Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

Ukrainian journal of surgery 1 (20) 2013

Back to issue

Патоморфоз рака прямой кишки, индуцированный неоадъювантной химиолучевой терапией

Authors: Бондарь Г.В., Башеев В.Х., Золотухин С.Э., Совпель И.В., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Gastroenterology, Surgery, Oncology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

В Донецком областном противоопухолевом центре разработан способ комбинированного неоадъювантного лечения резектабельного рака прямой кишки, который состоит в предоперационном крупнофракционном интенсивном облучении на фоне эндолимфатической химиотерапии 5-фторурацилом и последующем хирургическом лечении в течение 48 ч. В контрольные подгруппы вошли пациенты, получившие неоадъювантный курс лучевой терапии на фоне внутривенной химиотерапии или только курс лучевой терапии. В исследуемой группе преобладала III степень лечебного патоморфоза в сравнении с I–II степенью в контрольных группах, получивших инфракрасную лучевую терапию (ИКЛТ) и ИКЛТ в сочетании с внутривенной химиотерапией. Послеоперационные осложнения отмечены в 12,5 % случаев в исследуемой группе, в контрольных подгруппах — в 15,87 и 14,29 % случаев соответственно. Показатели 5-летней выживаемости в исследуемой группе составили 73,5 ± 6,3 %, в контрольных подгруппах 64,6 ± 5,8 % и 64,4 ± 6,8 % соответственно.

У Донецькому обласному протипухлинному центрі розроблено спосіб комбінованого нелад’ювантного лікування резектабельного раку прямої кишки, що полягає в передопераційному крупнофракційному інтенсивному опроміненні на фоні ендолімфатичної хіміотерапії 5-фторурацилом і наступному хірургічному лікуванні протягом 48 год. У контрольні підгрупи увійшли пацієнти, які отримали нелад’ювантний курс променевої терапії на фоні внутрішньовенної хіміотерапії або тільки курс променевої терапії. У дослідній групі переважав III ступінь лікувального патоморфозу у порівнянні з I–II у контрольних групах, що отримали ІЧПТ і ІЧПТ + в/в ХТ. Післяопераційні ускладнення відзначені у 8 (12,5 %) в досліджуваній і в 10 (15,87 %) і 13 (14,29 %) в контрольних підгрупах відповідно. Показники 5-річної виживаності в досліджуваній групі склали 73,5 ± 6,3 %, у контрольних підгрупах 64,6 ± 5,8 % и 64,4 ± 6,8 % відповідно.

