Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 1 (33) 2014

Back to issue

Приверженность к лечению как ключевая предпосылка к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений. Опыт применения фиксированной комбинации левовращающего амлодипина и аторвастатина у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска

Authors: Воронков Л.Г., Вайда Л.С., Паращенюк Л.П., Ляшенко А.В., Ткач Н.А. - ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско НАМН Украины»; ГУ «Дорожная поликлиника» объединения «Львівська залізниця»

Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology

Sections: Clinical researches

print version

Статья опубликована на с. 9-13

Обоснование исследования

В лечении пациентов с артериальной гипертензией (АГ) наряду с достижением целевых показателей артериального давления (АД) первостепенное значение имеет контроль сопутствующих модифицируемых факторов кардиоваскулярного риска, важнейшим из которых, после курения, является дислипидемия [1]. В действующих европейских рекомендациях по АГ декларирована целесообразность назначения статинов пациентам не только очень высокого (т.е. уже имеющих ИБС либо другие документированные сосудистые осложнения), но и высокого риска [2]. Как известно, к последней категории относят пациентов, не имеющих вышеуказанных сосудистых осложнений, однако отвечающих любому из следующих критериев: тяжелая АГ; признаки поражения органов-­мишеней; сахарный диабет без факторов сердечно-­сосудистого риска и поражения органов­-мишеней; хроническое заболевание почек 3­-й стадии; сумма баллов по шкале SCORE ≥ 5, однако < 10 % [3]. Целесообразность статинотерапии у пациентов с АГ высокого риска вытекает в первую очередь из результатов липидной «ветви» мультицентрового исследования ASCOT, в котором длительное применение аторвастатина у более чем 10 тыс. пациентов с АГ, сочетающейся с факторами риска и уровнем общего холестерина (ХС) в плазме крови ≤ 6,5 ммоль/л, сопровождалось снижением совокупного риска всех сердечно-­сосудистых осложнений на 36 % [4].

Представляется само собой разумеющимся, что надлежащая высокая приверженность пациента к рекомендованной схеме лечения (в ключе обсуждаемой проблемы — лечения антигипертензивного и антигиперлипидемического) должна служить главным условием достижения желаемого эффекта терапии в виде снижения вероятности развития кардиоваскулярных событий. Это находит конкретное подтверждение в ряде современных исследований. Так, по данным последнего масштабного метаанализа, охватившего в общей сложности 1 млн 979 тыс. пациентов [5], хорошая приверженность к назначенной кардиоваскулярной терапии ассоциировалась со снижением на 20 % частоты любых сердечно­сосудистых осложнений в сравнении с отсутствием должной приверженности к лечению. Примечательно, что наиболее полезной высокая приверженность к лечению кардиоваскулярными средствами оказалась в отношении снижения риска смерти от любых причин (на 38 %); при этом наибольший вклад в данный результат внесла высокая приверженность к терапии (ПТ) аспирином и к статинотерапии (снижение риска смерти в сравнении с низкой приверженностью на 55 и 45 % соответственно). Изучение в популяционном исследовании (более 73,5 тыс. испытуемых) роли приверженности к фармакотерапии пациентов с АГ в отношении риска развития инсульта показало, что плохая приверженность к лечению сопряжена с возрастанием риска фатального инсульта в течение ближайших 2 лет в 3,8 раза, а нефатального — в 2,7 раза в сравнении с приверженными к терапии пациентами. В том же исследовании установлено, что лица с уровнем приверженности к фармакотерапии, квалифицированным как низкий, имели в течение каждого года из 10 последующих лет наблюдения в 2,6–4,1 раза более высокий риск фатального либо нефатального инсульта в сравнении с лицами с высокой ПТ. Повышение риска инсульта у больных с АГ и уровнем приверженности к лечению, оцененным как промежуточный, в сравнении с высоко приверженными к терапии больными составило 1,7–2,5 раза [6].

Несмотря на установленную в обсервационных исследованиях роль приверженности к лечению в улучшении кардиоваскулярного прогноза и на результаты успешных рандомизированных испытаний сердечно­-сосудистых средств (где ПТ сама по себе является необходимым условием), обеспечение ПТ остается трудно разрешаемой проблемой. Так, известно, что рекомендованное лечение самостоятельно прекращают более 50 % пациентов [3], а по данным недавно выполненного метаанализа, охватившего более 376 тыс. пациентов, общий показатель приверженности к приему сердечно­-сосудистых средств составил 57 % [7].

