Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Child`s Health" 2 (45) 2013

Back to issue

Оцінка стану судинної стінки та функції ендотелію в дітей, хворих на системний червоний вовчак

Authors: Бережний В.В., Марушко Є.Ю., Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, кафедра педіатрії № 2

Categories: Rheumatology, Pediatrics/Neonatology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

У дітей, хворих на системний червоний вовчак, спостерігається потовщення комплексу інтима-медіа та збільшення жорсткості стінки загальних сонних артерій порівняно зі здоровими дітьми. Тривалість захворювання, тривалість терапії та сумарна кумулятивна доза глюкокортикоїдів впливають на вказані зміни. У хворих на системний червоний вовчак виявляється ендотеліальна дисфункція, ступінь якої залежить від активності захворювання, проте дисфункція наявна й у дітей із неактивним захворюванням.

У детей, больных системной красной волчанкой, наблюдается утолщение комплекса интима-медиа и увеличение жесткости стенки общих сонных артерий по сравнению со здоровыми детьми. Длительность заболевания, длительность терапии и суммарная кумулятивная доза глюкокортикоидов влияют на указанные изменения. У пациентов, больных системной красной волчанкой, определяется эндотелиальная дисфункция, степень которой зависит от активности заболевания, однако дисфункция присутствует и при неактивном заболевании.

In children with systemic lupus erythematosus there had been observed the intima-media thickening and increase in stiffness of common carotid artery wall as compared with healthy children. Disease duration, duration of treatment and the total cumulative dose of glucocorticoids has an impact on the mentioned changes. In patients with systemic lupus erythematosus, endothelial dysfunction is detected, its degree depends on disease activity, but also present in inactive disease.


Keywords

системний червоний вовчак, судини, ендотеліальна дисфункція.

системная красная волчанка, сосуды, эндотелиальная дисфункция.

systemic lupus erythematosus, blood vessels, endothelial dysfunction.

Вступ

Системний червоний вовчак (СЧВ) — це системне запальне захворювання сполучної тканини, що характеризується зривом імунної толерантності та синтезом широкого спектра автоантитіл переважно до ядерних антигенів власних клітин організму з подальшим розвитком імунокомплексного васкуліту, що призводить до ураження багатьох систем та органів [2]. Даних щодо епідеміології СЧВ серед дітей у світі дуже мало. В окремих дослідженнях показана дитяча захворюваність у США в середньому 0,53–0,6 на 100 тис. дітей на рік [5], а поширеність — 4,4 на 100 тис. серед дівчаток та 1–1,6 на 100 тис. дитячого населення — серед хлопчиків [10]. За даними Pelkonen et al. (1994), СЧВ займає перше місце за захворюваністю та поширеністю серед системних запальних захворювань сполучної тканини в дітей. Така ж ситуація виявляється і в Україні при аналізі захворюваності та поширеності СЧВ серед дітей віком 0–17 років, які відповідно становили 0,05 та 0,34 на 1000 дитячого населення [1].

Із 80-х років ХХ століття, коли S. Rosner et al. (1982) у мультицентровому дослідженні показали, що в жінок, хворих на СЧВ, у віці до 40 років ризик виникнення атеросклерозу та його ускладнень (ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда, інсульт) у 4–8 разів вищий за загальнопопуляційний [13], активно вивчається зв’язок СЧВ з атерогенезом. Причому було виявлено, що незалежно від причини смерті в 50 % дорослих хворих на СЧВ при автопсії виявляються значні атеросклеротичні ураження судин [4]. Нове розуміння взаємозв’язку вказаних проблем дало те, що вони пересікаються в площині нових поглядів на патогенез розвитку атеросклерозу як стадійного процесу, у якому суттєве значення мають субклінічне запалення судинної стінки та ендотеліальна дисфункція.

