на улучшение перфузии тканей и статистически значимое снижение концентрации конечного продукта анаэробного гликолиза — МК, в обеих группах после 3–5 суток ИТ и в дальнейшем удерживалась гиперлактатемия, превышающая значения у здоровых, что можно объяснить гиперметаболическими процессами, более выраженными в группе контроля (табл. 2, 3).

Исходно повышенный уровень продукта аэробного гликолиза и «захватчика» активных форм кислорода ПВК в ходе ИТ статистически значимо повышался в основной группе за счет входящего в состав ксилата ксилитола, увеличивающего интенсивность аэробного гликолиза с гиперпродукцией ПВК. Изначально повышенный маркер митохондриальной дисфункции — соотношение МК/ПВК, отражающее в том числе и соотношение процессов анаэробного/аэробного гликолиза, в основной группе уже спустя 3–5 суток ИТ стремился к норме в отличие от контрольной группы, где этот показатель нарастал. Снижение XL в ходе ИТ было статистически значимо выраженнее в основной группе. Тенденция к нормализации повышенной активности ЛДГ — катализатора восстановления МК в ПВК — была адекватнее в основной группе. Рост концентрации АТФэр — статистически значимо выраженнее в основной группе. Повышенный уровень cAG (одного из предикторов неблагоприятного исхода) уже спустя 3–5 суток ИТ в основной группе стремился к норме и был статистически значимо ниже, чем в контроле (табл. 2, 3).

Тенденция к нормализации концентраций белков острой фазы фибриногена и серомукоида (маркеров выраженности СВР) статистически значимо выраженнее в основной группе, как и нормализация маркеров эндотелиальной дисфункции — степени выраженности системной внутрисосудистой альтерации и интенсивности реактивного ответа нейтрофилов (клеток­фагоцитов — виновников кислородного взрыва) статистически значимо существеннее в основной группе. Концентрация mNO, ингибитора митохондриального дыхания, обладающего провоспалительным эффектом, оставалась повышенной на всех этапах в обеих группах (табл. 4, 7).

За счет активации ксилитом АОС коррекция дисбаланса ПОЛ/АОС была статистически значимо эффективнее в основной группе, как и положительная динамика традиционных маркеров эндотоксикоза (ЛИИ и МСМ) была статистически значимо выраженнее в основной группе. Коррекция «продукционной» гиперазотемии была эффективнее в основной группе. Маркер гиперкатаболизма — соотношение мочевина/креатинин имел тенденцию к нормализации в основной группе, без существенной динамики в контроле. В условиях гиперкатаболизма стимулирующее действие ксилата на белокобразующую функцию печени проявлялось статистически значимым более высоким темпом роста концентрации альбумина в основной группе, и коррекция гипохолестеринемии, предиктора неблагоприятного исхода тяжелого сепсиса, была статистически значимо эффективнее в основной группе. Жесткий контроль гликемии — одно из требований протокола ИТ тяжелого сепсиса. Благодаря стимуляции ксилитом секреции инсулина коррекция гипергликемии была статистически значимо эффективнее в основной группе, а тенденция к нормализации соотношения МК/глюкоза (маркера интенсивности метаболизма глюкозы) статистически значимо более выраженнее в основной группе (табл. 3–6).

Таким образом, патогенетически обоснована целесообразность ранней этиотропной, ранней инфузионной, ранней трансфузионной, ранней метаболической терапии, ранней заместительной иммунокоррекции. Доказана клиническая эффективность разработанного алгоритма экстренной целенаправленной органопротективной терапии хирургического сепсиса статистически значимым снижением шансов и рисков летального исхода в основной группе в сравнении с контрольной. В группах с тяжелым хирургическим сепсисом отношение рисков (ОР) составило 1,76 [95% ДИ 1,06–2,92], p = 0,038; отношение шансов (ОШ) = 0,46 [95% ДИ 0,23–0,91], p = 0,038; c2 = 5,28 со снижением абсолютного риска летального исхода (АРЛИ) на 15,74 % [95% ДИ 2,0–28,7 %], p = 0,038. У пациентов в состоянии септического шока ОР составило 2,28 [95% ДИ 1,08–4,81], p = 0,046; ОШ = 0,23 [95% ДИ 0,06–0,81], p = 0,043; c2 = 4,1; снижение АРЛИ = 36,43 % [95% ДИ 6,0–58,9 %], p = 0,046.