Причины неприверженности к медикаментозной терапии многообразны и классифицированы ВОЗ как связанные: 1) с системой здравоохранения; 2) характером болезни; 3) самим пациентом; 4) терапией, 5) социально­-экономическими факторами [8]. Кардинальными факторами, определяющими возможность влияния самой терапии на приверженность к ней, являются характер (сложность) рекомендованной схемы лечения и побочные эффекты последней. В качестве подхода, способствующего повышению ПТ, рассматривается использование комбинированных лекарственных форм [9]. По данным метаанализа, охватившего более 20 тыс. пациентов, применение фиксированных лекарственных комбинаций сопровождается снижением риска прекращения пациентами терапии на 24 % в сравнении с использованием тех же препаратов в отдельных формах [10]. Показано, что одноразовый в течение суток прием лекарства сопряжен с достоверно лучшей ПТ, нежели двухразовый и тем более трехразовый. Дополнительным мотивом к применению комбинированных лекарственных форм является их более низкая стоимость в сравнении с суммарной стоимостью ее компонентов, приобретаемых отдельно [11, 12].

Мы оценили антигипертензивную и липидснижающую эффективность, а также переносимость фиксированной комбинации левовращающей формы амлодипина и аторвастатина у пациентов с АГ I и II степеней с сопутствующей гиперхолестеринемией, имеющих высокий (5–9 %) риск сердечно-­сосудистой смерти в течение последующих 10 лет по шкале SCORE.

Антигипертензивная и липидснижающая эффективность «свободно» сочетаемых (т.е. не в виде фиксированной комбинации) амлодипина и аторвастатина продемонстрирована в ряде работ. В частности, показана способность данной комбинации уменьшать гипертрофию левого желудочка (ЛЖ) [13], улучшать функцию эндотелия [14], а также снижать активность воспалительных маркеров в плазме и атероме в большей мере, чем каждый из вышеозначенных препаратов в отдельности [15, 16]. Высокая эффективность «свободной» комбинации амлодипина и аторвастатина в отношении нормализации АД, уровня липопотеинов низкой плотности (ЛПНП) в плазме и снижения кардиоваскулярного риска (оценивавшегося по Фремингемской шкале) подтверждена в мультицентровых испытаниях AVALON [17] и RESPOND [18] при хорошей переносимости лечения (за исключением частоты отеков нижних конечностей, приближавшейся в исследовании AVALON к 10 %).

Данные, полученные в отношении «свободной» комбинации амлодипина и аторвастатина, получили свое подтверждение в результате мультицентровых испытаний их фиксированной комбинированной формы — GEMINI [19], GEMINI­AALA [20], CUSP [21], CRUCIAL [22]. Как и следовало ожидать, приверженность к приему фиксированной комбинации вышеуказанных двух средств является более высокой в сравнении с использованием их «свободной» комбинации [23, 24].

Выбор нами в составе исследуемой комбинации левовращающей формы амлодипина был обусловлен имеющейся в литературе информацией о ее клинически значимых преимуществах перед традиционной формой препарата, представляющего собой рацемическую смесь левовращающего (S(–)) и правовращающего (R(–)) энантиомеров (изомеров) амлодипина в соотношении 1 : 1. К таким преимуществам в первую очередь следует отнести в 3–8 раз меньшую частоту возникновения периферических отеков (обусловленных влиянием R(–) энантиомера) при использовании S(–) амлодипина [25]. Кроме того, S(–) амлодипин характеризуется более длительным периодом полувыведения и меньшими колебаниями концентрации в плазме крови [26]. Поскольку снижение АД связано с действием S(–) энантиомера амлодипина, а R(–) энантиомер лишен антигипертензивного эффекта, для сопоставимого снижения артериального давления  требуется вдвое меньшая доза S(—) амлодипина, чем его традиционной рацемической формы, что, как считается, снижает медикаментозную нагрузку на печень, в которой амлодипин метаболизируется [26].