Ендотелій виконує багато важливих функцій, оскільки є бар’єром між порожниною судинного русла та міжклітинним середовищем. Через синтез багатьох біологічно активних субстанцій він регулює тонус судин (оксид азоту, простагландини, ендотелін-1), адгезію та міграцію імунних клітин у судинну стінку (молекули адгезії), адгезію тромбоцитів (простагландини), процес коагуляції (фактор Віллебранда), регулює проникність судинної стінки для багатьох речовин [11]. Функціонування ендотелію залежить від його стану (неактивний чи активований). У неактивованому стані ендотелій підтримує нормальний тонус судин, запобігає адгезії імунних клітин та тромбоцитів до стінки судини, підтримує нормальну в’язкість крові. При його активації всі перераховані функції порушуються. Наразі термін «ендотеліальна дисфункція» використовують для позначення порушення нормального функціонування ендотелію внаслідок переходу його в стан активації.

На сьогодні причиною прискореного атерогенезу у хворих на системні запальні захворювання сполучної тканини вважається персистуюча активація ендотелію, що супроводжує хронічний запальний процес в організмі цих пацієнтів. Головною причиною виникнення хронічної ендотеліальної активації у хворих на СЧВ є підвищення рівнів прозапальних цитокінів — інтерлейкіну-6, фактора некрозу пухлини a (IL-6, ФНП-a) та білків гострої фази запалення (С-реактивний протеїн та фібриноген) [11, 14]. Дослідженнями була показана індукція активації ендотелію при експозиції до IL-6, ФНП-a та гострофазових білків [8]. Ендотеліальна активація призводить до посилення відкладення в стінці судин окислених ліпопротеїдів низької щільності, міграції макрофагів із захватом указаних субстанцій та перетворенням на пінисті клітини. Ці процеси поступово призводять до атеросклеротичного ураження судинної стінки.

Багатьма дослідженнями доведено, що атеросклероз — це довготривалий процес, що часто починається ще в дитячому віці. У дітей із факторами ризику (ожиріння, цукровий діабет, артеріальна гіпертензія та ін.) у віці після 8 років під час автопсії часто виявляються початкові атеросклеротичні ураження аорти на стадії жовтих смуг, в окремих випадках — невеликі атеросклеротичні бляшки в коронарних артеріях [16]. Отже, виявлення атеросклерозу на ранніх стадіях, наприклад на стадії ендотеліальної дисфункції, збільшення жорсткості судинної стінки чи потовщення комплексу інтима-медіа (КІМ) судин, у дітей з факторами ризику його раннього розвитку є актуальним для педіатрії та превентивної кардіології. Оскільки системні запальні захворювання сполучної тканини, у тому числі й СЧВ, визнані факторами ризику раннього розвитку атеросклерозу [11], діти, хворі на СЧВ, є цільовою групою для виявлення ранніх ознак субклінічного ураження судин.

Загальновизнаним інструментальним методом діагностики ендотеліальної дисфункції є визначення ендотелійзалежної дилатації плечової артерії за допомогою дуплексної сонографії (ЕЗД ПА). Метод полягає у перетисненні ПА манжеткою тонометра до повної зупинки кровотоку в ній на певний час. При цьому в судинному руслі ПА за час ішемії накопичується велика кількість оксиду азоту (кількість якого залежить від функціонального стану ендотелію), а при відновленні кровотоку опір судинного русла досліджуваної ПА через вазодилатацію під дією оксиду азоту знижується. При цьому гіперемія в судинному руслі ПА призводить до збільшення лінійної швидкості кровотоку, а сама судина дещо розтягується під дією підвищеної об’ємної швидкості току крові по ній. Указані характеристики прямо пропорційні кількості оксиду азоту, що накопичився під час ішемії, а отже, й функціональному стану ендотелію [7]. Kerekes et al. (2008) та El-Magadmi et al. (2004) показали значне зниження показників ЕЗД ПА серед дорослих хворих на СЧВ порівняно з контрольною групою, С.В. Шевчук (2008) також показав зниження показників ЕЗД ПА в 65,7 % дорослих хворих на СЧВ, що свідчило про ендотеліальну дисфункцію в цих хворих [3].