Выводы

Последовательность мероприятий комплексной интенсивной терапии тяжелого хирургического сепсиса и септического шока, изложенная в алгоритме экстренной целенаправленной органопротективной терапии хирургического сепсиса, патогенетически обоснована, поскольку обеспечивает статистически значимый положительный клинический эффект.


Bibliography

1. Клинико­микробиологическое обоснование тактики противомикробной терапии хирургического сепсиса / А.Н. Нестеренко, Т.И. Воробьева, Ю.В. Щербина [и др.] // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. — 2012. — № 1 (д). — С. 360­364.

2. Козлов В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии / В.К. Козлов. — К.: АННА­Т, 2007. — 296 с.

3. Нестеренко А.Н. Обоснование альтернативной технологии экстракорпоральной антибиотикотерапии c использованием донорских отмытых эритроцитов у пациентов с анемией при тяжелом хирургическом сепсисе / А.Н. Нестеренко, В.И. Черний, Ф.И. Гюльмамедов // Сучасні медичні технології. — 2011. — № 3–4 (11–12). — С. 248­257.

4. Нестеренко О.М. Принципи діагностики та інтенсивної терапії хірургічного сепсису: Автореф. дис… д­ра мед.наук: 14.01.30. / О.М. Нестеренко. — Донецьк, 2011. — 39 с.

5. Andrews R.M. The National Hospital Bill: The Most Expensive Conditions by Payer, 2006. Statistical brief № 59: Agency for Healthcare Research and Quality, 2008. http://www.hcup­us.ahrq.gov/reports/statbriefs/sb59.jsp

6. Association between mitochondrial dysfunction and severity and outcome of septic shock / D. Brealey, M. Brand, I. Hargreaves [et al.] // The Lancet. — 2002. — Vol. 360. — P. 219­223.

7. Daniel R. Surviving the first hours in sepsis: getting the basics right (an intensivist’s perspective) // J. Antimicr. Chemother. — 2011. — Vol. 66, Suppl. 2. — P. 11­23.

8. Friedman G., Soriano F.G., Sarmento E.C. Sepsis volume reposition with hypertonic saline solution // Rios. Rev. Bras. Ter. Intensiva. — 2008. — Vol. 20, № 3. — P. 267­277.

9. Green R.S. Pentastarch resuscitation in severe sepsis and septic shock / R.S. Green, P.J. Zed, L. McIntyre // CJEM. — 2010. — Vol. 12, № 1. — P. 58­61.

10. Implementation and outcomes of the multiple urgent sepsis therapies (MUST) protocol / N.I. Shapiro, M.D. Howell, D. Talmor [et al.] // Crit. Care Med. — 2006. — Vol. 34. — P. 1025­1032.

11. Lever A. Sepsis: definition, epidemiology, and diagnosis / A. Lever, I. Mackenzie // BMJ. — 2007. — Vol. 335. — P. 879­883.

12. Levy M.M., Marshall J.C., Fink M.P. et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATC/SIS International Sepsis Definitions Conference // Crit. Care Med. — 2003. — Vol. 31, № 4. — P. 1250­1256.

13. Poli de Figueiredo L.F., Cruz R.J. Jr, Sannomiya P., Rocha e Silva M. Mechanisms of Action of Hypertonic Saline Resuscitation in Severe Sepsis and Septic Shock // Endocrine metabolic immune disorders drug targets. — 2006. — Vol. 6, № 2. — P. 201­206.

14. Rivers E.P. Early goal­directed therapy in severe sepsis and septic shock: converting science to reality // Chest. — 2006. — Vol. 129. — P. 217­218.

15. Spronk P.E. Bench­to­bedside rewiew: sepsis is a disease of the microcirculation / P.E. Spronk, D.F. Zandstra, C. Ince // Crit. Care Med. — 2004. — № 8. — P. 462­468.

16. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008 / R.P. Dellinger, M.M. Levy, J.M. Carlet [et al.] // Intensive Care Med. — 2008. — Vol. 34, № 1. — P. 17­60.

17. Trzeciak S. Clinical manifestations of disordered microcirculatory perfusion in severe sepsis / S. Trzeciak, E.P. Rivers // Critical Care. — 2005. — Vol. 9 (suppl. 4). — S20­S26.


Back to issue