Характеристика пациентов, методы и схема проведения исследования

В обследование включили 48 пациентов (27 мужчин, 21 женщина, средний возраст 57,5 ± 1,1 года), отвечавших следующим критериям:

— наличие АГ 1-­й или 2-­й степеней (систолическое АД (САД) — 140–159 мм рт.ст. и/или диастолическое АД (ДАД) — 90–109 мм рт.ст.);

— наличие гиперхолестеринемии (общий ХС > 5,2 ммоль/л);

— наличие гипертрофии левого желудочка (ИММЛЖ > 115 г/м2 для мужчин и > 95 г/м2 для женщин);

— сумма баллов риска по шкале SCORE ≥ 5, однако < 10 %;

— отсутствие клинико-­инструментальных и других документированных данных о наличии ишемической болезни сердца (ИБС), заболеваний периферических артерий, перенесенном инсульте, а также других сердечно-­сосудистых осложнениях в анамнезе.

В исследование не включали пациентов с сердечной недостаточностью и/или фракцией выброса ЛЖ < 50 %, тяжелой АГ (САД ≥ 180 и/или ДАД ≥ 110 мм рт.ст.), клинически значимой сопутствующей патологией внутренних органов, онкологическими, эндокринными и инфекционными болезнями, а также уровнем трансаминаз в плазме крови, превышающем норму в 3 раза и более. После общеклинического исследования, лабораторных тестов (включающих липидограмму), электрокардиограммы (ЭКГ) и ультразвукового (УЗ) исследования сердца в случае соответствия пациента указанным выше критериям осуществляли суточное мониторирование АД (СМАД) по общепринятой методике [27]. УЗ­-исследование сердца проводили по стандартной методике [28].

Пациентам назначали комбинированную таблетированную лекарственную форму, содержащую 2,5 мг S(–) амлодипина и 10 мг аторвастатина (препарат Амлостат® производства компании «Кусум Фарм», Украина) 1 раз в сутки. Если в течение двух недель не удавалось достичь целевого уровня АД (САД < 140 мм рт.ст., ДАД < 90 мм рт.ст.), дозу Амлостата® увеличивали до 2 таблеток (S(–) амлодипин 5 мг, аторвастатин 20 мг) 1 раз в сутки. В дальнейшем пациентов наблюдали в течение 12 недель с плановыми ежемесячными амбулаторными визитами, в ходе которых проводили общеклинический осмотр, измеряли офисное АД и оценивали переносимость лечения. В конце 12-­недельного периода наблюдения осуществляли контрольное обследование, включавшее, помимо общеклинического осмотра и рутинных лабораторных анализов, ЭКГ, УЗ­-исследование сердца, СМАД и липидограмму.

Результаты исследования обработаны с помощью стандартного пакета статистических программ Statistica for Windows, Release 6.0.

Результаты и их обсуждение

Целевого уровня АД в течение первых двух недель удалось достичь у 10 (18 %) пациентов, продолживших в дальнейшем поддерживающее лечение комбинацией S(–) амлодипина 2,5 мг и аторвастатина 10 мг. У остальных 38 пациентов (82 %) поддерживающая доза S(–) амлодипина и аторвастатина составила 5 и 20 мг соответственно.

В конце 12­недельного наблюдения (средняя поддерживающая суточная доза S(–) амлодипина составила 4,47 мг) целевые уровни АД были достигнуты у 37 (77 %) обследованных. Этому соответствовала нормализация в целом по группе офисного АД: уровень САД снизился с 156,4 ± 2,1 мм рт.ст. до 137,0 ± 2,0 мм рт.ст. (p < 0,001), ДАД — с 96,5 ± 1,6 мм рт.ст. до 85,0 ± 1,9 мм рт.ст. (p < 0,001). По данным СМАД также наблюдали существенное достоверное снижение среднесуточных значений САД, ДАД и максимальных зарегистрированных в течение суток значений САД (рис. 1–3).

Прием в течение 3 мес. аторвастатина в составе исследуемой комбинированной лекарственной формы (в средней суточной дозе 17,92 мг) сопровождался снижением до нормальных уровней общего ХС и почти двукратным снижением уровня ХС ЛПНП (рис. 4).