При персистенції ендотеліальної дисфункції атеросклеротичний процес спочатку призводить до збільшення жорсткості судинної стінки, а згодом — до її потовщення. Так, Shang et al. (2008) при вивченні артеріальної жорсткості методом вимірювання амплітуди пульсової хвилі, виявили її вірогідне підвищення в жінок із СЧВ порівняно з контрольною групою. Chow et al. (2007) за допомогою методу дуплексної сонографії показали підвищення індексу жорсткості судинної стінки в підлітків із СЧВ. Pascal et al. (2010) провели метааналіз 60 досліджень КІМ загальних сонних артерій (КІМ ЗСА) методом дуплексної сонографії за участі 3761 дорослого пацієнта з ревматологічними захворюваннями, із них 35 % хворіли на СЧВ. У цих пацієнтів відмічалося значне потовщення КІМ ЗСА порівняно зі здоровими пацієнтами. Серед українських авторів С.В. Шевчук (2008) показав потовщення КІМ ЗСА у 52,7 % пацієнтів із СЧВ [3].

Таким чином, у дорослих хворих на СЧВ ще до виникнення стенозуючого атеросклерозу артерій та його ускладнень виявляються ознаки ураження судин, що мають назву «субклінічний атеросклероз» та є фактором ризику виникнення серцево-судинних захворювань [11]. Проте даних літератури щодо стану судин та функції ендотелію в дітей, хворих на СЧВ, недостатньо. Виходячи з вищенаведеного, метою нашої роботи стало вивчення стану судинної стінки та функції ендотелію в дітей, хворих на СЧВ, методом дуплексної сонографії.

Матеріали та методи

Під нашим спостереженням знаходилися 17 дітей, хворих на СЧВ. Діагноз установлювався на основі критеріїв Американської колегії ревматологів, розроблених у 1982 році та переглянутих у 1997 році, за наявності чотирьох та більше критеріїв [9, 17].

Серед хворих на СЧВ хлопчиків було 4 (23,5 ± 10,3 %), дівчаток — 13 (76,5 ± 10,3 %). Середній вік хворих становив 14,5 ± 2,8 року (мінімальний вік — 10 років, максимальний — 17 років). 15 хворих (88,2 ± 7,8 %) мали підгострий перебіг хвороби, гострий та хронічний перебіг — по одному пацієнту. Групу порівняння становила 21 практично здорова дитина віком від 9 до 17 років, статевий розподіл — 10 дівчаток (47,6 %) та 11 хлопчиків (52,4 %).

На основі проведеного клініко-лабораторного обстеження у хворих на СЧВ був установлений ступінь активності хвороби згідно із загальноприйнятою класифікацією [2]. На момент обстеження 3 (17,6 %) пацієнти мали другий ступінь активності захворювання, 6 (35,3 %) — перший, неактивне захворювання за даними клініко-лабораторного обстеження мали 8 (47,1 %) дітей.

У 8 (47,1 ± 12,1 %) дітей із СЧВ виявлялися клініко-лабораторні ознаки люпус-нефриту: у 5 (29,4 ± 11,1 %) — тубулоінтерстиціальний нефрит, в 1 — ізольований сечовий синдром, у 2 — нефротичний синдром із гематурією.

Серед хворих на СЧВ 12 (70,6 %) приймали терапію глюкокортикоїдами, середня тривалість якої становила 43,6 ± 10,0 місяця, середня кумулятивна доза глюкокортикоїдів — 14,5 ± 3,5 г. Усі хворі отримували базисну терапію, у 9 (52,9 %) пацієнтів застосували хлорохін/гідроксихлорохін у дозі 5–8 мг/кг/добу, у 4 (23,5 %) — азатіоприн у дозі 1–2 мг/кг добу. У трьох випадках застосовували метотрексат у дозі 10 мг/м2 площі поверхні тіла/тиждень перорально разом із 5 мг фолієвої кислоти перорально щотижнево через добу після прийому метотрексату. В одного пацієнта проводилася базисна терапія мофетилу мікофенолатом у дозі 1000 мг/добу. У зв’язку з наявністю люпус-нефриту еналаприл використовувався в дозі 2,5–5 мг/добу за один прийом у 5 (29,4 %) дітей, в одного пацієнта — ірбесартан у дозі 150 мг/добу, у двох дітей проводилася комбінована терапія еналаприлом та ірбесартаном у вказаних дозуваннях.

Діти були розподілені за тривалістю захворювання на дві групи: із терміном хвороби до 2 років та більше 2 років. У першу групу ввійшли 8 (47,1 %) дітей, у другу — 9 (52,9 %) пацієнтів.