Purpose of the work was to develop and introduce in clinical practice new method of neoadjuvant chemoradiotherapy based on a combination of short course radiotherapy and endolymphatic chemotherapy and evaluate its effectiveness on the basis of therapeutic pathomorphosis.
Materials and methods. In the Donetsk regional anticancer center a method of combined neoadjuvant treatment of resectable rectal cancer has been developed, it’s consists of short course radiotherapy combined with endolymphatic chemotherapy 5-fluorouracil and followed surgical treatment within 48 hours. In 24 hours before starting radiotherapy the catheterization of lymphatic vessel on the thigh is performing. Infusion of 5-FU starting in 24 hours before the start of radiotherapy and subsequently carried out daily for 5 days, a single day dose usually does not exceed 1 g, total dose 5 g. For the purpose of modulation of the 5-FU chemotherapy effect intravenous introduction of calcium folinate was carried at the dosage of 50 mg daily for five days. Radiation therapy was performed by movable daily irradiation single local dose of 5 Gy to a total dose of 25 Gy. Surgery was performed within 48 hours after the end of neoadjuvant therapy.
The study group consisted of 64 patients who received short course of radiotherapy against the background of endolimfatic chemotherapy (group SCRT + E/L CT). The first control group consisted of 63 patients who received standard preoperative neoadjuvant short course of radiotherapy against the background intravenous chemotherapy (group SCRT + I/V CT). In the second control group consisted of 91 patients who received preoperative short course of radiotherapy (group SCRT).
Results and discussion. After using of short course radiotherapy supplemented by endolimfatic chemotherapy in tumor complexes clearly seen necrobiotic changes that lead to a total loss some of cells. As a result, in the lumen of tumor glands accumulated necrotic structureless mass. Dying tumor complexes surrounded by the apparent inflammatory cell infiltrate. Tumor cells in the complexes sharp dystrophic, gain ugly form. The boundaries between tumor cells erased. In some areas of the stroma located sharply dystrophic scattered tumor cells, that have lost the ability to form complexes. The wall of the large arterial vessels thickened, sclerosed. In veins and venules marked paretic dilatation lumen, in the arterioles — plasmatic impregnation. The lymphohistiocytic perivascular infiltration is observed. After analysis of morphometric parameters after neoadjuvant therapy noted that in the study group, where patients received SCRT + E/L CT alterative changes more apparent — 21.9 ± 5.1 %, than in the control groups, where patients received SCRT + I/V CT and SCRT, where the figures were 12.7 ± 4.2 % and 5.5 ± 2.4 % respectively (p = 0.012). In the study group the III degree of therapeutic pathomorphosis was prevailed versus I–II in the control groups that received SCRT + I/V CT and SCRT.
The use of preoperative short course of radiotherapy against the background of endolimfatic chemotherapy increased the 5-year overall survival up to 73.5 ± 6.3 % compared to control groups that received SCRT + I/V CT and SCRT, where the 5-year overall survival was 64.6 ± 5.8 % and 64.4 ± 6.8 % respectively (p < 0.05). The frequency of local recurrence rate in the study group was observed in 6.3 %, and the frequency of distant metastases was 15.6 %. In the control groups, that received SCRT + I/V CT and SCRT local recurrence tacked place in 9.9  and 11.1 % patients, the frequency of distant metastasis was 22.2  and 22.0 % respectively.
Conclusions. The results of pathological changes in the tumor tissue under the influence of neoadjuvant chemoradiotherapy completely correlated with clinical effectiveness characteristics, provided an objective appraisal of the direct effect of the treatment and shows the advantage of short course radiotherapy combined by endolymphatic chemotherapy compared with the control groups, which are received short course of radiotherapy against the background intravenous chemotherapy and short course of radiotherapy only.


Keywords

рак прямой кишки, предоперационная лучевая терапия, эндолимфатическая химиотерапия, патоморфоз рака прямой кишки.

рак прямої кишки, передопераційна променева терапія, ендолімфатична хіміотерапія, патоморфоз раку прямої кишки.

rectal cancer, preoperative radiotherapy, endolymphatic chemotherapy, pathomorphosis of rectal cancer.

В начале XXI столетия сохраняется стойкая повсеместная тенденция к росту заболеваемости раком прямой кишки. В 2008 году в мире зарегистрировано 1 235 108 новых случаев колоректального рака, что составляет 10 % (3­е место) от общего количества заболевших злокачественными новообразованиями. Заболеваемость больных раком прямой кишки в Украине в 2010 году составила 20,2 на 100 000 населения, что значительно выше по сравнению с 2000 годом, когда заболеваемость злокачественными новообразованиями составила 16,6. В структуре заболеваемости в Донецкой области в 2011 году рак прямой кишки находился на 6­м месте (5,8 % от общего количества злокачественных новообразований), а вместе с раком ободочной кишки (колоректальный рак) вышел на 1­е место (13,1 %) [1, 2].

На сегодняшний день безусловным и единственным методом, позволяющим надеяться на радикальное излечение, независимо от формы течения и распространенности опухолевого процесса, остается хирургический. По данным большинства исследователей, несмотря на совершенствование оперативной техники, отдаленные результаты после чисто хирургического лечения остаются на одном уровне в течение уже многих десятилетий, 5­летняя выживаемость составляет в среднем 50–60 % [3–5]. В связи с этим одной из приоритетных задач развития онкопроктологии на современном этапе является разработка и внедрение в клиническую практику новых протоколов комбинированного и комплексного лечения рака прямой кишки, направленных на дополнение хирургического способа химиолучевой терапией.