В конце периода наблюдения существенной динамики индекса массы миокарда ЛЖ в сравнении с исходными его величинами (126,0 ± 6,9 г/м2 и 134,0 ± 8,1 г/м2соответственно, p > 0,5) не отметили, что согласуется с данными предыдущих работ, продемонстрировавших регресс величины данного показателя при продолжительности антигипертензивной терапии не менее 6 мес. [29]. В то же время наблюдали улучшение ключевого параметра диастолической функции ЛЖ — отношения Е/Е’ в виде его достоверного снижения с 9,82 ± 0,21 усл.ед.до 7,33 ± 0,18 усл.ед., p = 0,007. Данный эффект может иметь клиническое значение, поскольку в эхокардиографическом субанализе выше цитировавшегося исследования ASCOT величина Е/Е’ > 7,5 усл.ед. была сопряжена с достоверно более высоким долговременным риском сердечно­-сосудистых осложнений [30].

Отвечая на вполне уместный вопрос о том, может ли статинотерапия усиливать антигипертензивный эффект базовой терапии у пациентов с АГ, представляется возможным сослаться на результаты крупного (более 45 тыс. пациентов) метаанализа [31], по данным которого сопутствующая терапия статинами была сопряжена со снижением САД на 3,07 мм рт.ст. в сравнении с антигипертензивным лечением, не сочетавшимся с приемом статинов. Такое относительно небольшое уменьшение уровня АД, тем не менее, исходя из данных больших мультицентровых испытаний, может иметь благоприятные клинические последствия в виде дополнительного снижения риска кардиоваскулярных осложнений [32]. Более того, данные ранее выполненных исследований, в частности ASCOT-­LLA, заставляют предположить наличие синергистического влияния амлодипина и аторвастатина на клинический прогноз пациентов с неосложненной АГ. В упомянутом испытании применение аторвастатина (в сравнении с плацебо) в случае его сочетания с амлодипином сопровождалось снижением риска вновь выявленных случаев ИБС на 53 %, а в случае сочетания с атенололом — всего на 16 % [33]. При пролонгированном наблюдении снижение риска фатальной ИБС либо инфаркта миокарда при применении аторвастатина (в сравнении с плацебо) составило 46 % в случае его сочетания с амлодипином и лишь 25 % — в случае комбинирования с атенололом. Аналогичные показатели для инсульта составили 25 и 10 %, причем последняя цифра снижения риска для комбинации аторвастатина и атенолола не нашла подтверждения в виде статистической достоверности [34, 35].

В выполненном нами исследовании не зафиксировано ни одного случая клинически значимых осложнений, сопряженных со статинотерапией (повышение уровня трансаминаз крови в 3 раза и более, миопатия). В одном случае (2,8 %) на фоне приема лечения возникли умеренные отеки лодыжек, не препятствовавшие его продолжению. Один пациент прекратил лечение в связи с гиперемией кожи, связанной с приемом препарата, а трое оставили лечение по собственным соображениям при отсутствии документированных побочных явлений. Таким образом, приверженность к 3­-месячной терапии исследуемой комбинированной лекарственной формой оказалась весьма высокой — 92 %.

Заключение

Клиническая оценка фиксированной комбинации S(–) амлодипина и аторвастатина в репрезентативной выборке пациентов с АГ высокого сердечно­-сосудистого риска с уровнем ХС в плазме > 5,2 ммоль/л позволяет сделать вывод о ее высокой антигипертензивной и липидснижающей эффективности, а также о высокой приверженности к ней пациентов. Это может служить обоснованием целесообразности рутинного применения данной фиксированной комбинированной лекарственной формы у больных с АГ высокого риска.


Bibliography

1. Reiner Z., Catapano A.K., De Backer G. et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) // Eur. Heart J. — 2011. — Vol. 32. — P. 1769­-1818.

2. EHS/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // Eur. Heart J. — 2013. — Vol. 34. — P. 2159­-2219.

3. Коваленко В.Н., Несукай Е.Г., Долженко М.Н., Горбась И.Н. Профилактика сердечно­сосудистых заболеваний: популяционная стратегия и индивидуализированные программы. — К.: МОРИОН, 2013. — 96 с.

4. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al. ASCOT investigators Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower­than­average cholesterol concentrations, in the Anglo­Scandinavian Cardiac Outcomes Trial­Lipid Lowering Arm (ASCOT­LLA); a multicentre randomized controlled trial // Lancet. — 2003. — 361(9364). — P. 1149-­1158.

5. Chowdhury R., Khan H., Heydon E. et al. Adherence to cardiovascular therapy: a meta­analysis of prevalence and clinical consequences // Eur. Heart J. — 2013. — Vol. 34. — P. 2940-­2948.

6. Herttua K., Tabak A.G., Martikainen P. et al. Adherence to antihypertensive therapy prior to the first presentation of stroke in hypertensive adults: population­based study // Eur. Heart J. — 2013. — Vol. 34. — P. 2933­-2939.

7. Naderi S.H., Bestwick T.F., Waid D.S. Adherence to drugs that prevent cardiovascular disease: meta­analysis on 376 162 patients // Amer. J. Med. — 2012. — Vol. 125. — P. 882-­887e1.

8. World Health Organization Adherence to long term therapies. Evidence for action. — Geneva, 2003. — 194 p.

9. Chopmen R.H., Benner J.S., Petrilla A.A. et al. Predictors of adherence with antihypertensive and lipid­lowering therapy // Arch. Intern. Med. — 2005. — Vol. 165(10). — P. 1147-­1152.

10. Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S., Messerli F.H. Fixed­dose combinations improve medication compliance: a meta­analysis // Amer. J. Med. — 2007. — Vol. 120(8). — P. 713­-719.

11. Liew D., Park H.J., Ko S.K. Results of a Markov model analysis to assess the cost effectiveness of a single tablet of fixed­dose amlodipine and atorvastatin for the primary prevention of cardiovascular disease in Korea // Clin. Ther. — 2009. — Vol. 31(10). — P. 2189­-203.

12. De Salas M., Fernandez De Babadilla J. et al. Analysis of the budget impact for the Spanish National System of the fixed combination of amlodipine 5 or 10 mg and atorvastatin 10 mg // Farm. Hosp. — 2010. — Vol. 34(4). — P. 170­-180.

13. Ge C.J., Lu S.Z., Chen Y.D. et al. Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on blood pressure, left ventricular remodeling, and C­reactive profein in hypertensive patients with primary hypercholesterolemia // Heart Vessels. — 2008. — Vol. 23(2). — P. 91­-95.

14. Koh K.K., Quon M.J., Han S.H. et al. Additive beneficial effects of atorvastatin combined with amlodipine in patients with mild­to­moderate hypertension // Int. J. Cardiol. — 2011. — Vol. 146(3). — P. 319­-325.

15. Fogari R., Preti P., Zoppi A. et al. Effects of amlodipine — atorvastatin combination on inflammation markers and insulin sensitivity in normocholosterolemic obese hypertensive patients // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2006. — Vol. 62(10). — P. 817-­822.

16. Martin­Ventura J.L., Munoz­Garcia B. et al. Treatment with amlodipine and atorvastatin has additive effect on blood and plaque inflammation in hypertensive patients with carotid atherosclerosis // Kidney Int. Suppl. — 2008. — Vol. 111. — P. 71-­74.

17. Messerli F.H., Bakris G.L., Ferrera D. et al. AVALON Investigators Efficacy and safety of coadministered amlodipine and atorvastatin in patients with hypertension and dyslipidemia: results of the AVALONtrial // J. Clin. Pharmacol. — 2006. — Vol. 8(8). — P. 571­-581.

18. Preston R.A., Harvey P., Herfert O. et al. A randomized, placebo­controlled trial to evaluate the efficacy, safety, and pharmacodynamic interaction of coadministered amlodipine and atorvastatin in 1660 patients with concomitant hypertension and dyslipidemia: the RESPOND trial // J. Clin. Pharmacol. — 2007. — Vol. 47(12). — P. 1555­-1569.

19. Blank R., LaSalle J., Reeves R. et al. Single­pill therapy in the treatment of concomitant hypertension and dyslipidemia (the amlodipine — atorvastatin Gemini study) // J. Clin. Hypertens (Greenwich). — 2005. — Vol. 7(5). — P. 264-­273.