Усім хворим на СЧВ та дітям групи порівняння проводилось визначення товщини КІМ ЗСА, індексу жорсткості ЗСА та ЕЗД ПА за допомогою дуплексної сонографії на ультразвуковому сканері Philips EnVisor C згідно з рекомендаціями Американської асоціації серця [7]. Для оцінки ЕЗД ПА в дітей визначали показники DV (різниця пікової систолічної швидкості кровотоку в плечовій артерії до та після проведення проби) та DD (різниця діастолічних діаметрів плечовій артерії до та після проведення проби).

Статистичний аналіз проводили за допомогою програми Microsoft Excel 2007.

Результати та їх обговорення

Середні значення комплексу інтима-медіа ЗСА та індексу жорсткості загальних сонних артерій наведені в табл. 1.

Як видно з табл. 1, середня товщина КІМ ЗСА в групі дітей, хворих на СЧВ із терміном хвороби до 2 років, становила 0,490 ± 0,007 мм та була вірогідно вищою за такий показник у групі порівняння (р < 0,001). Середня товщина КІМ ЗСА в групі дітей, хворих на СЧВ із терміном хвороби понад 2 роки, — 0,530 ± 0,008 мм та була вірогідно більшою за такий показник групи порівняння (р < 0,001) та групи пацієнтів із СЧВ, які хворіли менше 2 років (р < 0,01). Нами знайдений середній прямий кореляційний зв’язок товщини КІМ ЗСА із тривалістю захворювання (r = 0,69, р < 0,01), тривалістю прийому та сумарною дозою глюкокортикоїдів (r = 0,65, р < 0,05 та r = 0,53, р < 0,05 відповідно). Нами не знайдено кореляційного зв’язку середньої товщини КІМ ЗСА у хворих на СЧВ із ступенем активності хвороби на момент обстеження. Вірогідної різниці в середніх показниках КІМ ЗСА в дітей, хворих на СЧВ із люпус-нефритом та без нього, нами знайдено не було (0,50 ± 0,03 мм та 0,51 ± 0,01 мм відповідно, р > 0,05).

Оцінка середніх показників індексу жорсткості ЗСА в дітей, хворих на СЧВ протягом менше 2 років та більше 2 років (4,26 ± 0,09 Од та 4,52 ± 0,05 Од відповідно), показала вірогідне збільшення жорсткості артерії відносно групи порівняння (р < 0,001 для обох груп). Крім того, при тривалості хвороби понад 2 роки індекс жорсткості ЗСА вірогідно зростав порівняно з дітьми, які хворіли менше 2 років (р < 0,05). Нами був виявлений середній прямий кореляційний зв’язок величини індексу жорсткості ЗСА з тривалістю хвороби (r = 0,69, р < 0,01), тривалістю прийому (r = 0,59, р < 0,01) та сумарною дозою глюкокортикоїдів (r = 0,62, р < 0,05). Нами не було знайдено вірогідного кореляційного зв’язку між значенням індексу жорсткості ЗСА у хворих на СЧВ та ступенем активності хвороби на момент обстеження. Вірогідної різниці в середніх показниках індексу жорсткості ЗСА в дітей, хворих на СЧВ із люпус-нефритом та без нього, нами знайдено не було (4,29 ± 0,08 Од та 4,45 ± 0,08 Од відповідно, р > 0,05).

Результати проби на ЕЗД ПА у хворих на СЧВ та дітей групи порівняння наведені в табл. 2.

Як видно із табл. 2, середні значення показників ЕЗД ПА DV та DD у хворих на СЧВ відповідно становили 7,86 ± 0,20 % та 8,70 ± 0,16 %, були вірогідно нижчими за відповідні показники групи порівняння (р < 0,001). Нами знайдено середній обернений кореляційний зв’язок між показниками ЕЗД ПА та активністю хвороби на момент обстеження (r = –0,68, р < 0,01 для DV та r = –0,69, р < 0,01 для DD), а також середні обернені кореляційні зв’язки DV та DD із терміном хвороби (r = –0,31, р < 0,05 та r = –0,36, р < 0,05 відповідно). Цікаво, що у хворих на СЧВ із неактивним захворюванням на момент обстеження середні показники ЕЗД ПА залишалися вірогідно вищими за такі в групі порівняння (8,45 ± 0,29 %, р < 0,001 для DV та 9,13 ± 0,24 %, р < 0,001 для DD). Вірогідної різниці в середніх показниках ЕЗД ПА дітей, хворих на СЧВ із люпус-нефритом та без нього, нами знайдено не було (8,01 ± 0,36 % та 7,74 ± 0,20 % відповідно, р > 0,05, для DV та 8,8 ± 0,3 % та 8,60 ± 0,16 % відповідно, р > 0,05).