Имеющиеся в литературе статистические данные свидетельствуют о недостаточной эффективности современных способов комбинированного лечения резектабельного рака прямой кишки, не позволяющих существенно улучшить отдаленные результаты. Результаты проведенных рандомизированных исследований в Европе за последние 20 лет доказали необходимость использования в лечении рака прямой кишки лучевой терапии (ЛТ), которая позволяет существенно снизить частоту локорегионарного рецидивирования, а также показали преимущество предоперационного облучения перед послеоперационной химиолучевой терапией по целому ряду причин. В связи с этим основные усилия направлены на совершенствование неоадъювантных методов предоперационного воздействия на опухолевый процесс с целью повышения абластики радикального хирургического вмешательства, однако и в этом направлении существует ряд противоречий. Предоперационная лучевая терапия достоверно снижает частоту местного возврата заболевания, однако не влияет на частоту отдаленного метастазирования и, соответственно, на продолжительность жизни пациентов. Лишь в отдельных сообщениях приводятся статистически достоверные данные, свидетельствующие о повышении 5­летней выживаемости на несколько процентов либо увеличении только безрецидивной выживаемости. Разнообразие методик предоперационной ЛТ, различия в дозах и схемах их дробления, объемах облучения, а также интервалах между окончанием ЛТ и оперативным вмешательством приводят к значительным различиям в результатах и затрудняют их интерпретацию [2, 6, 7]. Не оказало существенного влияния на выживаемость и дополнение лучевого лечения внутривенной химиотерапией, имеющей известную ограниченную эффективность [8, 9].

Цель работы — разработать и внедрить в клиническую практику неоадъювантный способ химиолучевой терапии на основе комбинации крупнофракционного облучения и эндолимфатической химиотерапии и оценить его эффективность на основании данных лечебного патоморфоза.

Материал и методы

Теоретическим обоснованием предложенного в Донецком областном противоопухолевом центре нового неоадъювантного способа предоперационного воздействия, заключающегося в дополнении предоперационного интенсивного облучения эндолимфатической химиотерапией, стали исследования фармакокинетики и фармакодинамики при эндолимфатическом введении 5­фторурацила. Результаты этих исследований показали более длительную и высокую терапевтическую концентрацию в крови лекарственного вещества, объясняющую высокую эффективность в лечении злокачественных опухолей [8, 10, 11]. Суть способа заключается в следующем («Патент України на корисну модель № 63036 от 26.02.2011 г.»). За 24 часа до начала облучения выполняют катетеризацию лимфатического сосуда на бедре. Инфузию 5­фторурацила начинают за 24 часа до начала облучения и в последующем проводят ежедневно в течение 5 дней, разовая дозировка обычно не превышает 1 г, суммарная 5 г. С целью модуляции эффекта введение 5­фторурацила дополнялось внутривенным введением лейковарина в дозировке 50 мг/сут. В нашем исследовании лучевую терапию проводили методом подвижного интенсивного ежедневного облучения разовой очаговой дозой 5 Гр до суммарной дозы 25 Гр. После окончания предоперационной терапии в течение 48 ч выполняли хирургическое вмешательство в объеме брюшноанальной резекции прямой кишки.

В исследование включены 218 пациентов с резектабельным раком прямой кишки, которые получили комплексное лечение на базе проктологического отдела ДОПЦ в период с 2004 по 2009 г. Критериями для включения пациентов в исследование были:

— расположение опухоли в нижнеампулярном и среднеампулярном отделах (ниже уровня тазовой брюшины и без вовлечения структур тазового дна), что соответствует более 60 % больных злокачественным поражением прямой кишки;

— отсутствие отдаленных метастазов;

— возрастная группа до 70 лет, без тяжелой сопутствующей патологии и осложненного течения, что позволяет исключить влияние последних на выбор тактики специального лечения.