20. Erdine S., Ro Y.M., Tse H.F. et al. Gemini­AALA Investigators. Single­pill amlodipine — atorvastatin helps patients of diverse ethnicity attain recommended goals for blood pressure and lipids (the Gemini­AALA study) // J. Hum. Hypertens. — 2009. — Vol. 23(3). — P. 196-­210.

21. Neutel J.M., Bestermann W.H., Dyess E.M. et al. The use of single­pill calcium channel blocker/statin combination in the management of hypertension and dyslipidemia: a randomized, placebo­controlled, multicenter study // J. Clin. Hypertens (Greenwich). — 2009. — Vol. 11(1). — P. 22­-30.

22. Zamorano J., Erdine S., Lopez A.P. et al. CRUCIAL Investigators. Design and rationale of a real­life study to compare treatment strategies for cardiovascular risk factors: the CRUCIAL study // Postgrad. Med. — 2010. — Vol. 122(2). — P. 7­-15.

23. Chapman R.H., Yeaw J., Roberts C.S. Association between adherence to calcium­channel blockers and statin medications and likelihood of cardiovascular events among US managed care enrollees // BMC Cardiovasc. Disord. — 2010. — Vol. 10. — P. 29.

24. Simons L.A., Ortiz M., Calcino G. Persistence with a single pill versus two pills of amlodipine and atorvastatin: the Australian experience, 2006–2010 // Med. J. Aust. — 2011. — Vol. 195(3). — P. 134­-137.

25. Свіщенко Є.П., Безродний В.Б. Клінічна ефективність та переносимість S­амлодипіну у хворих кардіологічного профілю // Здоров’я України. — 2012. — Тематичний номер (вересень). — С. 62­-64.

26. Thacker H.P. S­amlodipine — the 2007 clinical review // J. Indian Med. Assoc. — 2007. — Vol. 105(4). — P. 180­-182, 184, 186.

27. European Society of Hypertension practice guidelines for home blood pressure monitoring // J. Hum. Hypertens. — 2010. — Vol. 24. — P. 779­-785.

28. Коваленко В.М., Деяк С.І., Гетьман Т.В. Ехокардіографія в кардіології // Настанова з кардіології / За ред. В.М. Коваленка. — К.: МOРІОН, 2009. — Розд. 7. — C. 316­-348.

29. Terpstra W.F., May J.F., Smit A.J. et al. Long­term effects of amlodipine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in elderly, previously untreated hypertensive patients: the ELVERA trial // J. Hypertens. — 2001. — Vol. 19(2). — P. 303­-309.

30. Sharp A.S.P., Tapp R.J., McG Thom S.A. et al. Tissue Doppler E/E ratio is a powerful predictor of primary cardiac events in hypertensive population: an ASCOT substudy // European Heart J. — 2010. — Vol. 31. — P. 747­-752.

31. Briasoulis A. Antihypertensive effects of statins: a meta­analysis of prospective controlled studies // J. Clin. Hypertens. — 2013. — Vol. 15. — P. 310-­320.

32. Brugts J.J., Simoons M.L. Meta­analysis of angiotensin­converting enzyme inhibitors in coronary artery disease: lessons from trials in stable coronary artery disease // Perindopril. A major contribution to the prevention and treatment of cardiovascular disease. Ferrari R., Fox K.M. (editors). — Paris: Wolters Kluwer Health — Servier, 2008. — P. 107­-115.

33. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo­Scandinavian Cardiac Outcomes Trial­Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT­BPLA): a multicentre radomised controlled trial // Lancet. — 2005. — Vol. 366(9489). — P. 895-­906.

34. Sever P.S., Poulter N.R., Dahlof B., Wedel H. ASCOT investigators. Antihypertensive therapy and the benefits of atorvastatin in the Anglo­Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: lipid­lowering arm extension // J. Hypertens. — 2009. — Vol. 27(5). — P. 947-­954.

35. Sever P.S., Poulter N.R., Mastorantonakis S. et al. ASCOT investigators. Coronary heart disease benefits from blood pressure and lipid­lowering // Int. J. Cardiol. — 2009. — Vol. 135(2). — P. 218­-222.


Back to issue