Таким чином, у дітей, хворих на СЧВ, вірогідно збільшений індекс жорсткості ЗСА та потовщений КІМ ЗСА порівняно із здоровими дітьми. При цьому виявлені зміни прогресують із перебігом хвороби і вірогідно збільшуються після 2 років тривання захворювання порівняно із терміном хвороби до 2 років. Тривалість терапії та сумарна кумулятивна доза глюкокортикоїдів є факторами, що прямо пропорційно впливають на показники КІМ ЗСА ті індекс жорсткості ЗСА у хворих на СЧВ дітей. Наявність люпус-нефриту та ступінь активності захворювання на момент обстеження не впливають на характеристики судинної стінки дітей, хворих на СЧВ.

З іншого боку, у пацієнтів, хворих на СЧВ, спостерігається порушення ендотеліальної функції за даними ЕЗД ПА, що не залежить від тривалості захворювання, але залежить від ступеня активності хвороби на момент обстеження. Це можна пояснити тим, що при системних запальних захворюваннях сполучної тканини причиною активації ендотелію та його дисфункції є вплив прозапальних цитокінів на стінку судин, а інтенсивність циркуляції цих цитокінів залежить від ступеня активності хвороби на момент обстеження.

Ендотеліальна дисфункція в дітей, хворих на СЧВ, спостерігалася нами навіть за неактивного за даними клініко-інструментального обстеження основного захворювання, що вказує на персистуючу активацію ендотелію у цих хворих. Наведені дані говорять про те, що в дітей, хворих на СЧВ, у стадії неактивного захворювання порушена функція ендотелію судин.

У рекомендаціях Американського товариства ехокардіографістів виділено чотири причини для потовщення КІМ магістральних артерій та збільшення їх жорсткості: вік, професійні заняття спортом, субклінічний атеросклероз та васкуліт [15]. Перші два фактори не мають значення в дітей із СЧВ, оскільки до 20-річного віку КІМ ЗСА практично не змінюється [11], а професійні заняття спортом у дітей із СЧВ протипоказані. Проти васкулітної природи потовщення судинної стінки говорить відсутність кореляції ступеня потовщення КІМ та підвищення індексу жорсткості магістральних артерій зі ступенем активності хвороби на момент дослідження [6]. Таким чином, найбільш вірогідною їх причиною залишається атеросклеротична природа ураження судин при СЧВ.

Наведені дані необхідно враховувати при розробці лікувально-реабілітаційних заходів у дітей хворих на СЧВ.

Висновки

1. У дітей, хворих на системний червоний вовчак, спостерігаються зміни судинної стінки у вигляді потовщення комплексу інтима-медіа та збільшення індексу жорсткості загальних сонних артерій порівняно зі здоровими дітьми, що прямо корелює із тривалістю захворювання, терміном терапії глюкокортикоїдами та їх кумулятивною дозою.

2. При системному червоному вовчаку в дітей спостерігається ендотеліальна дисфункція, що проявляється вірогідним зниженням показників ендотелійзалежної дилатації плечової артерії та прямо корелює зі ступенем активності хвороби. Дані зміни спостерігаються як у період активності захворювання, так і в період відсутності клініко-лабораторної активності системного червоного вовчака.


Bibliography

1. Бережний В.В., Марушко Т.В., Роменкевич І.В. Стан надання кардіоревматологічної допомоги дітям України за 2009 р. // Современная педиатрия. — 2010. — № 5(33). — С. 14-18.

2. Детская ревматология / Под ред. А.А. Баранова, Е.И. Алексеевой. — М.: Союз педиатров России, 2011. — 236 с.