В исследуемую группу вошли 64 пациента, получившие курс крупнофракционного облучения на фоне эндолимфатической химиотерапии (группа ИКЛТ + э/л ХТ). С учетом того, что повсеместно распространенными и рекомендуемыми методами неоадъювантного лечения рака прямой кишки являются как лучевая терапия, так и комбинация лучевой терапии и химиотерапии, контрольная группа была разделена на 2 подгруппы сравнения. В первую подгруппу вошли 63 больных резектабельным раком прямой кишки с аналогичными параметрами включения в исследование, получившие стандартный неоадъювантный предоперационный курс крупнофракционного облучения по интенсивной программе на фоне внутривенной химиотерапии (группа ИКЛТ + в/в ХТ). Во вторую контрольную подгруппу сравнения вошел 91 пациент, получивший в предоперационном периоде только крупнофракционный курс лучевой терапии (группа ИКЛТ). После проведенного неоадъювантного лечения пациенты контрольных и исследуемой групп оперированы в радикальном объеме в течение 48 часов.

С целью изучения характера изменений в опухоли под воздействием предоперационного химиолучевого лечения нами проведено морфологическое исследование операционного материала удаленной прямой кишки с опухолью. Кусочки опухоли вырезали из различных ее участков — центральных и периферических, фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, заливали в парафин. Серийные парафиновые срезы толщиной 5 мкм изготавливали на ротационном микротоме Microm HM 315 (Германия), окрашивали гематоксилином и эозином. Микроскопическое исследование выполняли на микроскопе Axiostar plus (Karl Zeiss, Германия). Микрофото изготавливали на микроскопе Olympus CX 31 с использованием фотоприставки Olympus Camedia C­4040 zoom digital camera (Япония). Определялась степень выраженности лечебного патоморфоза по Г.А. Лавниковой. В гистологических препаратах методом точечного подсчета определяли удельный вес клеток опухоли, некроза, стромы.

Результаты и обсуждение

При применении предоперационного крупнофракционного курса лучевой терапии и эндолимфатической химиотерапии в комплексах опухоли четко прослеживаются некробиотические изменения, приводящие к полной гибели части клеток. В результате в просвете раковых желез накапливаются некротические бесструктурные массы. Гибнущие комплексы опухоли окружены выраженным воспалительным клеточным инфильтратом. Опухолевые клетки в комплексах резко дистрофичны, приобретают уродливую форму. Границы между опухолевыми клетками стерты. Местами в строме расположены резко дистрофизированные разрозненные опухолевые клетки, утратившие способность формировать комплексы. Стенка крупных артериальных сосудов утолщена, склерозирована. В венулах и венах отмечается паретическое расширение просвета; в артериолах — плазматическое пропитывание. Отмечаются лимфогистиоцитарные периваскулярные инфильтраты (рис. 1).

В группе сравнения, получившей ИКЛТ + в/в ХТ, в строме развиваются начальные склеротические изменения, а также выражена лимфогистиоцитарная инфильтрация вокруг сосудов и диффузная. В опухолевых клетках глубоких отделов новообразования в разной степени развиваются дистрофические и некробиотические изменения, однако некроз не наступает. Опухолевые клетки сохраняют высокую инвазивную способность, так как в просвете лимфатических сосудов отмечаются множественные опухолевые эмболы.

В группе сравнения, получившей ИКЛТ, опухолевые клетки сохраняют свою жизнеспособность на большем протяжении. Отмечаемые дистрофические изменения в опухолевых клетках находятся на уровне легкой белковой дистрофии, проявляющейся нерезкой вакуолизацией цитоплазмы, стертостью границ клеток, мелкими отложениями клеточного детрита в просвете комплексов аденокарциномы. Опухолевые клетки данной группы также сохраняют высокую инвазивную способность, так как в просвете лимфатических сосудов отмечаются множественные опухолевые эмболы.

При анализе морфометрических показателей после проведения предоперационной химиолучевой терапии (табл. 1) следует отметить, что в исследуемой группе, в которой пациенты получили ИКЛТ + э/л ХТ, альтеративные изменения выражены в большей степени — 21,9 ± 5,1 %, чем в контрольных группах, в которых пациенты получили ИКПТ + в/в ХТ и ИКПТ, где данный показатель составил 12,7 ± 4,2 % и 5,5 ± 2,4 % соответственно (p = 0,012). В исследуемой группе преобладала III степень лечебного патоморфоза в сравнении с I–II в контрольных группах, получивших ИКЛТ и ИКЛТ + в/в ХТ.

Оценка состава исследуемой и контрольных групп показала их полную идентичность по основным прогностическим признакам. Интраоперационные осложнения, а именно перфорации опухоли или стенки кишки на этапе мобилизации в группе, получившей ИКЛТ + э/л ХТ, возникли в 1 (1,6 %) случае. В группе, получившей ИКЛТ + в/в ХТ, данное осложнение возникло в 4 (6,3 %) случаях. В группе, получившей ИКЛТ, данное осложнение наблюдалось в 2 (2,2 %) случаях. В 1 (0,5 %) случае в группе, получившей ИКЛТ, на этапе мобилизации прямой кишки возникло кровотечение из пресакральных вен, которое не носило тяжелого характера и было остановлено с помощью электросварочного комплекса и тампонирования полости малого таза марлевым тампоном. Послеоперационные осложнения суммарно по 3 группам отмечены в 31(14,2 %) случае. В исследуемой группе, получившей ИКЛТ + э/л ХТ, послеоперационные осложнения отмечены в 8 (12,5 %) случаях, в группах сравнения, где проведены ИКЛТ + в/в ХТ и ИКЛТ, послеоперационные осложнения отмечены в 10 (15,9 %) и 13 (14,3 %) случаях соответственно. Основной удельный вес в исследуемой и контрольной группах в целом пришелся на гнойно­септические процессы — 14 (6,4 %). В нашем исследовании зафиксирован 1 (1,1 %) летальный исход в группе, получившей ИКЛТ. В целом по 3 группам послеоперационная летальность составила 0,5 %. Таким образом, частота и характер послеоперационных осложнений существенно не отличались не только в группах, но и в сравнении с данными литературы, что позволило характеризовать разработанный способ неоадювантного химиолучевого лечения как не ухудшающий непосредственные показатели [3, 5, 11].

Изучение 5­летней выживаемости по группам продемонстрировало преимущество разработанного способа неоадъювантного предоперационного воздействия с использованием эндолимфатической химиотерапии и интенсивного крупнофракционного облучения перед традиционной внутривенной химиолучевой терапией и только лучевой терапией. Применение предоперационного крупнофракционного облучения на фоне эндолимфатической химиотерапии позволило увеличить показатель 5­летней выживаемости до 73,5 ± 6,3 % в сравнении с группами контроля, получившими ИКЛТ и ИКЛТ + в/в ХТ, где 5­летняя выживаемость составила 64,6 ± 5,8 % и 64,4 ± 6,8 % соответственно (р < 0,05). Частота местного рецидивирования в исследуемой группе составила 6,3 %, а частота отдаленного метастазирования — до 15,6 %. В группах сравнения, получивших ИКЛТ и ИКЛТ + в/в ХТ, местный рецидив возник в 9 (9,89 %) и 7 (11,11 %) случаях соответственно, а отдаленные метастазы образовались у 14 (22,22 %) и 20 (21,98 %) пациентов соответственно.

Заключение

Полученные результаты патоморфологических изменений в опухолевой ткани под действием неоадъювантной химиолучевой терапии полностью коррелируют с показателями клинической оценки эффективности лечения, обеспечивают объективную оценку непосредственного эффекта химиолучевого воздействия и свидетельствуют о преимуществе крупнофракционного облучения на фоне эндолимфатической химиотерапии по сравнению с контрольной группой, получившей только крупнофракционное облучение либо крупнофракционное облучение на фоне в/в химиотерапии.