3. Шевчук С.В. Ураження судин у хворих на системний червоний вовчак: Дис… д-ра мед. наук. — Київ, 2008.

4. Bulkley B.H., Roberts W.C. The heart in systemic lupus erythematosus and the changes induced in it by corticosteroid therapy. A study of 36 necropsy patients // American Journal of Medicine. — 1975. — Vol. 58. — P. 243-264.

5. Cassidy J.T., Petty R.E. Textbook of Pediatric Rheumatology. — 5th ed. — Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2005. — 792 p.

6. Doria A. Atherosclerosis and lupus: what we know and what we should know // The Journal of Rheumatology. — 2009. — Vol. 36. — P. 2380-2382.

7. Elaine M. Urbina, Richard V. Williams, Bruce S. Alpert et al. Noninvasive Assessment of Subclinical Atherosclerosis in Children and Adolescents: Recommendations for Standard Assessment for Clinical Research: A Scientific Statement From the American Heart Association // Hypertension. — 2009. — Vol. 54. — P. 919-950.

8. Gardner C.D., Fortman S.P., Krauss R.M. Association of small low-density lipoprotein particles with the incidence of coronary artery disease in men and women // JAMA. — 1996. — Vol. 276. — P. 875-881.

9. Hochberg M.C. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus // Arthritis and Rheumatism. — 1997. — Vol. 40. — P. 1725.

10. Lehman T.J., McCurdy D.K., Bernstein B.H. et al. Systemic lupus erythematosus in the first decade of life // Pediatrics. — 1989. — Vol. 83 (2). — P. 235-239.

11. Packard R., Libby P. Inflammation in Atherosclerosis: From Vascular Biology to Biomarker Discovery and Risk Prediction // Clinical Chemistry. — 2008. — Vol. 54. — P. 24-38.

12. Pereiraa I., Borbab E. The role of inflammation, humoral and cell mediated autoimmunity in the pathogenesis of atherosclerosis // SWISS MED WKLY. — 2008. — Vol. 138(37–38). — P. 534-539.

13. Rosner S. et al. A multicenter study of outcome in systemic lupus erythematosus. II. Causes of death // Arthritis and Rheumatism. — 1982. — Vol. 25. — P. 612-617.

14. Sherer Y., Shoenfeld Y. Mechanisms of Disease: atherosclerosis in autoimmune diseases // Nature Clinical Practice: Rheumatology. — 2006. — Vol. 2. — P. 99-106.

15. Stein J. et al. Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: A consensus statement from the american society of echocardiography carotid intima-media thickness task force Endorsed by the society for vascular medicine // Journal of the American Society of Echocardiography. — 2008. — Vol. 21. — P. 93-111.

16. Strong J.P., McGill H.C. Jr. The natural history of coronary atherosclerosis // American Journal of Pathology. — 1962. — Vol. 40. — P. 37-49.

17. Tan E.M., Cohen A.S., Fries J.F. et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus // Arthritis and Rheumatism. — 1982. — Vol. 25. — P. 1271-1277.

Similar articles

Пружно-еластичні властивості загальних сонних артерій у хворих на артеріальну гіпертензію
Authors: Дєдова В.О., Доценко М.Я., Боєв С.С., Шехунова І.О. - Державний заклад «Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України»
"Hypertension" 1 (33) 2014
Date: 2014.03.05
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology
Sections: Clinical researches
Remodeling of Carotid Arteries in Women with Hypertension and Its Relationship with Additional Risk Factors
Authors: Коваль О.А.(1), Зубко І.М.(2)
(1) — ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України», м. Дніпро, Україна
(2) — ДУ «Український державний науково-дослідний інститут медико-соціальних проблем інвалідності МОЗ України», м. Дніпро, Україна

"Hypertension" 6 (50) 2016
Date: 2017.01.24
Categories: Cardiology
Sections: Clinical researches
Biochemical markers of the functional disorders  of the liver in patients with systemic lupus erythematosus
Authors: Богмат Л.Ф., Шевченко Н.С., Бессонова І.М., Ніконова В.В., Ахназарянц Е.Л.
ДУ «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків Національної академії медичних наук України», м. Харків, Україна

"Child`s Health" Том 12, №4, 2017
Date: 2017.08.01
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Clinical researches

Back to issue