Bibliography

1. Бюллетень канцер­реестра Украины № 13. — Киев, 2012.

2. Вибрані лекції з клінічної онкології / За ред. Г.В. Бондаря. — Луганськ: ВАТ «Луганська обласна друкарня», 2009. — 559 с.

3. Башеєв В.Х. Оптимізація тактики лікування раку нижньоампулярного відділу прямої кишки: Автореф. дис… д.м.н.: спец. 14.01.07 «Онкологія» / В.Х. Башеєв. — Донецьк, 2003. — 32 с.

4. Бондарь Г.В. Тенденции развития хирургии рака прямой кишки / Г.В. Бондарь, В.Х. Башеев // Материалы II съезда онкологов стран СНГ. — К., 2000. — C. 711.

5. Кикоть В.А. Пути повышения эффективности лечения рака прямой кишки: Автореф. дис… д.м.н.: спец. 14.00.14 «Онкология» / В.А. Кикоть. — К., 1989. — 29 с.

6. An interval > 7 weeks between neoadjuvant theapy and surgery improves pathologic complete response and disease­free survival in patients with locally advanced rectal cancer / H. Tulchinsky, E. Shmuell, A. Giger et al. // Ann. Surg. Oncol. — 2008. — Vol. 15. — P. 2661­2667.

7. Popek S. Neoadjuvant vs adjuvant pelvic radiotherapy for locally advanced rectal cancer: Which is superior? / S. Popek, V. Tsikitis // World J. Gastroenterology. — 2011. — Vol. 17 (7). — P. 848­854.

8. Забудкин А.Ф. Оценка эффективности и токсичности 5­фторурацила при различных способах введения больным с распространенным раком желудка / А.Ф. Забудкин, Ю.А. Попович // Архив клин. и эксперим. медицины. — 2000. — Т. 9, № 4. — С. 483­486.

9. Preoperative chemoradiation versus radiation alone for stage II and III resectable rectal cancer: a systematic review and meta­analysis / W.P. Ceelen, van Nieuwenhov, K. Fierens, P. Pattyn // Int. J. Cancer. — 2009. — Vol. 124 (12). — P. 2966­2972.

10. Применение эндолимфатической терапии путем катетеризации лимфатических сосудов бедра в комплексе лечения онкологических заболеваний / Ю.И. Яковец, А.Г. Гончар, А.В. Борота и др. // Клiнічна хiрургiя. — 2001. — № 2. — С. 30­32.

11. Борота О.В. Ендолімфатична антибактеріальна терапія в одноетапному хірургічному лікуванні хворих із загальними ускладненнями раку ободової кишки: Автореф. дис… к.м.н.: спец. 14.00.14 «Онкологія» / О.В. Борота. — Донецьк, 1994. — 22 с.

Similar articles

Неоадъювантная химиолучевая терапия резектабельного рака прямой кишки дистальных локализаций
Authors: Думанский Ю.В., Башеев В.Х., Бондаренко Н.В., Золотухин С.Э., Совпель И.В. - Донецкий областной противоопухолевый центр; Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
«Neoplasm» 1(13) 2014
Date: 2014.06.13
Categories: Oncology
Sections: Clinical researches
Классификация повреждений удерживающего аппарата аноректума в хирургии рака прямой кишки
Authors: Бондарь Г.В.1, Башеев В.Х.1, Совпель О.В.2, 1 Донецкий областной противоопухолевый центр, 2 Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
Ukrainian journal of surgery 1 (20) 2013
Date: 2013.03.29
Categories: Gastroenterology, Surgery, Oncology
Sections: Clinical researches
Комбинированные операции по поводу ректо-вагинальных и ректо-везикальных свищей при местно-раcпространенном раке прямой кишки
Authors: В.В. Бойко, И.В. Криворотько - ГУ «Институт общей и неотложной хирургии НАМН Украины», Харьков
Ukrainian journal of surgery 2 (11) 2011
Date: 2011.03.02
Categories: Surgery
Sections: Clinical researches

Back to issue